原發(fā)性肝癌(primary carcinoma of the liver)是我國常見惡性腫瘤之一。死亡率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中列第3位.我國每年死于肝癌約11萬人，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%。由于依靠血清甲胎蛋白(AFP)檢測結(jié)合超聲顯像對高危人群的監(jiān)測，使肝癌在亞臨床階段即可和出診斷，早期切除的遠(yuǎn)期效果尤為顯著。加之積極綜合治療，已便肝癌的五年生存率有了顯著提高。本病可發(fā)生于任何年齡，以40～49歲最多，男女之比為2～5∶1。

原發(fā)性肝癌是由什么原因引起的？

迄今尚不清楚，根據(jù)高發(fā)區(qū)流行病學(xué)調(diào)查，以下因素可能與肝癌流行有關(guān)。

(一)發(fā)病原因

HCC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未確定，可能與多種因素的綜合作用有關(guān)，在世界任何地區(qū)都同樣發(fā)現(xiàn)，任何原因?qū)е碌穆愿尾《伎赡茉诟伟┌l(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用。流行病學(xué)和實驗研究均表明病毒性肝炎與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有著特定的關(guān)系，目前比較明確的與肝癌有關(guān)系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3種。其中以乙型肝炎與肝癌關(guān)系最為密切，近年HBsAg陰性肝癌數(shù)增加與丙型肝炎有關(guān)，而前蘇聯(lián)則以丁型為多。我國肝癌患者中約90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危險因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長期攝入黃曲霉素、其他類型的慢性活動性肝炎、Wilson病、酪氨酸血癥和糖原累積病。近年來研究著重于乙型、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素B1和其他化學(xué)致癌物質(zhì)。

1.肝硬化 任何肝硬化的病因都可伴發(fā)HCC。HCC常發(fā)生于肝硬化的基礎(chǔ)上，世界范圍內(nèi)，大約70%的原發(fā)性肝癌發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上。英國報告肝癌患者合并肝硬化的發(fā)生率為68%～74%，日本約占70%。死于肝硬化的患者，尸檢原發(fā)性肝癌的檢出率為12%至25%以上。我國1949～1979年500例尸檢肝癌的肝硬化合并率為84.6%。第二軍醫(yī)大學(xué)報告1102例手術(shù)切除的肝癌中，合并肝硬化者占85.2%，且全部為肝細(xì)胞癌，膽管細(xì)胞癌均無肝硬化。并不是所有類型的肝硬化患者都具有同樣的肝癌發(fā)生率。肝癌多發(fā)生于乙型肝炎、丙型肝炎的結(jié)節(jié)性肝硬化，而膽汁性、血吸蟲性、酒精性、淤血性肝硬化較少合并肝癌。國外報道死于原發(fā)性膽汁性肝硬化的患者，尸檢肝癌為3%，而死于HBsAg陽性的慢性活動性肝炎、肝硬化的患者，尸檢肝癌為40%以上。國內(nèi)334例結(jié)節(jié)型肝硬化尸檢材料中，肝癌發(fā)現(xiàn)率為55.9%。早期的報道，肝癌合并肝硬化以大結(jié)節(jié)型為主，占73.6%，而第二軍醫(yī)大學(xué)對20世紀(jì)80年代以來手術(shù)切除的1000例肝癌標(biāo)本的研究顯示，肝硬化合并率為68%，并以小結(jié)節(jié)型肝硬化為主，占54.4%，混合型肝硬化占29.3%，大結(jié)節(jié)型肝硬化僅占16.3%。提示隨著對肝炎診治水平的提高，輕型肝炎較重型肝炎更為多見，前者以形成小結(jié)節(jié)肝硬化為主。

化學(xué)致癌物質(zhì)的動物實驗研究顯示，再生結(jié)節(jié)是肝細(xì)胞向癌腫轉(zhuǎn)變的促進(jìn)因子。酒精性肝硬化多屬小結(jié)節(jié)性，在戒酒后小結(jié)節(jié)漸轉(zhuǎn)變?yōu)榇蠼Y(jié)節(jié)，癌變率亦隨著提高，支持了以上論點。其他原因所致的肝硬化，如原發(fā)性膽汁性肝硬化、α1抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病及Budd-Chiari綜合征、自身免疫性慢性活動性肝炎，均可并發(fā)HCC。肝硬化癌變的機(jī)制目前有兩種解釋：第一種解釋是，肝硬化本身就是一種癌前疾病，在沒有其他因素情況下，從增生、間變導(dǎo)致癌的形成;第二種解釋是，肝硬化時肝細(xì)胞快速的轉(zhuǎn)換率，使得這些細(xì)胞對環(huán)境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝細(xì)胞的損傷，在損傷修復(fù)之前，發(fā)生DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生永久改變的異常細(xì)胞。

資料顯示約有32%的肝癌并不合并肝硬化，但即使在無肝硬化肝癌中，HBsAg陽性率也高達(dá)75.3%，提示慢性肝炎可以不經(jīng)過肝硬化階段，直接導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。HBV或HCV感染所致肝細(xì)胞損害和再生結(jié)節(jié)形成，是肝硬化肝癌發(fā)生的基礎(chǔ)。當(dāng)HBV感染宿主肝細(xì)胞后，以基因整合形式存在的為主，并不造成肝細(xì)胞的壞死和增生，則可能在相對短的時間內(nèi)，不發(fā)生肝硬化而直接導(dǎo)致肝癌。

2.乙型肝炎病毒 原發(fā)性肝癌患者中約有1/3曾有慢性肝炎史。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)HCC高發(fā)區(qū)人群HBsAg陽性率較低發(fā)區(qū)為高，而HCC患者血清HBsAg及其他乙肝病毒標(biāo)志物的陽性率高達(dá)90%，顯著高于健康人群。HCC發(fā)生率與HBV攜帶狀態(tài)的流行之間存在著正相關(guān)關(guān)系，而且還存在著地理上的密切關(guān)系。

(1)HBV與HCC的相關(guān)性可從以下幾點來闡明：

①HCC與HBsAg攜帶者的發(fā)生率相平行：原發(fā)性肝癌高發(fā)的地區(qū)同時也是HBsAg攜帶率較高的地區(qū)，而肝癌低發(fā)區(qū)的自然人群中HBsAg的攜帶率則較低。我國人群中HBsAg的攜帶率大約為10%，全國有1.2億HBV攜帶者，每年尚有約100萬新生兒因其母親為攜帶者而感染HBV，而在肝癌低發(fā)的歐美、大洋洲，HBsAg攜帶率僅為1%。

②肝癌患者的慢性HBV感染的發(fā)生率明顯高于對照人群：第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科研究所1000例肝癌患者中，HBsAg陽性率為68.6%;上海市中山醫(yī)院992例住院肝癌患者中，HBsAg攜帶率為69.1%，抗HBc陽性率為72.1%;均顯著高于我國自然人群中10%的HBsAg攜帶率。臺灣報道，HBsAg攜帶率為15%，而肝癌患者中為80%，抗HBc陽性率可達(dá)95%。即使在原發(fā)性肝癌低發(fā)的地區(qū)，肝癌患者HBV感染的發(fā)生率也顯著高于自然人群。如美國，肝癌患者抗HBc陽性率為24%，是對照組的6倍。英國肝癌患者HBsAg陽性率為25%，也顯著高于自然人群的1%。以免疫熒光和免疫過氧化酶技術(shù)檢測，約80%的肝癌標(biāo)本中，癌旁組織或肝細(xì)胞胞漿中有HBsAg，20%胞核內(nèi)有HBcAg;地衣紅染色顯示，肝癌標(biāo)本中HBsAg陽性率為70.4%～90%，顯著高于對照組的4.7%。

HCC患者血清內(nèi)常有s抗原、s抗體、c抗原、c抗體、e抗原、e抗體之一陽性，其中以s抗原、c抗體雙陽性為多見。近年來發(fā)現(xiàn)e抗體陽性也多見。

③HCC的家族聚集見于HBsAg陽性、慢性肝炎、肝硬化的家庭。說明除了可能的遺傳因素外，HBV感染仍是主要的致癌因素。

④s抗原陽性的肝癌，其非癌細(xì)胞胞漿內(nèi)也可有s抗原。

⑤人肝癌細(xì)胞株可分泌HBsAg和AFP。

⑥HCC患者的癌細(xì)胞有HBV-DNA整合。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞的DNA中整合有HBV-DNA的堿基序列。某些人肝癌細(xì)胞株可持續(xù)分泌HBsAg和AFP。自Alexander發(fā)現(xiàn)人肝癌細(xì)胞株P(guān)LC/PRE/5能恒定地分泌HBsAg后，陸續(xù)又發(fā)現(xiàn)Hep-3B、Hah-1、Huk-4以及C2HC/8571等細(xì)胞株都產(chǎn)生HBsAg。

⑦鴨肝癌與土撥鼠肝癌也有與人類乙型肝炎病毒相類似的肝炎病毒：動物肝癌的流行為肝炎與肝癌的關(guān)系研究提供重要線索，并成為病因研究的模型。國外發(fā)現(xiàn)土撥鼠肝癌的發(fā)生與肝炎有關(guān)，我國亦發(fā)現(xiàn)啟東麻鴨的肝癌也與感染了與人類乙型肝炎病毒相類似的病毒有關(guān)。土撥鼠從急性肝炎直接引起肝癌，而啟東麻鴨則有慢性肝炎→肝硬化→肝癌的過程。綜上所述，HBV感染是導(dǎo)致肝癌發(fā)生的重要因素。盡管有大量線索提示HBV與肝癌的關(guān)系密切，但是HBV導(dǎo)致肝癌發(fā)生的確切機(jī)制和過程仍不十分清楚。近年肝癌分子生物學(xué)的研究為HBV的致癌機(jī)制提供了新的證據(jù)。

⑧同一人群中，HCC在s抗原攜帶者的發(fā)病率遠(yuǎn)比非s抗原攜帶者為高。在一項前瞻性研究中，3500名HBsAg攜帶者，隨訪3.5年，發(fā)現(xiàn)肝癌49例，患肝癌的危險性較對照組高出250倍。

(2)在HCC發(fā)病過程中，HBV幾乎被肯定是一個始發(fā)因子，動物實驗和人體研究都支持HBV的直接致癌作用。主要包括：

①HBV整合造成染色體的缺失和轉(zhuǎn)位。

②土撥鼠肝病毒整合常激活細(xì)胞原癌基因(N，C-myc)。

③HBV的整合可使人的視黃酸受體和環(huán)胞素A蛋白的基因發(fā)生改變，影響細(xì)胞的分化和細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)。

④嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作為一種轉(zhuǎn)錄子反式激活病毒和細(xì)胞促進(jìn)因子。

⑤HBV的X基因蛋白在轉(zhuǎn)基因小鼠中具有轉(zhuǎn)化癌基因的活性。

(3)HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機(jī)制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關(guān)。HBV的基因組為兩條成環(huán)狀互補(bǔ)的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區(qū)、X基因、C區(qū)及P基因。S區(qū)編碼HBsAg;X基因編碼HBxAg，C區(qū)編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細(xì)胞的DNA后，可能通過與癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和(或)導(dǎo)致抑癌基因的失活而致癌。整合在肝細(xì)胞的HBV X基因的產(chǎn)物X蛋白具有反式激活的功能，可能通過激活某些細(xì)胞調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致肝癌。

3.丙型肝炎病毒(HCV) 自1989年開始，HCV與HCC之間的關(guān)系開始得到重視。隨著非HBV相關(guān)HCC病例的增多，慢性非甲非乙型肝炎(NANB)的致癌作用已被證實。據(jù)信非甲非乙型肝炎病人中90%以上為HCV感染。已有許多報道HCV感染是HCC發(fā)生的一項主要危險因素。在日本和意大利HBV感染者相對較少，而其他環(huán)境因素如黃曲霉毒素更不存在，而與HBV相關(guān)的HCC發(fā)生率下降，但總的HCC發(fā)生率變化不大甚至上升，說明其他因素的作用增加，其中包括HCV。Ksbayashi探討日本HCC病因?qū)W中發(fā)現(xiàn)77%甚至高達(dá)80%的HCC患者血清中可查到HCV，同時還發(fā)現(xiàn)HCC組織內(nèi)有HCV系列。對401例肝硬化病人隨訪平均4.4年，在HCV陽性組，HCC累積危險率明顯高于HBV組，由HCV感染所致肝硬化有15%發(fā)展為HCC。Ikeda等在一項為期15年的觀察中發(fā)現(xiàn)，慢性HCV性肝硬化發(fā)生HCC的危險性要大于HBV性肝硬化約3倍。國內(nèi)王春杰應(yīng)用免疫組化方法對102例HCC組織進(jìn)行HCV及HBV抗原定位研究，發(fā)現(xiàn)HCV C33抗原及HBxAg在HCC中的陽性檢出率分別為81.4%及74.5%。在HCC中，抗HCV陽性率最高的是歐洲南部和日本，其次是希臘、澳大利亞、瑞士、沙特和臺灣，最低是美國、非洲、印度和遠(yuǎn)東的其他國家。從王春杰的研究結(jié)果看，我國HCC中HCV陽性率與日本相近。HCV由于其基因的高復(fù)制率和很低或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛(wèi)，易轉(zhuǎn)為慢性持續(xù)感染，很少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續(xù)的肝細(xì)胞變性和壞死，為其致癌的機(jī)制之一，而這種致癌并非HCV直接轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞作用，而可能是在細(xì)胞生長和分化中起間接作用，如活化生長因子、激活癌基因或DNA結(jié)合蛋白的作用?？笻CV陽性的肝癌病人，其肝組織中多數(shù)能檢出HCV序列，支持了HCV感染參與肝臟發(fā)生癌變機(jī)制的假說。

第二軍醫(yī)大學(xué)檢查了96例肝癌，43例慢性肝炎和40例肝硬化患者，血清中的HCV-Ab陽性率分別為11.5%、9.3%和10%。結(jié)果表明我國肝癌患HCV感染率仍然較低，且其中有一部分為雙重感染，提示HCV感染尚不是我國肝癌的主要病因。但近年來，與輸血和使用生物制品有關(guān)的HCV感染有增多趨勢，并可能導(dǎo)致某些HBsAg陰性肝癌的發(fā)生，因此對HCV的預(yù)防和診治不容忽視。

4.黃曲霉毒素(aflatoxin，AFT) AFT產(chǎn)生于黃曲霉菌(Aspergillus flauus)，為一群毒素，根據(jù)顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B(AFB)和黃曲霉素G(AFG)，前者又分為AFBl和AFB2，后者分為AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最強(qiáng)，與HCC的關(guān)系也最密切，它在狨猴、大鼠、小白鼠及鴨均可致HCC，但在人類還沒有直接致癌的證據(jù)。非洲、東南亞地區(qū)均存在AFT污染越重，HCC發(fā)病越高的關(guān)系。我國啟東、扶綏和崇明島是我國三大HCC高發(fā)區(qū)，霉變的玉米、花生、麥類、棉籽、大米中的AFT含量高，是這些高發(fā)區(qū)的一種致癌因素。AFT在HCC的發(fā)病中是屬原發(fā)抑或促發(fā)作用尚不清楚。在格陵蘭島，HBsAg攜帶率高，而AFT含量低，HCC的發(fā)生率亦低。在鴨乙肝病毒感染的基礎(chǔ)上喂飼含AFT高的食物，其HCC的生長速度比不喂飼同類食物的為快。Van Rensburg等在莫桑比克和特蘭斯愷等9個地區(qū)所作的相關(guān)性研究觀察到，HBsAg攜帶狀態(tài)是致癌指標(biāo)，而AFT對以后階段或促癌起一定作用。1982年的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，來自飲食和谷物樣品的AFT接觸的估計值和男性HCC最低發(fā)生率間存在正相關(guān)關(guān)系。用多元分析評價AFT和HBsAg對HCC發(fā)生率的聯(lián)合作用揭示，在斯威士蘭，HCC的地理變異中起最主要作用的因素是AFT。我國也有學(xué)者在廣西地區(qū)研究了AFB1、HBsAg與HCC的關(guān)系，認(rèn)為HBsAg可能先于AFT接觸，為AFT致HCC打下一定的病理基礎(chǔ)。AFT與HBsAg感染有交互作用，尤其在后期形成HCC中起一定作用。菲律賓比較了90例確診為HCC患者和90例對照者，用回憶法調(diào)查其AFT接觸量，結(jié)果HCC病例組平均攝入量超過對照組44%，在輕接觸組和重接觸組中，既有AFT攝人，又有飲酒，二者有協(xié)同作用，認(rèn)為飲酒能增強(qiáng)AFT的致HCC作用。Van Rensburg通過實驗證明了AFT與HCC的發(fā)病是對數(shù)關(guān)系，線性相關(guān)。黃曲霉毒素在肝內(nèi)可很快轉(zhuǎn)化為具有活性的物質(zhì)，并可與大分子物質(zhì)結(jié)合。其AFB1代謝產(chǎn)物可能是一種環(huán)氧化物，可與DNA分子的鳥嘌呤殘基在N7位行共價鍵結(jié)合，改變DNA的模板性質(zhì)，干擾DNA的轉(zhuǎn)錄。從大量的HCC病人中已測出抑制基因P53的密碼子249 G至T的轉(zhuǎn)變，提示P53中這一特異取代，可能是AFT引起基因改變的特征，從而間接支持這一真菌毒素的致癌作用。

5.寄生蟲病 肝寄生蟲病與HCC之間的關(guān)系迄今尚未被確認(rèn)。華支睪吸蟲感染被認(rèn)為是膽管細(xì)胞性肝癌的病因之一。泰國報道，華支睪吸蟲感染者有11%發(fā)生HCC，說明肝吸蟲病與HCC有一定相關(guān)性。在廣西扶綏縣肝癌病人中有43.3%吃生魚史，而肝癌中94.1%為HCC而非膽管細(xì)胞癌，且合并肝硬化者達(dá)85.2%，這可提示肝吸蟲病與肝癌并無直接關(guān)系。血吸蟲病與HCC之間的關(guān)系亦未確定，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者并無因果關(guān)系，因為肝癌和血吸蟲病二者的地理分布并不一致，而且晚期血吸蟲病并發(fā)HCC多數(shù)是在混合結(jié)節(jié)性和小結(jié)節(jié)性肝硬化基礎(chǔ)上，并非血吸蟲病特有的肝纖維化，同時其1/4還合并有HBsAg陽性，因此，血吸蟲病作為HCC的直接病因尚缺乏依據(jù)。

6.口服避孕藥和雄激素 1971年首次報道口服避孕藥引起肝臟腺瘤。在實驗研究中，給亞美尼亞倉鼠皮下植入15mg己烯雌酚小丸，幾個月內(nèi)發(fā)生HCC，如同時投予雌激素拮抗劑他莫昔芬(三苯氧胺)，則完全可預(yù)防HCC的發(fā)生，表明雌激素參與HCC的發(fā)生。在美國，口服避孕藥其雌激素含量比我國高出8倍，它可引起良性肝腺瘤，也有發(fā)展為HCC者，中止服藥，肝癌會退縮。但也有認(rèn)為口服避孕藥與HCC只是偶然的巧合。并且發(fā)現(xiàn)肝癌是雄激素依賴性腫瘤，HCC組織中雄激素受體多于雌激素受體，HCC男性多于女性。

7.乙醇 在西方國家，飲酒是慢性肝病病因中最主要的因素，但回顧性病理解剖研究和前瞻性的臨床與流行病學(xué)研究，表明乙醇和HCC尚無直接關(guān)系，充其量只是一種共致癌質(zhì)。乙醇可增強(qiáng)HBV、亞硝胺、AFT、誘發(fā)HCC的作用，其促癌的機(jī)制未明。一些報道認(rèn)為，乙醇能影響維生素A的代謝以及影響細(xì)胞色素P450活性，從而加速致癌原的生物轉(zhuǎn)化作用。

8.環(huán)境因素 江蘇啟東飲用溝塘水者HCC發(fā)病率為60/10萬～101/10萬，飲用井水者僅0～10/10萬，飲用溝水者相對危險度增大。近年來，改善水質(zhì)后已使該地區(qū)HCC發(fā)生率下降，其內(nèi)在因素尚未完全明了。流行區(qū)水源中銅、鋅、鏌含量較高，鉬含量偏低。HCC患者體內(nèi)銅含量與水源中的變化一致，這些微量元素的改變在HCC病因?qū)W中可得到一些啟示。近年來發(fā)現(xiàn)缺硒與HCC有關(guān)，缺硒是HCC的發(fā)生和發(fā)展過程中的一個條件因子。在非洲的最新資料顯示，攝入過多的鐵，可引起HCC。另外，中國人移居美國后，其第二代或以后幾代人HCC的發(fā)病率都低于第一代，也低于遷居前出生地居民的HCC發(fā)病率，這些也說明了環(huán)境因素的重要性。

江蘇啟東飲用溝溏水者肝癌發(fā)病率為60～101/10萬，飲用井水者僅0～19/10萬。飲用溝水者相對危險度為3.00。調(diào)查發(fā)現(xiàn)溝溏水中有一種蘭綠藻產(chǎn)生藻類毒素可能是飲水污染與肝癌發(fā)生的有關(guān)線索。

9.遺傳因素 在高發(fā)區(qū)HCC有時出現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，尤以共同生活并有血緣關(guān)系者的HCC罹患率高，有人認(rèn)為這與肝炎病毒因子垂直傳播有關(guān)，但尚待證實。另有研究結(jié)果提示，α1抗胰蛋白酶缺乏癥患者發(fā)生HCC的危險性增加。HCC與血色素沉著癥的聯(lián)系，僅僅存在于那些患此病且能長期生存，以致發(fā)生肝硬化的患者。

10.其他致癌物質(zhì) 亞硝胺喂飼狒狒及猴子后可發(fā)生單結(jié)節(jié)肝癌，HBV、亞硝胺并存可引起多灶性、多結(jié)節(jié)肝癌。奶油黃(二甲基偶氮苯)、六氯苯、苯并芘、多氯聯(lián)苯、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷等物質(zhì)均已證實具有致癌性。

黃曲霉毒素 在肝癌高發(fā)區(qū)尤以南方以玉米為主糧地方調(diào)查提示肝癌流行可能與黃曲霉毒素對糧食的污染有關(guān)，人群尿液黃曲霉毒素B1代謝產(chǎn)物黃曲霉毒素M1含量很高。黃曲霉毒素B1是動物肝癌最強(qiáng)的致癌劑，但與人肝癌的關(guān)系迄今尚無直接證據(jù)。

總之，肝癌的發(fā)生是一個多因素綜合作用的結(jié)果，確切的病因和機(jī)制尚待進(jìn)一步的研究。

本病病情發(fā)展迅速，病死率高，嚴(yán)重的危害生命健康。由于目前尚難以一種因素滿意解釋我國和世界各地肝癌的發(fā)病原因和分布情況，故肝癌的發(fā)生可能由多種因素經(jīng)多種途徑引起;不同地區(qū)致癌和促癌因素可能不完全相同，什么是主要因素，各因素之間相互關(guān)系如何尚有待研究。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.肝癌的大體形態(tài)及分類 肝癌結(jié)節(jié)外觀多數(shù)呈球狀，邊界不甚規(guī)則，腫瘤周圍可出現(xiàn)“衛(wèi)星結(jié)節(jié)”。肝臟周邊部靠近包膜的癌結(jié)節(jié)一般凸出表面但無中心凹陷。癌結(jié)節(jié)切面多呈灰白色，部分可因脂肪變性或壞死而呈黃色，亦可因含較多膽汁而顯綠色，或因出血而呈紅褐色。出血壞死多見于大結(jié)節(jié)的中央部。癌結(jié)節(jié)質(zhì)地與組織學(xué)類型有關(guān)，實體型癌切面呈均質(zhì)、光滑且柔軟;梁狀型癌切面則干燥呈顆粒狀;膽管細(xì)胞癌因富含膠原纖維質(zhì)地致密。肝癌體積明顯增大，重量可達(dá)2000～3000g，不伴肝硬化的巨塊型肝癌體積更大，重量可達(dá)7000g以上。多數(shù)肝癌伴大結(jié)節(jié)性或混合性肝硬化，部分門靜脈、肝靜脈腔內(nèi)可見癌栓形成。

(1)1901年Eggel分型：將肝癌大體分為巨塊型、結(jié)節(jié)型和彌漫型三種類型。

①巨塊型：癌組織呈大塊狀，可以是單發(fā)性，也可以由許多密集的小結(jié)節(jié)融合而成。一般以肝右葉多見，約占73%，類似膨脹性生長，周圍可有假包膜形成，合并肝硬化較輕，手術(shù)切除率較高，預(yù)后也較好。但有報道伴有“衛(wèi)星結(jié)節(jié)”的巨塊型肝癌預(yù)后差。

②結(jié)節(jié)型：肝癌由許多大小不等的結(jié)節(jié)組成，也可由數(shù)個結(jié)節(jié)融合成大結(jié)節(jié)，常伴有明顯肝硬化，手術(shù)切除率低，預(yù)后較差。

③彌漫型：最少見，主要由許多癌結(jié)節(jié)彌散分布于全肝，伴肝硬化，預(yù)后極差。這一傳統(tǒng)分型已沿用至今，主要適用于已有臨床表現(xiàn)的肝臟較大和較晚期肝癌。

肉眼觀察原發(fā)性肝癌既有上述不同類型，其發(fā)生之方式因此也有不同解釋。有的學(xué)者認(rèn)為肝癌的發(fā)生是多中心的，即癌腫是同時或相繼地自不同的中心生出;也有人認(rèn)為癌腫的發(fā)生是單中心的，即癌腫初起時僅有一個中心，而肝內(nèi)的其他結(jié)節(jié)均為擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的結(jié)果。就臨床的觀點看來，不論肝癌是以何種方式發(fā)生，顯然結(jié)節(jié)型及彌散型的肝癌更為嚴(yán)重，因為這種肝癌的惡性程度很高，且病變已經(jīng)累及肝臟的兩葉，故預(yù)后最劣。

(2)奧田邦雄(日本)結(jié)合肝癌的生長方式將肝癌分為：

①膨脹型：癌腫邊界清晰并有包膜形成，有單結(jié)節(jié)或多結(jié)節(jié)，常伴有肝硬化。

②浸潤型：癌腫邊界不清，多數(shù)不伴肝硬化。

③混合型：在膨脹型癌灶外伴有浸潤型肝癌存在，同樣分為單結(jié)節(jié)型和多結(jié)節(jié)型。

④彌漫型：肝臟彌散性的小結(jié)節(jié)癌灶，結(jié)節(jié)直徑多在1cm以下，分布于整個肝臟。

⑤特殊型：如帶蒂外生型、肝內(nèi)門靜脈癌栓而無實質(zhì)癌塊等。不同地區(qū)肝癌的病理表現(xiàn)不同，如日本以膨脹型為多，北美以浸潤型為多，南非的肝癌常不伴有肝硬化。

(3)我國目前應(yīng)用的肝癌大體分類標(biāo)準(zhǔn)：全國肝癌病理協(xié)作組在Eggel分類基礎(chǔ)上又提出以下分型即彌漫型、塊狀型(包括單塊狀、融合塊狀、多塊狀)、結(jié)節(jié)型(包括單結(jié)節(jié)、融合結(jié)節(jié)和多結(jié)節(jié))、小癌型。

①彌漫型：癌結(jié)節(jié)小，呈彌散性分布。此型易與肝硬化混淆。

②塊狀型：癌腫直徑>5cm，其中>10cm者為巨塊型?？稍诜譃?個亞型。

A.單塊型：單個癌塊，邊界較清楚或不規(guī)則，常有包膜。

B.融合型：相鄰癌腫融合成塊，周圍肝組織中有散在分布的衛(wèi)星癌結(jié)節(jié)。

C.多塊型：由多個單塊或融合塊癌腫形成。

③結(jié)節(jié)型：癌結(jié)節(jié)直徑>5cm，可再分為3個亞型：

A.單結(jié)節(jié)型：單個癌結(jié)節(jié)，邊界清楚有包膜，周邊常見小的衛(wèi)星結(jié)節(jié)。

B.融合結(jié)節(jié)型：邊界不規(guī)則，周圍散在衛(wèi)星結(jié)節(jié)。

C.多結(jié)節(jié)型：分散于肝臟各處，邊界清楚或不規(guī)則。

④小癌型：單個癌結(jié)節(jié)直徑≤3cm，或相鄰兩個癌結(jié)節(jié)直徑之和≤3cm。邊界清楚，常有明顯包膜。

2.組織學(xué)分型 根據(jù)肝癌的組織學(xué)來源，將其分為3型：

(1)肝細(xì)胞癌：最多見，多數(shù)伴有肝硬化。一般相信系由實質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，占肝癌病例之90%～95%(我國占91.5%)，主要見于男性。癌細(xì)胞呈多角形，核大而且核仁明顯，胞漿呈顆粒狀，為嗜酸性，排列成索狀或巢狀，尤以后者為多見，有時在分化較好的癌細(xì)胞中可見到膽汁小滴。癌巢間有豐富的血竇，癌細(xì)胞有向血竇內(nèi)生長的趨勢。肝細(xì)胞癌分為索狀/梁狀型、索狀腺樣型、實體型和硬化型四種類型。同一病例中有時可見結(jié)節(jié)性增生、腺瘤和肝癌等不同病變同時存在，且常伴有肝硬化。

(2)膽管細(xì)胞癌：女性多見，約占女性肝癌的30.8%。根據(jù)其來源可分為兩種，一種來自小膽管，癌細(xì)胞較小，胞漿較清晰，形成大小不一的腺腔，間質(zhì)多而血竇少，這一類在臨床相對多見。另一種來自大膽管上皮，癌細(xì)胞較大，常為柱狀，往往形成較大的腺腔，這一類較少見。膽管細(xì)胞癌不分泌膽汁而是分泌黏液。膽管細(xì)胞癌根據(jù)形態(tài)一般分為管狀腺癌、鱗腺癌、乳頭狀腺癌三種亞型。與肝細(xì)胞癌相比，膽管細(xì)胞癌往往無肝病背景，極少伴有肝硬化，癌塊質(zhì)硬而無包膜，結(jié)締組織較多，以淋巴道轉(zhuǎn)移為主，臨床表現(xiàn)為早期出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱，門脈高壓癥狀少見，僅約20%患者AFP輕度增高。

(3)混合型：較少見，其特點是部分組織形態(tài)似肝癌細(xì)胞，部分似膽管癌細(xì)胞，兩種細(xì)胞成分有的彼此分隔，有的混雜，界線不清。混合型肝癌可分為分離型、過渡型、混雜型三種亞型。

(4)超微結(jié)構(gòu)：肝癌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)特點有：①細(xì)胞大，形態(tài)不規(guī)則。血管壁有基底膜，Disse間隙充以膠質(zhì)纖維，血竇內(nèi)皮細(xì)胞可能缺如，癌細(xì)胞直接與血液接觸。毛細(xì)膽管少，結(jié)構(gòu)不清，管側(cè)細(xì)胞間隙不規(guī)則增寬，相對的細(xì)胞膜有大小不一的微絨毛。上述增寬的間隙可與Disse間隙或血竇相連;②細(xì)胞器數(shù)量和類型與肝癌分化有關(guān)，高分化的癌細(xì)胞保留線粒體，有較多擴(kuò)張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，核糖體較多，有時光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呈螺紋狀，稱“指印”或“髓鞘”。分化低的癌細(xì)胞細(xì)胞器減少，線粒體大而異形，稀少，有時有包涵體，整個細(xì)胞顯得單調(diào)。③細(xì)胞核大，不規(guī)則，可內(nèi)陷，黏膜粗糙，核周間隙擴(kuò)張，甚至形成囊泡。核仁多、大且不規(guī)則。

相對特征的亞微變化：①假包涵體;胞核不規(guī)則內(nèi)陷，形成囊袋或分葉狀，其中包羅含細(xì)胞器的胞漿;②髓樣小體：由次級溶酶體中殘留的線粒體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的同心圓結(jié)構(gòu)。

此外，在肝癌細(xì)胞中能發(fā)現(xiàn)一些特殊物質(zhì)：①糖原顆粒;②脂滴;③AFP在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)集中處;④HBsAg位于光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，HBcAg位于細(xì)胞核，HCV樣顆粒位于核內(nèi)。

3.肝細(xì)胞癌的分級 國內(nèi)外對原發(fā)性肝癌曾有過各種不同的臨床分型方法，如Berman將其分為顯著癌腫型、急腹癥型、發(fā)熱型、隱匿型和轉(zhuǎn)移型，以顯著癌腫型占多數(shù)。國內(nèi)鐘學(xué)禮等將其歸納為10型，即肝腫大型、肝膿腫型、肝硬化型、阻塞性黃疸型、腹腔出血型、血糖過低型、膽囊炎與膽石癥型、慢性肝炎型、腹內(nèi)囊腫型及彌漫性癌腫型;林兆耆等又增加了類白血病型及截癱型，共12型。上述這些分型方法都是根據(jù)中、晚期肝癌患者的臨床表現(xiàn)加以區(qū)分的，而對無臨床癥狀的早期患者均不適用。因此，由于原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)的多樣化，臨床上對這些患者均應(yīng)加以詳細(xì)詢問病史及體格檢查，特別對患過肝病的患者尤須提高警惕。

根據(jù)癌細(xì)胞的分化程度，將肝細(xì)胞癌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四級，其中Ⅰ級為高分化型，Ⅱ、Ⅲ級為中分化型，Ⅳ級為低分化型。以中分化型肝細(xì)胞癌最多見。

Ⅰ級：癌細(xì)胞形態(tài)與正常肝細(xì)胞相似。一般呈索條狀排列，胞漿呈嗜酸性，核圓，大小較規(guī)則，核分裂少見。

Ⅱ級：癌細(xì)胞形態(tài)輕度變形，呈索條狀或巢狀排列，核漿比例明顯增大，胞漿輕度嗜堿性，?？梢姷侥懼〉?，核分裂增多。

Ⅲ級：癌細(xì)胞明顯變形，呈巢狀排列，核漿比例增大，胞漿染色呈嗜酸性，膽汁小滴少見，核的大小、染色不規(guī)則，核分裂多見，有時見癌巨細(xì)胞。

Ⅳ級：癌細(xì)胞呈明顯異形，可見到梭形細(xì)胞和多核巨細(xì)胞，胞漿少而核深染，核分裂多，細(xì)胞排列紊亂，常無膽汁小滴。

4.肝細(xì)胞癌的TNM分期

UICC 1987年關(guān)于原發(fā)性肝癌的TNM分類如下：

Tx原發(fā)腫瘤不明，T0無原發(fā)癌證據(jù)。

T1：單個結(jié)節(jié)≤2cm，無血管侵犯。

T2：單個結(jié)節(jié)≤2cm，侵犯血管，或多個局限一葉，≤2cm，未侵犯血管;或單個，>2cm，未侵犯血管。

T3：單個結(jié)節(jié)，>2cm，侵犯血管;或多個，局限于一葉，≤2cm，侵犯血管;或多個，一葉內(nèi)，>2cm，伴或不伴血管侵犯。

T4：多個結(jié)節(jié)，超出一葉;或侵犯門靜脈主支或肝靜脈。

N0：局部淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移。

N1：有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

Ml：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

日本在TNM分類基礎(chǔ)上將肝癌分為4期，Ⅰ期為T1N1M0;Ⅱ期為T2N0M0;Ⅲ期為T3N0M0或T1～3N1M0;Ⅳa期為T4N0～1M0，Ⅳb期為T1～4N0Ml。

研究表明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb期手術(shù)切除率分別為100%、82.7%、76.3%、51.4%和50.0%;根治性切除率為88.9%、60.2%、32.6%、7.6%和6.3%;治療后三年生存率分別為Ⅰ期88.2%，Ⅱ期60.0%，Ⅲ期28.0%，Ⅳa期12.1%。

5.特殊類型的肝癌

(1)纖維板層型肝癌：纖維板層型肝癌(fibrolamemellar carcinoma of liver)是近年發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識的一種特殊類型的肝細(xì)胞癌，具有許多不同于HCC的特點：①多見于青年;②少有HBY感染背景;③少伴有肝硬化;④AFP常呈陰性;⑤瘤灶常為單發(fā);⑥腫瘤生長緩慢;⑦手術(shù)切除率高;⑧不論切除與否預(yù)后均較好。中位生存期HCC為6個月，而纖維板層型肝癌可達(dá)32～68個月;獲手術(shù)切除的HCC中位生存期22個月，纖維板層型肝癌達(dá)50個月。纖維板層型肝癌的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①強(qiáng)嗜酸性顆粒狀的癌細(xì)胞漿;②在癌細(xì)胞巢間有大量平行排列的板層狀纖維基質(zhì)。此型肝癌在西方國家肝癌中所占比例較高，而我國、日本、非洲等地則少見。新近發(fā)現(xiàn)其膠原基質(zhì)主要含膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ，癌細(xì)胞常表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)，而基質(zhì)細(xì)胞則表達(dá)白細(xì)胞介素6(IL-6)，這些細(xì)胞因子的過量表達(dá)可能與膠原基因表達(dá)的改變有關(guān)。

(2)小肝癌：單個癌結(jié)節(jié)直徑或相鄰兩個癌結(jié)節(jié)直徑之和小于3cm的肝癌稱為小肝癌。與大肝癌比較，小肝癌在病理上具有的特點：①常為單個結(jié)節(jié)，有報道小肝癌中僅3%伴有衛(wèi)星結(jié)節(jié)，衛(wèi)星結(jié)節(jié)的發(fā)生率常與腫瘤大小呈正相關(guān)。②常形成包膜，尤其以膨脹性生長為主，如腫瘤小于1cm，則包膜常未形成，因為肝癌包膜常在腫塊直徑約1.5cm時形成;呈浸潤性生長為主，則腫瘤邊界不規(guī)則且常無包膜形成。③分化程度較好，多為Ed-mondson Ⅰ～Ⅱ級，癌細(xì)胞的分化程度常與腫塊大小呈正相關(guān)，隨著腫塊的增大，惡性程度逐漸增高。④流式細(xì)胞儀提示小肝癌DNA常為二倍體，隨著體積的增大而向多倍體發(fā)展。⑤小肝癌經(jīng)手術(shù)切除后患者的預(yù)后明顯優(yōu)于非手術(shù)者。小肝癌手術(shù)切除后一、二、三、四年生存率分別為75%、46.7%、45.5%和40%，而大肝癌則為34.9%、32.1%、15.8%和7.7%。⑥小肝癌細(xì)胞形態(tài)屬肝癌細(xì)胞類型，細(xì)胞形態(tài)及分化程度極為一致，而且出血壞死極少。⑦肉眼少見血管內(nèi)癌栓形成，但鏡下血管內(nèi)癌栓常見，最多見為門靜脈腔內(nèi)漂浮著小簇的肝癌細(xì)胞。

6.肝癌的肝病背景 我國肝癌常合并有肝硬化，據(jù)資料報道，HCC伴肝硬化高達(dá)84.65%，肝硬化合并肝癌約49.9%;其中大結(jié)節(jié)性肝硬化伴肝癌的發(fā)生率高達(dá)73%，小結(jié)節(jié)性肝硬化伴肝癌的發(fā)生率為34.1%，故有人將大結(jié)節(jié)性肝硬化稱為肝癌有關(guān)的肝硬化，這類肝硬化多來自肝炎后肝硬化。

肝癌常有HBV感染的背景，據(jù)統(tǒng)計學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在我國90%的肝癌患者有HBV感染背景，10%有HCV感染史。

7.肝癌癌前病變 癌前病變是指一類具有癌變傾向，但不一定演變成癌的病變。目前肝癌的癌前病變有肝細(xì)胞不典型增生(DLC)、腺瘤樣增生和肝硬化。

腫瘤的發(fā)生一般經(jīng)過啟動、促進(jìn)和演進(jìn)三個階段。在大鼠實驗性肝癌發(fā)生過程中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞在外界致癌因素作用下發(fā)生基因突變，此時處于肝癌的啟動階段，肝癌相關(guān)基因中發(fā)生諸如IGF-Ⅱ等早期基因異常激活和過量表達(dá)。在致癌因素的持續(xù)作用下，這類細(xì)胞發(fā)展成為單細(xì)胞克隆，不斷繁殖，此時為癌前期病變。但基因表達(dá)基本穩(wěn)定，處于促進(jìn)階段;隨后癌前期病變細(xì)胞表現(xiàn)為細(xì)胞核不穩(wěn)定性，逐漸形成增生灶，細(xì)胞過量表達(dá)如G-myc等原癌基因蛋白，即為演進(jìn)期，進(jìn)而發(fā)展為肝癌。

(1)肝細(xì)胞不典型增生：DLC與正常細(xì)胞比較，體積明顯增大，約為正常肝細(xì)胞的2～3倍，排列緊密，形成的細(xì)胞索較厚，胞漿豐富，胞核大且略不規(guī)則，蘇木素染色深，核膜厚，染色質(zhì)分布不均勻，核仁大而明顯，有時出現(xiàn)雙核。應(yīng)用流式細(xì)胞儀、掃描顯微分光光度儀、圖像分析技術(shù)等測定細(xì)胞內(nèi)DNA含量、染色原倍體分析、核面積、核不規(guī)則指數(shù)等也發(fā)現(xiàn)DLC趨同于肝癌細(xì)胞?；虮磉_(dá)產(chǎn)物分析發(fā)現(xiàn)，DLC中GTP酶、ATP酶明顯減少或消失，癌基因產(chǎn)物ras、myc、IGF-Ⅱ等較正常肝細(xì)胞明顯增加。與肝癌細(xì)胞相比較，DLC胞漿嗜伊紅，核漿比例接近正常，無核分裂象，核仁組成區(qū)銀染蛋白多屬正常范圍。

Watanabe將DLC分為大細(xì)胞性和小細(xì)胞性兩類，小細(xì)胞性不典型增生更趨于癌前病變，其特點主要為①胞漿減少;②胞體小于正常肝細(xì)胞;③核中度增大，核/漿比例增大。

化學(xué)誘癌的動物實驗中發(fā)現(xiàn)，肝匯管區(qū)存在一種卵圓細(xì)胞，該細(xì)胞是一種干細(xì)胞，具有多向分化潛能。在正常情況下，可向肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化，在致癌因素作用下可轉(zhuǎn)化成多種類型的癌細(xì)胞。用化學(xué)致癌物刺激卵圓細(xì)胞，并轉(zhuǎn)導(dǎo)ras基因，然后將其接種于小鼠，可誘導(dǎo)發(fā)生復(fù)合癌、肝癌、膽管細(xì)胞癌、上皮-間皮混合瘤等多種類型腫瘤，證明了卵圓細(xì)胞的分化潛能。在人癌旁肝組織和慢性活動性肝炎組織中已發(fā)現(xiàn)類似形態(tài)的卵圓細(xì)胞，但其轉(zhuǎn)歸或轉(zhuǎn)化機(jī)制如何，尚待進(jìn)一步研究。

(2)肝硬化：許多研究提示肝硬化與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切。流行病學(xué)資料顯示，在我國約40%肝硬化合并肝癌，而肝癌合并肝硬化高達(dá)85%，尤其是大結(jié)節(jié)性肝硬化合并肝癌高達(dá)73%，絕大多數(shù)肝癌是在大結(jié)節(jié)性肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生、發(fā)展而來。從分子基礎(chǔ)來看，肝硬化與肝癌有一定程度的一致性。癌旁硬變的肝組織中IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ及其受體的表達(dá)水平明顯增高，其他如C-myc、N-ras、ets-2等基因過表達(dá)與肝癌細(xì)胞相似，而不同于正常肝細(xì)胞。病理研究證明，在肝硬化假小葉內(nèi)發(fā)現(xiàn)不典型增生肝細(xì)胞的頻率很高，有可能肝硬化發(fā)生肝癌轉(zhuǎn)化的過程就是由DLC惡性演化而形成。

(3)腺瘤樣增生：腺瘤樣增生的病理特征是肝臟呈彌漫性結(jié)節(jié)性改變。肝臟可以正常、增大或縮小。應(yīng)用化學(xué)致癌劑如AFB1、二乙基亞硝胺誘癌時，肝臟可出現(xiàn)腺瘤樣增生改變。在腺瘤樣增生肝組織中，可以發(fā)現(xiàn)不典型增生肝細(xì)胞。對腺瘤樣增生患者的追蹤調(diào)查證明，部分患者可以發(fā)展為肝癌。

8.肝癌的惡性生物學(xué)特征 肝癌細(xì)胞生長活躍，侵襲性強(qiáng)，周圍血竇豐富，極易侵襲包膜和血管，導(dǎo)致局部擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與疾病的病程發(fā)展、腫瘤的生物學(xué)特性以及機(jī)體的免疫功能等因素密切相關(guān)，有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和肝外轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移的途徑有血行播散、淋巴道轉(zhuǎn)移、直接浸潤和種植轉(zhuǎn)移。醫(yī)源性轉(zhuǎn)移多與手術(shù)操作有關(guān)，肝癌破裂可導(dǎo)致腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移。許多病例發(fā)現(xiàn)早期就可以通過門靜脈癌栓轉(zhuǎn)移至肝臟或其他臟器，小肝癌的血管內(nèi)癌栓形成率達(dá)30%，所以肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是肝癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑。尸檢發(fā)現(xiàn)，肝外癌轉(zhuǎn)移亦不少見，轉(zhuǎn)移率約達(dá)40%～71.6%。

(1)肝癌的轉(zhuǎn)移途徑：肝癌的轉(zhuǎn)移可通過血道、淋巴道和直接播散、局部擴(kuò)散等方式轉(zhuǎn)移到其他器官或組織。

①血道轉(zhuǎn)移：肝癌侵入門靜脈導(dǎo)致肝內(nèi)血道轉(zhuǎn)移十分常見，在血竇豐富，纖維組織稀少，無肝硬化的肝組織中更為明顯，故常形成多個“衛(wèi)星結(jié)節(jié)”。肝癌經(jīng)血道肝外轉(zhuǎn)移的主要臟器為肺臟，肝癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移約占肝外轉(zhuǎn)移的90%，多因血管中小癌栓進(jìn)入血液循環(huán)后滯留肺臟形成轉(zhuǎn)移癌灶。肺內(nèi)癌轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)直徑<1cm，彌散分布于肺葉，常呈球狀，切面呈灰白色，中央可有出血、壞死。肝癌骨轉(zhuǎn)移亦較常見，各地報道的資料不一致，在3%～16.2%，常見部位為脊椎骨、肋骨和胸骨，其次為骨盆、頭骨和股骨上端。骨轉(zhuǎn)移癌可導(dǎo)致病理性骨折。少數(shù)肝癌可以轉(zhuǎn)移到腎上腺、腎和腦。

②淋巴道轉(zhuǎn)移：大約30%肝癌細(xì)胞和70%膽管癌細(xì)胞是經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移，多數(shù)首先轉(zhuǎn)移至肝門淋巴結(jié)，少數(shù)也可以轉(zhuǎn)移到胰周、腹主動脈旁、腹膜后、縱隔及鎖骨上淋巴結(jié)。

③播散轉(zhuǎn)移：一般出現(xiàn)在肝癌晚期，特別是生長在接近肝臟表面部位的肝癌，往往先破壞肝包膜，繼之發(fā)生種植性轉(zhuǎn)移，最常見的是腹膜轉(zhuǎn)移。

④局部擴(kuò)散：肝癌細(xì)胞可以直接侵襲和浸潤周圍肝包膜，近肝被膜的癌結(jié)節(jié)亦可浸潤?quán)徑鞴俸徒M織，如橫膈、胃、結(jié)腸、右側(cè)胸腔等。

(2)影響肝癌轉(zhuǎn)移的因素甚多，主要有：

①病人年齡：30歲以下轉(zhuǎn)移多見，且發(fā)生早而廣泛。

②肝癌細(xì)胞的分化程度和侵襲性：一般分化程度低者容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。

③是否合并肝硬化：合并肝硬化患者易發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移率達(dá)84%，而不合并肝硬化者轉(zhuǎn)移率為60%。

近年從分子水平分析發(fā)現(xiàn)，呈侵襲性生長的肝癌中67%MMP-2mRNA表達(dá)明顯增高，MMP-2亦呈不同程度的陽性表達(dá);而包膜完整的肝癌細(xì)胞僅有20%MMP-2mRNA表達(dá)，30%MMP-2表達(dá)陽性;已發(fā)生門靜脈癌栓或轉(zhuǎn)移的肝癌MMP-2陽性率(83.3%)明顯高于未轉(zhuǎn)移肝癌(37.5%)(P<0.01)。伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的癌組織微血管密度(MDV)、PCNA明顯高于不伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者。此外肝癌細(xì)胞nm23、MDV、MMP-2、PCNA的表達(dá)水平與肝癌的轉(zhuǎn)移有關(guān)，可作為病程進(jìn)展，治療方式選擇及預(yù)后判斷的參考指標(biāo)。

原發(fā)性肝癌有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

原發(fā)性肝癌的臨床病象極不典型，其癥狀一般多不明顯，特別是在病程早期。通常5cm以下小肝癌約70%左右無癥狀，無癥狀的亞臨床肝癌亦70%左右為小肝癌。癥狀一旦出現(xiàn)，說明腫瘤已經(jīng)較大，其病勢的進(jìn)展則一般多很迅速，通常在數(shù)周內(nèi)即呈現(xiàn)惡病質(zhì)，往往在幾個月至1年內(nèi)即衰竭死亡。臨床病象主要是兩個方面的病變：①肝硬化的表現(xiàn)，如腹水、側(cè)支循環(huán)的發(fā)生，嘔血及肢體的水腫等;②腫瘤本身所產(chǎn)生的癥狀，如體重減輕、周身乏力、肝區(qū)疼痛及肝臟腫大等。肝癌發(fā)展到一定階段后，可能出現(xiàn)一些易與肝炎、肝硬化、胃腸道、胰腺和膽道系統(tǒng)疾病相混淆的臨床癥狀。起病常隱匿，多在肝病隨訪中或體檢普查中應(yīng)用AFP及B型超檢查偶然發(fā)現(xiàn)肝癌，此時病人既無癥狀，體格檢查亦缺乏腫瘤本身的體征，此期稱之為亞臨床肝癌。一旦出現(xiàn)癥狀而來就診者其病程大多已進(jìn)入中晚期。不同階段的肝癌，其臨床表現(xiàn)有明顯差異。

1.主要的臨床癥狀有肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、納差、消瘦、發(fā)熱、黃疸以及肝臟進(jìn)行性腫大或上腹腫塊等。

(1)肝區(qū)疼痛：是最常見、最主要的臨床癥狀。疼痛多為持續(xù)性隱痛、鈍痛、脹痛或刺痛，以夜間或勞累后明顯。肝區(qū)疼痛是由于腫瘤迅速增大使肝包膜張力增加，或包膜下癌結(jié)節(jié)破裂，或肝癌結(jié)節(jié)破裂出血所致。肝區(qū)疼痛部位與病變部位有密切關(guān)系。病變位于肝右葉，可表現(xiàn)為右季肋區(qū)痛;位于肝左葉則表現(xiàn)為胃脘痛;位于膈頂后部，疼痛可放射到肩部和腰背部。如突然發(fā)生劇痛，且伴有休克等表現(xiàn)，多為癌結(jié)節(jié)破裂大出血所致。

(2)納差、惡心、嘔吐：常因肝功能損害、腫瘤壓迫胃腸道所致，其中以納差為常見癥狀，病情越嚴(yán)重，癥狀越明顯。

(3)腹脹：因腫瘤巨大，腹水以及肝功能障礙引起。腹脹以上腹部明顯，特別在進(jìn)食后和下午，腹脹加重?；颊叱Ｗ孕袦p食以圖減輕癥狀，也常被誤認(rèn)為消化不良而未引起重視，延誤診治。

(4)乏力、消瘦：由于惡性腫瘤的代謝、消耗過大和進(jìn)食少等原因引起。早期可能不明顯，隨著病情的發(fā)展日益加重，體重也日漸下降，晚期極度消瘦、貧血、衰竭，呈惡病質(zhì)。少數(shù)病情發(fā)展較慢的肝癌患者經(jīng)休息和支持治療后，也可能出現(xiàn)暫時體重回升的情況。

(5)腹瀉：主要因肝功能不同程度地?fù)p害導(dǎo)致消化吸收能力的減退引起，也可因肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移形成門靜脈癌栓所致。雖然此癥狀并不十分常見，有時也可作為肝癌的首發(fā)癥狀，常被誤認(rèn)為胃腸道感染而誤診。腹瀉可不伴腹痛，一般進(jìn)食后即腹瀉，大便多為不消化的食物殘渣，常無膿血，消炎藥物不能控制。病情嚴(yán)重時，每天大便十余次，可使病情迅速惡化。

(6)發(fā)熱：因腫瘤組織壞死、代謝產(chǎn)物增多以及腫瘤壓迫膽管合并膽管炎引起。無感染者稱為癌熱，多不伴寒戰(zhàn)。不明原因低熱是肝癌的一個常見癥狀，體溫一般在37.5℃～38℃之間，但炎癥性彌漫性肝癌多有高熱，體溫可達(dá)39℃以上，易被誤診為肝膿腫，應(yīng)用抗生素治療往往無效，而用吲哚美辛(消炎痛)可以退熱。

(7)嘔血、黑便：以嘔血為主者，主要因為肝癌合并肝硬化，門靜脈高壓引起食管下段-胃底靜脈曲張破裂和急性胃黏膜病變所致。以黑便為主者則多由于門脈高壓性胃病或消化性潰瘍引起。由于肝功能損害，凝血功能下降導(dǎo)致的消化道出血少見。

(8)轉(zhuǎn)移癥狀：肝癌可轉(zhuǎn)移至肺、骨、胸膜、胃腸及淋巴結(jié)等。根據(jù)轉(zhuǎn)移的部位可引起相應(yīng)的癥狀，如肺轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)胸痛、咯血等，骨轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)局部疼痛和病理性骨折等。

此外，臨床上可出現(xiàn)少數(shù)極易誤診的癥狀。部分病人肝臟不大，且肝癌包膜下癌結(jié)節(jié)破裂的臨床表現(xiàn)酷似膽囊炎，亦有因右肝癌結(jié)節(jié)破裂口較小，少量血液緩慢流至右下腹而誤診為闌尾炎。

其他癥狀尚有出血傾向，如牙齦、鼻出血，均與肝功能受損，凝血機(jī)制障礙、脾功能亢進(jìn)有關(guān)。

2.體征 進(jìn)行性肝大、脾大、黃疸、腹水、水腫以及肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張等常見體征，多在晚期出現(xiàn)。

(1)進(jìn)行性肝臟腫大：是肝癌最常見的體征，肝臟突出在右肋下或劍突下時，上腹部可呈局限性隆起或飽滿，肝臟質(zhì)地硬，表面高低不平，有大小不等的結(jié)節(jié)或巨塊，邊緣鈍而不整齊，常有不同程度的壓痛。右葉肝癌可致肝上界上移，肋下肝大但無結(jié)節(jié);右葉肝癌?？芍苯佑|及腫塊，往往有結(jié)節(jié)感;左葉肝癌可表現(xiàn)為劍突下腫塊，如左外葉肝癌，則腫塊右側(cè)有較明顯的切跡。在肝區(qū)腫瘤部位可聞及吹風(fēng)樣血管雜音，這也是肝癌的一個特征性體征。其產(chǎn)生機(jī)制是由于肝癌動脈血管豐富而迂曲，粗大動脈突然變細(xì)和(或)由于肝癌結(jié)節(jié)壓迫肝動脈、腹主動脈而產(chǎn)生血流動力學(xué)變化所致。

(2)黃疸：一般出現(xiàn)在晚期，多為阻塞性黃疸，少數(shù)為肝細(xì)胞性黃疸。阻塞性黃疸常因癌腫壓迫或侵入膽管，或肝門轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大壓迫膽總管造成阻塞所致;肝細(xì)胞性黃疸可由于癌組織肝內(nèi)廣泛浸潤或合并肝硬化或慢性活動性肝炎引起。

(3)門脈高壓：由于肝癌常伴有肝硬化或癌腫侵犯門靜脈形成癌栓，兩者均可使門靜脈壓力增高，從而出現(xiàn)一系列門脈高壓的臨床表現(xiàn)，如腹水、脾大、側(cè)支循環(huán)開放，腹壁靜脈顯露等。腹水增長迅速，血性腹水常因癌腫侵犯肝包膜或癌結(jié)節(jié)破裂所致，偶因腹膜轉(zhuǎn)移所致。此外，還有蜘蛛痣、肝掌、皮下出血、男性乳房發(fā)育、下肢水腫等征象。

肝癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位可以出現(xiàn)相應(yīng)體征，如肺部呼吸音異常、胸腔積液等。

上述癥狀和體征不是每例原發(fā)性肝癌患者都具有，相反有些病例常以某幾個征象為其主要表現(xiàn)，因而于入院時往往被誤診為其他疾病。了解肝癌可以有不同類型的表現(xiàn)，當(dāng)可減少診斷上的錯誤。

3.伴癌綜合征 伴癌綜合征是指原發(fā)性肝癌患者由于癌腫本身代謝異?；虬┙M織對機(jī)體產(chǎn)生的各種影響而引起的一組癥候群。臨床表現(xiàn)多種多樣，比較常見的有紅細(xì)胞增多癥、低血糖癥、高血鈣癥、高纖維蛋白原血癥、血小板增多癥、高膽固醇血癥等。伴癌綜合征僅見于少部分肝癌患者，這些癥狀有時先于肝癌局部癥狀出現(xiàn)，甚至成為首發(fā)癥狀，如能及早認(rèn)識，可提供診斷線索，使肝癌獲得早期治療的機(jī)會。同時，對某些癥狀的及時處理，有助于減輕患者痛苦，延長患者生命，因此，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。

(1)紅細(xì)胞增多癥：肝癌伴細(xì)胞增多癥的發(fā)生率約2%～10%，外周血白細(xì)胞、血小板往往正常，骨髓象顯示紅系增生活躍，體內(nèi)紅細(xì)胞生成素(EPO)水平往往增高。有實驗表明：在肝癌細(xì)胞漿內(nèi)存在EPO，而癌旁肝細(xì)胞和非實質(zhì)性細(xì)胞中則無;免疫電鏡發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)可見EPO反應(yīng)產(chǎn)物，提示可能是由肝癌細(xì)胞生成的。有人認(rèn)為：肝硬化患者出現(xiàn)紅細(xì)胞增多癥是肝細(xì)胞趨于惡性轉(zhuǎn)化或已經(jīng)發(fā)生肝癌的一項可靠指標(biāo)。

(2)低血糖癥：10～30%患者可出現(xiàn)，系因肝細(xì)胞能異位分泌胰島素或胰島素樣物質(zhì);或腫瘤抑制胰島素酶或分泌一種胰島β細(xì)胞刺激因子或糖原儲存過多;亦可因肝癌組織過多消耗葡萄糖所致。此癥嚴(yán)重者可致昏迷、休克導(dǎo)致死亡，正確判斷和及時對癥處理可挽救病人避免死亡。低血糖癥是肝癌常見的伴癌綜合征之一，國外報道其發(fā)生率達(dá)300%，往往在巨塊型肝癌患者中多見。發(fā)生機(jī)制為：

①肝癌常伴有肝硬化，肝功能低下，調(diào)節(jié)糖代謝能力下降，可以出現(xiàn)低血糖癥。

②肝功能減退使胰島素滅活減緩。

③肝癌及癌旁肝細(xì)胞可以自分泌胰島素樣生長因子(IGFs)，促進(jìn)血糖的降低。

(3)高血鈣癥：高血鈣癥的發(fā)生是由于肝癌組織分泌異位甲狀旁腺激素所致。臨床特征為高血鈣、低血磷表現(xiàn)，此特點可與腫瘤骨轉(zhuǎn)移加以鑒別。肝癌伴高血鈣癥需注意與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)鑒別。當(dāng)出現(xiàn)高血鈣危象如嗜睡、精神異常、昏迷時，易被誤診為肝癌腦轉(zhuǎn)移或肝性腦病，應(yīng)予高度重視。

(4)高膽固醇血癥：國外報道肝癌伴高膽固醇血癥的發(fā)生率高達(dá)38%，發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。根據(jù)現(xiàn)有的研究資料分析，具有以下特點：①塊狀型肝癌多見;②患者血清AFP與膽固醇的改變相平行。經(jīng)手術(shù)切除后血清中AFP和膽固醇水平呈一致性下降，復(fù)發(fā)時可再次重新一致性升高。因此，血清膽固醇水平可作為肝癌伴高膽固醇血癥患者手術(shù)切除或肝動脈栓塞后腫瘤復(fù)發(fā)的參考指標(biāo)。

(5)血小板增多癥：惡性腫瘤可以引起繼發(fā)性血小板增加，肝癌伴血小板增多的原因可能與血小板生成素的增加有關(guān)。經(jīng)手術(shù)、肝動脈栓塞等有效治療后，血小板數(shù)目可降低。肝癌合并血小板增多癥的特點有：

①外周血小板數(shù)目增多，多數(shù)波動在400×109/L～1000×109/L之間。

②少見血栓形成及出血。

③骨髓象可見巨核細(xì)胞和血小板增多。

(6)高纖維蛋白原血癥：肝癌合并高纖維蛋白原血癥僅見個案報道，可能與肝癌異常蛋白合成有關(guān)。經(jīng)手術(shù)切除癌腫后纖維蛋白原水平可降至正常，而未能切除癌腫的患者其水平則高居不下，因此血中纖維蛋白原水平可以作為肝癌術(shù)后療效判斷的標(biāo)志之一。研究發(fā)現(xiàn)，28P陰性的肝癌患者可以出現(xiàn)高纖維蛋白原血癥。因此，對原因不明的纖維蛋白原增高的患者，即使AFP陰性，亦應(yīng)加強(qiáng)檢查和隨訪，以排除HCC存在的可能。

肝癌伴癌綜合征尚有降鈣素增高、類癌綜合征、肥大性關(guān)節(jié)炎及性征變化等表現(xiàn)，但較罕見。

(7)其他全身癥狀：其他罕見的尚有高脂血癥：高鈣血癥、類癌綜合征、性早期和促性腺激素分泌綜合征、皮膚卟啉癥和異常纖維蛋白原血癥等，可能與肝癌組織的異常蛋白合成、異位內(nèi)分泌及卟啉代謝紊亂有關(guān)。

4.分型 根據(jù)患者的年齡不同、病變之類型各異，是否并有肝硬化等其他病變亦不一定，故總的臨床表現(xiàn)亦可以有甚大差別。一般患者可以分為4個類型：

(1)肝硬化型：患者原有肝硬化癥狀，但近期出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、肝臟腫大、肝功能衰退等現(xiàn)象;或者患者新近發(fā)生類似肝硬化的癥狀如食欲減退、貧血清瘦、腹水、黃疸等，而肝臟的腫大則不明顯。

(2)肝膿腫型：患者有明顯的肝臟腫大，且有顯著的肝區(qū)疼痛，發(fā)展迅速和伴有發(fā)熱及繼發(fā)性貧血現(xiàn)象，極似肝臟的單發(fā)性膿腫。

(3)肝腫瘤型：此型較典型，患者本屬健康而突然出現(xiàn)肝大及其他癥狀，無疑為一種惡性腫瘤。

(4)癌轉(zhuǎn)移型：臨床上僅有癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之表現(xiàn)，而原發(fā)病灶不顯著，不能區(qū)別是肝癌或其他癌腫;即使肝臟腫大者亦往往不能鑒別是原發(fā)性還是繼發(fā)性的肝癌。

上述幾種類型以肝腫瘤型最為多見，約半數(shù)患者是以上腹部腫塊為主訴，其次則為肝膿腫型，約1/3以上的病例有上腹部疼痛和肝臟腫大。肝癌的發(fā)生雖與肝硬化有密切關(guān)系，但臨床上肝癌患者有明顯肝硬化癥狀者卻不如想象中之多見。除上述幾種主要類型外，鐘學(xué)禮等(1956)曾描述肝癌尚有突出地表現(xiàn)為阻塞性黃疸、腹腔內(nèi)出血、血糖過低、膽囊炎和膽石癥、慢性肝炎及腹內(nèi)囊腫等現(xiàn)象者，共計將肝癌分成10種類型。此外，林兆耆等(1962)尚觀察到肝癌患者有時周圍血中白細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞的百分比顯著增加，骨髓檢查則顯示粒細(xì)胞顯著增生，類似白血病;亦有因原發(fā)性肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腰椎引起損壞，表現(xiàn)為脊髓截癱者，其實即是癌腫轉(zhuǎn)移的一種表現(xiàn)而已。

從20世紀(jì)60年代采用AFP檢測和80年代B超、CT、MR及肝血管造影等新的影像診斷技術(shù)問世以來，肝癌的診斷水平有了迅速提高，我國臨床診斷的準(zhǔn)確率已達(dá)90%以上，可以發(fā)現(xiàn)很多無臨床癥狀的小肝癌。但由于肝癌早期癥狀不明顯，中、晚期癥狀又多樣化，AFP雖對原發(fā)性肝細(xì)胞癌有特異性，但在臨床上尚有20%～30%的肝癌患者AFP為陰性，因此，在肝癌的診斷過程中必須根據(jù)詳細(xì)的病史、體格檢查和各項檢驗數(shù)據(jù)以及某些特殊檢查結(jié)果(如影像學(xué)檢查)加以認(rèn)真地分析，從而作出正確診斷。目前對原發(fā)性肝癌的診斷可以從以下幾個方面進(jìn)行分析。

原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：

1.病理診斷 單憑發(fā)病史、癥狀和體征及各種化驗資料分析，最多僅能獲得本病的擬診，而確切的診斷則有賴于病理檢查和癌細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，臨床上大多通過①肝臟穿刺，②腹水或胸腔積液中找癌細(xì)胞，③鎖骨上或其他淋巴結(jié)或轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)之活組織檢查，④腹腔鏡檢查，⑤剖腹探查等不同的方法來達(dá)到確定診斷的目的。

2.臨床診斷 2001年9月在廣州召開的第8屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議上正式通過了“原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)”，介紹如下：

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①AFP≥400μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結(jié)節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者。②AFP<400μg/L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝病及轉(zhuǎn)移性肝癌，并有兩種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變或有兩種肝癌標(biāo)志物(DCP、GGTⅡ、AFU及CA19-9等)陽性及一種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者。③有肝癌的臨床表現(xiàn)并有肯定的肝外轉(zhuǎn)移病灶(包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞)并能排除轉(zhuǎn)移性肝癌者。

3.常見臨床類型 1977年全國肝癌協(xié)會根據(jù)臨床表現(xiàn)將肝癌分為三個型：

(1)單純型：臨床和化驗無明顯肝硬化表現(xiàn)者。

(2)硬化型：臨床有明顯肝硬化表現(xiàn)和/或化驗檢查符合肝硬化。

(3)炎癥型：病情進(jìn)展迅速，伴有持續(xù)性癌性發(fā)熱或谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯升高者。

4.臨床分期

(1)Ⅰ期 無明顯肝癌體征，癌結(jié)節(jié)小于5cm。

(2)Ⅱ期 癥狀較輕，一般情況尚好，癌腫局限一葉或半肝。

(3)Ⅲ期 有惡病質(zhì)，黃疸、腹水、肝外轉(zhuǎn)移、多為結(jié)節(jié)型或彌漫型，癌腫超過半肝，預(yù)后差。

原發(fā)性肝癌應(yīng)該做哪些檢查？

1、血清學(xué)

(1)AFP：AFP是當(dāng)前診斷肝細(xì)胞癌最特異的標(biāo)志物。AFP是胎兒時期肝臟合成的一種胚胎蛋白，當(dāng)成人肝細(xì)胞惡變后又可重新獲得這一功能。由于孕婦、新生兒及睪丸或卵巢的生殖腺胚胎癌亦可出現(xiàn)，入AFP對肝細(xì)胞肝癌僅有相對特異的診斷價值。因檢測方法靈敏度的提高，在一部份肝炎、肝硬化及少數(shù)消化道癌如胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等轉(zhuǎn)移性肝癌亦可測得低濃度AFP。故AFP檢測結(jié)果，必須聯(lián)系臨床才有診斷意義。

目前多采用放射免疫法(RIA)或AFP單克隆抗體酶免疫(EIA)快速測定法檢測血清AFP含量，正常人血清中可沒理微量，小于20μg/L水平。肝細(xì)胞癌增高者占70～90%。通常AFP濃度與腫瘤大小有相關(guān)，但個體差異較大，一般認(rèn)為病理分化接近正常肝細(xì)胞或分化程度極低者AFP常較低或測不出。國外公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)往往偏高，易于漏診。我國重視中等和低濃度AFP增高的動態(tài)觀察。臨床實踐中對AFP低濃度者常須結(jié)合影像診斷技術(shù)進(jìn)行隨訪，有助于及早確立診斷。肝癌常發(fā)生在慢性活性肝病基礎(chǔ)上故須加以鑒別。慢性肝炎，肝炎后硬化有19.9%～44.6%患者AFP增高，濃度多在25～200μg/L之間，良性肝病活動常先有丙轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，AFP呈相隨或同步關(guān)系，先高后低，一般在1～2月內(nèi)隨病情好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)氨酶下降，AFP隨之下降呈“一過性”。有時良好肝病活動AFP亦可呈反復(fù)波動、持續(xù)低濃度等動態(tài)變化，但必須警惕肝病活動的同時可能有早期癌存在。

⑵其他肝癌標(biāo)志物的檢測：近年來現(xiàn)血清AFP陰性的原發(fā)性肝癌有增多趨勢，因此，開發(fā)更新、更特異、更敏感的標(biāo)志物已成為緊迫的課題，尋找癌胚特性的同工酶及異質(zhì)體;尋找特異亞組成成份為當(dāng)前肝癌血清標(biāo)志物研究的方向。近年來國內(nèi)外報道對肝癌診斷具有較高價值的有：

①r-GT同工酶(GGTⅡ)：應(yīng)用聚丙烯酰胺梯度電泳分離法可顯示同工酶12條帶。Ⅰ′、Ⅱ、Ⅱ′帶是原發(fā)性肝癌的特異條帶，陽性率為79.7%，AFP陰性者此酶陽性率為72.7%。

②甲胎蛋白異質(zhì)體(Fuc AFP)：目前以扁豆凝集素(LCA)親和交叉免疫自顯影法測定AFP異質(zhì)體診斷價值為高。有二種異質(zhì)體即LCA非結(jié)合型(AFP-N-L)和結(jié)合型(AFP-R-L)。肝癌含AFP-N-L平均49.13±27.20%(0～100%)，<75%為肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，陽性率86.0%，隨病情惡化而降低。非癌肝病AFP-N-L為93.30±7.66%，假陽性率為1.6%。

③異常凝血酶原：肝臟合成凝血酶原無活性前體，經(jīng)維生素K，r羧化為活性形式。肝癌時，肝癌細(xì)胞的微粒體內(nèi)維生素K依賴性羧化體系功能障礙，羥化酶活力下降，導(dǎo)致谷氨酸羧化不全，從而形成異常凝血酶原。最近人們發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞自由具有合成和釋放異常凝血酶原的功能。國內(nèi)用放射免疫自顯影法測定異常凝血酶原≥250μg/L，為標(biāo)準(zhǔn)，肝癌陽性率為69.4%，AFP低濃度和AFP陰性肝癌的陽性率分別為68.3%和65.5%，小肝癌符合率為62.2%，多數(shù)資料表明異常凝血酶原對原發(fā)性肝癌有較高的特異性性，各種非癌肝病、繼發(fā)性肝癌及良性肝腫瘤的假陽性極低，可能成為有價值的肝癌標(biāo)志物。

④血清巖藻糖苷酶(AFu)：AFu屬溶酶體酸性水解酶類，主要生理功能是參與巖糖基的糖蛋白、糖脂等生物活性大分子的分解代謝。AFu超過110Kat/L應(yīng)考慮原發(fā)性肝癌，國內(nèi)報道AFu診斷原發(fā)性肝癌的陽性率為81.2%，對AFP陰性肝癌和小肝癌陽性率分別為76.1%和70.8%，繼發(fā)性肝癌、良性肝占位病變均陰性，但肝硬化、慢性肝炎的假陽性較高。

⑤M2型丙酮酸激酶(M2-PyK)：丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解中的關(guān)鍵酶，有L，R，M1M2(k)型4種同工酶，胎肝及肝癌組織中主要是M2(K)可視為一種癌胚蛋白，ELIS夾心法可測到Pg級微量靈敏度高的癌標(biāo)志。正常值為575.8±259.5ng/L肝癌者較正常高5倍，在小肝癌階段即明顯增高，分化愈差M2-PyK值得高愈明顯。陽性率5.2%，消化道腫瘤亦可升高，而肝炎、良性肝腫瘤不高。

⑥同工鐵蛋白(AIF)：同工鐵蛋白在肝癌時由于肝癌細(xì)胞合成增多，釋放速度加快故對肝癌診斷有一定意義。正常人為16～210μg/L300μg/L為診斷界值，肝癌患者72.1%超過此值，假陽性為10.3%，AFP陰性或低濃度AFP肝癌陽性率66.6%，<5cm的小肝癌陽性率62.5%。

⑦α-抗胰蛋白酶(AAT)：人肝癌細(xì)胞具有合成分泌AAT的功能，當(dāng)腫瘤合并細(xì)胞壞死和炎癥時升高，用免疫過氧化酶技術(shù)顯示肝癌時高于4000ng/L者占74.9%，良性肝病為3～10.9%，AFP陰性肝癌陽性率22.7%。

⑧醛縮酶同工酶A(ALD-A)：肝癌時ALD-A出現(xiàn)并增高>800ng/ml時有助診斷，AFP陰性肝癌陽性率為73.6%。

綜述上述肝癌標(biāo)志物對原發(fā)性肝癌尤其是AFP陰性病例的診斷有輔助意義，但仍不能取代AFP在肝癌診斷中的地位。根據(jù)實踐經(jīng)驗聯(lián)合檢測優(yōu)于單檢測，血清AFP檢測聯(lián)合1～2茂肝癌標(biāo)志物即可明顯提高原發(fā)性肝癌的陽性檢出率。臨床分析中尚應(yīng)結(jié)合病史、影像診斷學(xué)或組織學(xué)資料綜合判斷，才能得出準(zhǔn)確結(jié)論。

2、肝癌影像診斷學(xué)檢查：

⑴實時超聲顯像(us)：超聲顯像以其顯示實質(zhì)軟組織臟器病變的靈敏度高和對人體組織影響小兩大特點以及費(fèi)用低廉而廣泛用于臨床，隨小肝癌逐漸增大超聲顯像顯示內(nèi)部回聲由低回聲高回聲、混合回聲變化。直徑小于2cm的腫瘤常見低回聲結(jié)節(jié)型;2～3cm者顯示低回聲與周圍回聲頻率相同;3～5cm者多為周圍低回聲;而5cm以上者多為高回聲或混合回聲。隨腫瘤增大除上述多型性和多變性特點外，肝細(xì)胞癌尚具以下特征：①聲暈 (Halo)具有清晰的腫瘤包膜，結(jié)節(jié)中心呈比較均勻高回聲而鄰近包膜部位為一低回聲暗環(huán)為“聲暈”，系纖維包膜或解釋為腫瘤周圍血管。②結(jié)節(jié)中結(jié)節(jié)：在高回聲型腫瘤區(qū)內(nèi)具有不同回聲的結(jié)節(jié)，提示肝細(xì)胞癌中生長的新瘤灶。超聲顯像在作肝癌定位外，并可顯示門脈主干及其分枝內(nèi)有否癌栓形成，了解腫塊與大血管的解剖關(guān)系，有否癌腫播散及腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對術(shù)前確定治療方案，估計切除可能性及選擇肝動脈栓塞適應(yīng)證和術(shù)后監(jiān)測復(fù)發(fā)均有重要價值。

近年來，彩色多普勒血流成像已廣泛用于臨床，除顯示占位病變外尚可顯示測量進(jìn)出腫瘤的血流，以鑒別占位病灶的血供情況，推測腫瘤性質(zhì)。超聲導(dǎo)引下穿刺活檢和瘤內(nèi)局部注射已廣泛用于小肝癌的診斷和治療。采用高分辯率的術(shù)中超聲顯像可精確定位以提高手術(shù)切除率。

⑵電子計算機(jī)斷層掃描(CT) 在各種影像檢查中，CT最能反映肝臟病理形態(tài)表現(xiàn)，如病灶大小、形態(tài)、部位、數(shù)目及有無病灶內(nèi)出血壞死等。從病灶邊緣情況可了解其浸潤性，從門脈血管的癌栓和受侵犯情況可了解其侵犯性，CT被認(rèn)為是補(bǔ)充超聲顯像估計病變范圍的首選非侵入性診斷方法。肝癌的CT表現(xiàn)，平掃表現(xiàn)：病灶一般為低密度，低于周圍肝實質(zhì)密度，部分病灶周圍有一層更低密度的環(huán)影(暈圈征)。結(jié)節(jié)型邊緣較清楚，巨塊型和混合型邊緣多模糊和部分清楚。增強(qiáng)表現(xiàn)：靜脈注射碘造影劑后病灶和肝組織密度得到不到程度的提高，謂之增強(qiáng)。包括：①動態(tài)增強(qiáng)掃描;采用團(tuán)注法動態(tài)掃描或螺旋CT快速掃描，早期(肝動脈期)病灶呈高密度增強(qiáng)，高于周圍正常肝組織時間10～30秒，隨后病灶密度迅速下降，接近正常肝組織為等密度，此期易遺漏;病灶密度繼續(xù)下降肝組織呈低密度灶，此期可持續(xù)數(shù)分鐘，動態(tài)掃描早期增強(qiáng)圖易于發(fā)現(xiàn)腫塊直徑小于1cm或1～2cm的衛(wèi)星灶，亦有霓于小病灶的發(fā)現(xiàn)。②非動態(tài)掃描：普通掃描每次至少15秒以上，故病灶所處肝臟層面可能落在上述動態(tài)掃描的任何一期而呈不同密度，極大部分病灶落在低密度期，因此病灶較平掃時明顯降低。門脈系統(tǒng)及其他系統(tǒng)受侵犯的表現(xiàn)：原發(fā)性肝癌門靜脈系統(tǒng)癌栓形成率高，增強(qiáng)較長顯示未強(qiáng)化的癌栓與明顯強(qiáng)化的血液間差異大，表現(xiàn)條狀充盈缺損致門脈主干或分支血管不規(guī)則或不顯影像。少數(shù)病人有下腔靜脈癌栓形成。肝門侵犯可造成肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，偶見腹膜后淋巴結(jié)腫大，腹水等。肺部轉(zhuǎn)移在胸部CT檢查時呈現(xiàn)異常，比X線胸處敏感。

近年來新的CT機(jī)器不斷更新，CT檢查技術(shù)的不斷改進(jìn)，尤其是血管造影與CT結(jié)合技術(shù)如肝動脈內(nèi)插管直接注射造影劑作CT增強(qiáng)的CTA(CT-Angiography)、於腸系膜上動脈或脾動脈注射造影劑于門靜脈期行CT斷層掃描(CTAP)，以及血管造影時肝動脈內(nèi)注入碘化油后間隔2～3周行CT平掃的Lipiodol-ct，(Lp-CT)等方法，對小肝癌特別是1cm以的微小肝癌的檢出率優(yōu)于CT動態(tài)掃描。但上述多種方法中仍以CT平掃加增強(qiáng)列為常規(guī)，可疑病灶或微小肝癌選用CTA和CTAP為確診的最有效方法。

⑶磁共振成像(MRI)：肝癌時T1和T2馳豫時間延長，半數(shù)以上病例T1加權(quán)圖腫瘤表現(xiàn)為較周圍肝組織低信號強(qiáng)度或等信號強(qiáng)度，而在T1加權(quán)圖上均顯示高信號強(qiáng)度。原發(fā)性肝癌MRI的特性表現(xiàn)：①腫瘤的脂肪變性，T1馳豫時間短，T1加權(quán)圖產(chǎn)生等或高信號，T2加權(quán)圖示不均勻的高信號強(qiáng)度，病灶邊緣不清楚，而肝癌伴纖維化者T1馳豫時間長則產(chǎn)生低信號強(qiáng)度。②腫瘤包膜存在，T1加權(quán)圖表現(xiàn)為腫瘤周圍呈低信號強(qiáng)度環(huán)，T2加權(quán)圖顯示包膜不滿意。③腫瘤侵犯血管，MRI優(yōu)點是不用注射造影劑即可顯示門靜脈肝靜脈分枝、血管的受壓推移，癌栓時T1加權(quán)圖為中等信號強(qiáng)度，T2加權(quán)圖呈高信號強(qiáng)度。④子結(jié)節(jié)在T2加權(quán)圖為較正常肝實質(zhì)高的信號強(qiáng)度。

⑷原發(fā)性肝癌血管造造影：非損傷性方法如超聲、CT、MRI已能發(fā)現(xiàn)很多小肝癌。但血管造影在肝癌的診斷中仍占一定地位，對 2觀以下的小肝癌造影術(shù)往往能更精確迅速地作出診斷。目前國內(nèi)外仍沿用Seleinger經(jīng)皮穿刺激股動脈插管法行肝血管造影，以扭曲型導(dǎo)管超選擇成功率最高，為診斷肝癌，了解肝動脈走向和解剖關(guān)系，導(dǎo)管插入肝總動脈或肝固有動脈即可達(dá)到目的，如疑血管變異可加選擇性腸系膜上動脈造影。如目的在于栓塞治療，導(dǎo)管應(yīng)盡可能深入超選擇達(dá)接近腫瘤的供血動脈，減少對非腫瘤區(qū)血供影響。肝癌的血管造影表現(xiàn)有：①腫瘤血管和腫瘤染色，是小肝癌的特征性表現(xiàn)，動脈期顯示腫瘤血管增生紊亂，毛細(xì)血管期示腫瘤染色，小肝癌有時僅呈現(xiàn)腫瘤染色而無血管增生。治療后腫瘤血管減少或消失和腫瘤染色變化是判斷治療反應(yīng)的重要指標(biāo)。②較大腫瘤可顯示以下惡性特征如動脈位置拉直、扭曲和移位;腫瘤湖，動脈期造影劑積聚在腫瘤內(nèi)排空延遲;腫瘤包繞動脈征，腫瘤生長浸潤使被包繞的動脈受壓不規(guī)則或例僵直;動靜脈瘺，即動脈期顯示門靜脈影;門靜脈癌栓形成，靜脈期見到門靜脈內(nèi)有與其平行走向的條索狀“絨紋征”提示門靜脈已受腫瘤侵犯，有動靜脈瘺同時存在時此征可見于動脈期。血管造影對肝癌檢測力取決于病灶新生血管多少，多血管型肝癌即使2cm以下或更小亦易顯示。近年來發(fā)展有數(shù)字減影血管造影(DSA)，即利用電子計算機(jī)把圖像的視頻信號轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號，再將相減后的數(shù)據(jù)信號放大轉(zhuǎn)移成視頻信號，重建模擬圖像輸出，顯示背景清晰，對比度增強(qiáng)的造影圖像。肝血管造影檢查意義不僅在診斷，鑒別診斷，在術(shù)前或治療前要用于估計病變范圍，特別是了解肝內(nèi)播散的子結(jié)節(jié)情況;血管解剖變異和重要血管的解剖關(guān)系以及門靜脈浸潤可提供正確客觀的信息。對送煤手術(shù)切除可能性和徹底性以及決定合理的治療方案有重要價值。血管造影檢查不列入常規(guī)檢查項目，僅在上述非創(chuàng)傷性檢查不能滿意時方考慮應(yīng)用。此外血管造影不僅起診斷作用，有些不宜手術(shù)的患者可在造影時立即進(jìn)行化療栓塞或?qū)肟拱┧幬锘蚱渌锩庖咧苿┑取?

⑸放射性核素顯像 肝膽放射性核素顯像是采用γ照像或單光子發(fā)射計算機(jī)斷層儀(SPECT)近年來為提高顯像效果致力於，尋找特異性高、親和力強(qiáng)的放射性藥物，如放射性核素標(biāo)記的特異性強(qiáng)的抗肝癌的單克隆抗體或有關(guān)的腫瘤標(biāo)志物的放射免疫顯象診斷已始用于臨床，可有效的增加放射活性的癌/肝比;99mTc-PMT(99mTc-吡多醛五甲基色氨酸)為一理想的肝膽顯像劑，肝膽通過時間短，肝癌、肝腺瘤內(nèi)無膽管系統(tǒng)供膽汁排泄并與PMT有一定親和力故可在肝癌、肝腺瘤內(nèi)濃聚停留較長時間，在延遲顯像(2～5小時)時肝癌和肝腺瘤組織中的99mTc-PMT仍滯留，而周圍肝實質(zhì)細(xì)胞中已排空，使癌或腺瘤內(nèi)的放射性遠(yuǎn)高于正常肝組織而出現(xiàn)“熱區(qū)”。故臨床應(yīng)用于肝癌的定性定位診斷;如用于AFP陰性肝癌的定性診斷;鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌;肝外轉(zhuǎn)移灶的診斷和肝腺瘤的診斷。由于肝細(xì)胞癌陽性率僅60%左右，且受儀器分辯力影響，2cm以內(nèi)的病變尚難顯示，故臨床應(yīng)用尚不夠理想。

3、肝組織活檢或細(xì)胞學(xué)檢查 近年來在實時超聲或CT導(dǎo)引下活檢或細(xì)針穿刺行組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查，是目前獲得2cm直徑以下小肝癌確診的有效方法。但近邊緣的肝癌易引起肝癌破裂，此外，并有針道轉(zhuǎn)移的危險。

綜上所述，若AFP明顯升高，加上典型超導(dǎo)圖像可初步診斷原發(fā)性肝癌;對AFP陰性或低濃度者應(yīng)適當(dāng)選擇AFP以外的肝癌標(biāo)志物，影象診斷亦有定性、定位診斷價值，CT檢查造影劑增強(qiáng)或動態(tài)增強(qiáng)掃描，有助于肝癌診斷。磁共振的特征性表現(xiàn)可助肝癌的診斷和鑒別診斷，放射免疫顯象診斷有較高特異性。微小肝癌的診斷和與某些小的良性病變的鑒別尚有待深入研究。

肝癌的實驗室檢查指標(biāo)主要包括肝癌標(biāo)志物、肝功能、肝炎病毒標(biāo)志物、免疫功能指標(biāo)等。

(1)AFP類標(biāo)記物：

①AFP已成為目前肝癌診斷最好的標(biāo)記物：自從1956年發(fā)現(xiàn)AFP，1964年證實從肝癌病人血清中可以檢測出AFP，并在20世紀(jì)60年代末廣泛應(yīng)用于臨床以來，AFP已成為目前肝癌診斷最好的標(biāo)記物。AFP由Bergstrand和Czar于1956年在人胎兒血清中首次發(fā)現(xiàn)，為一種胚胎專一性甲種球蛋白，由胚肝實質(zhì)細(xì)胞和卵黃囊細(xì)胞合成。胎兒從6周開始血中出現(xiàn)AFP，至12周時達(dá)最高峰，含量在4g/L以上。出生5周后血清中AFP用常規(guī)方法已不能測出。放射免疫法測定正常人為1～20μg/L。1963年，Abelev首先發(fā)現(xiàn)小鼠接種肝癌可合成AFP，隨后Tatarinov在原發(fā)性肝癌患者血清中檢測到AFP，并由此廣泛地應(yīng)用于臨床和普查。此外，妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎性腫瘤、繼發(fā)性肝癌和消化道癌中的少數(shù)也可呈血清AFP陽性。1977年，全國第1屆肝癌協(xié)作會議提出單項AFP檢測診斷原發(fā)性肝癌的標(biāo)準(zhǔn)：AFP對流法陽性或定量≥400μg/L，持續(xù)2個月以上，并能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎性腫瘤者。將AFP檢測用于自然人群和高危人群普查以來，經(jīng)大量研究證明AFP能夠提高亞臨床期肝癌的檢出率，從而使肝癌患者獲得的早期診斷、早期治療的機(jī)會明顯提高，五年生存率以數(shù)倍上升，成為目前檢測肝癌最有特異性的腫瘤標(biāo)記物。AFP是由590個氨基酸組成的糖蛋白，糖分占4%，分子量為6.4萬～70萬，等電點4.75，沉降系數(shù)4.55，半衰期為3～7天。不同組織來源的AFP糖分及糖鏈結(jié)構(gòu)存在異質(zhì)性。分子結(jié)構(gòu)大體相同，不同糖鏈或蛋白質(zhì)等電點的AFP稱為AFP異質(zhì)體(AFP variant)。AFP異質(zhì)體可利用外源性植物凝集素和AFP糖鏈結(jié)合能力的差異進(jìn)行分離。

②AFP的檢測方法：有瓊脂擴(kuò)散法、對流免疫電泳法、血凝法、放射免疫測定、火箭電泳自顯影、酶聯(lián)免疫法等。其中擴(kuò)散法和對流法因不夠敏感而較少采用。

③AFP的臨床應(yīng)用價值：

A.AFP為臨床診斷原發(fā)性肝癌高度專一性的指標(biāo)：臨床發(fā)現(xiàn)約60%～70%的原發(fā)性肝癌AFP升高，如按標(biāo)準(zhǔn)診斷，假陽性率僅為2%。

B.鑒別診斷原發(fā)性肝癌與其他肝?。涸l(fā)性肝癌患者血清中AFP常持續(xù)500μg/L以上，ALT多正?；蜉p度升高?；駻FP呈低濃度陽性，但多呈不斷上升或持續(xù)不變或呈馬鞍型改變，且與ALT動態(tài)變化不一致。而慢性活動肝病患者血清中AFP含量很少在400μg/L以上，AFP升高常為一過性的，不超過2個月，且與ALT變化相平行。檢測AFP異質(zhì)體更有利于鑒別。扁豆凝集素(LCA)結(jié)合型AFP在慢性肝炎、肝硬化患者中只占AFP總量的3%～6.3%，而在原發(fā)性肝癌中占45%～47.8%。以LCA結(jié)合型AFP的百分含量≥25%作為肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，敏感性為73.5%～84.3%，特異性為97%～98.6%。

C.提高早期診斷率：能在肝癌臨床癥狀出現(xiàn)前6～12個月作出診斷，通過普查，早期發(fā)現(xiàn)肝癌。上海市197l～1976年普查196萬人，檢出300例，其中亞臨床肝癌134例，占44.4%。

D.評價手術(shù)或其他療法的療效，判斷預(yù)后：AFP陽性肝癌根治性切除的，AFP在術(shù)后1～2個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰。術(shù)后AFP不能降至正?；蚪刀鴱?fù)升者，提示有癌細(xì)胞殘存。是反映病情動態(tài)變化和評估療效的敏感指標(biāo)，觀察肝癌患者經(jīng)其他療法后的AFP變化，亦可判斷療效和估計預(yù)后。

E.早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移：術(shù)后每月用AFP及B超監(jiān)測隨訪，可早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)癌以便及時治療。兩年后檢查的間隔時間可相對延長。能檢出根治性切除術(shù)后亞臨床期復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

④肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：1977年制訂的肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)為如無其他肝病活動依據(jù)，排除妊娠和生殖腺胚胎性腫瘤，AFP≥500μg/L持續(xù)1個月或AFP≥200μg/L持續(xù)2個月者即可診斷肝癌。近年來，結(jié)合影像學(xué)檢查對肝癌診斷的標(biāo)準(zhǔn)又進(jìn)行了補(bǔ)充。1990年全國腫瘤防治辦公室和中國抗癌協(xié)會合編的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范原發(fā)性肝癌》補(bǔ)充如下：

A.如無其他肝病依據(jù)，對流法或放射免疫法AFP>400μg/L持續(xù)4周以上，并能排除妊娠、活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌者。

B.影像學(xué)檢查有明顯肝實質(zhì)性占位病變，能排除肝血管瘤和轉(zhuǎn)移性肝癌，并具有下列條件之一者：a.AFP≥200μg/L;b.典型的原發(fā)性肝癌影像學(xué)表現(xiàn);c.無黃疸而ALP或GGT明顯增高;d.遠(yuǎn)處有明確的轉(zhuǎn)移性病灶或血性腹水，或在腹水中找到癌細(xì)胞;e.明確的乙型肝炎標(biāo)志陽性的肝硬化。

⑤非癌性肝病AFP的增高：除了原發(fā)性肝癌以外，AFP在非癌性肝病，特別是病毒性肝炎及肝硬化，常存在一過性增高(見表2)。研究資料顯示：在非癌性肝病中，AFP濃度多在200μg/L以下，且為一過性，產(chǎn)生AFP升高的機(jī)制與肝細(xì)胞的再生有關(guān)。此外，肝炎病毒對AFP合成基因的去抑制作用也可能是AFP增高的機(jī)制之一。由于肝癌多數(shù)是在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生，所以對AFP水平較高的肝病患者需警惕合并肝癌的可能性。從上述資料來看，非癌性肝病AFP多在200μg/L之下，且多呈一過性，而肝癌多在200μg/L以上，呈持續(xù)性高峰或動態(tài)上升，所以動態(tài)觀察AFP濃度變化，結(jié)合影像學(xué)檢查，基本上能得到正確的診斷。在其他疾病如胚胎癌、胃癌等腫瘤中，有時AFP也明顯增高，給臨床診斷造成一定的困難。少數(shù)消化道癌，特別是繼發(fā)肝轉(zhuǎn)移的胃癌，其中約15%的患者AFP陽性，但絕大多數(shù)AFP水平在100μg/L以下，僅1%～2%的患者可高于200μg/L，最高者可達(dá)120000μg/L以上。如果切除了肝癌原發(fā)灶即使保留轉(zhuǎn)移灶，AFP也可以降至正常水平。

(2)AFP異質(zhì)體：AFP是一組糖蛋白，在原發(fā)性肝癌、繼發(fā)性肝癌、胚胎細(xì)胞瘤和各種良性肝病中增高的AFP，其糖鏈結(jié)構(gòu)有所不同。應(yīng)用外源性凝集素結(jié)合的AFP分子，可以形成具有各種不均一性的分子異質(zhì)體，部分異質(zhì)體AFP與刀豆素A(ConA)有親和性，另一部分則與扁豆凝集素(LCA)有親和性。因此將AFP分為ConA親和型和不親和型，LCA親和型與不親和型。通過異質(zhì)體分析，可以鑒別各種AFP增高性疾病。有資料表明，根據(jù)異質(zhì)體不同含量能夠鑒別良惡性肝病，肝癌陽性檢出率高達(dá)85%以上，但應(yīng)注意良性肝病約有30%假陽性。在肝癌和胚胎性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，肝癌AFP以ConA親和型為主，而畸胎瘤和胃癌肝轉(zhuǎn)移則以ConA不親和型為主。

(3)異常凝血酶原(DCP)：凝血酶原前體在缺乏維生素K或服用維生素K拮抗劑后不能轉(zhuǎn)化為凝血酶原而釋放入血中，即為異常凝血酶原(abnormal prothrombin，AP)。其N端的谷氨酸殘基未經(jīng)羧基化，故又稱脫羧基凝血酶原(descarboxy prothrombin，DCP)。它在一般凝血試驗中無活性。正常人血漿不存在異常凝血酶原。1984年發(fā)現(xiàn)肝癌病人可測得DCP，可能為肝癌標(biāo)志物。原發(fā)性肝癌患者血清中DCP升高與膽道梗阻或其他原因引起維生素K缺乏所致的DCP升高不同，兩者可通過維生素K治療試驗加以鑒別。與AFP比較而言，DCP作為單項肝癌標(biāo)志物，陽性率為67.3%，但異常凝血酶原由良性肝病引起的假陽性率則較AFP低，故在鑒別良性肝病時優(yōu)于AFP，兩者合用可減少假陽性，因此可用于鑒別良、惡性肝病。在AFP陰性的肝癌中，DCP陽性率仍保持高水平，陽性率可達(dá)61.9%，所以它有助于AFP陰性肝癌的診斷。小肝癌患者血清DCP陽性率僅19%，直徑3～5cm肝癌患者陽性率約55.6%，大肝癌則達(dá)66.2%，而慢性肝病DCP陽性率僅為14.8%，所以DCP雖對肝癌的診斷與鑒別診斷有幫助，但對肝癌的早期診斷尚不夠理想。

(4)α-L-巖藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU)：AFU是一種廣泛存在于人和動物組織液中的溶酶體水解酶，參與糖蛋白、糖脂等多種生物活性物質(zhì)的分解代謝。可用分光光度比色法或熒光比色法檢測其活性，正常值為450mmol/(ml·h)。肝細(xì)胞癌患者血清中AFU活性顯著高于肝硬化和繼發(fā)性肝癌，對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性為75%，特異性90%，對AFP陰性肝癌的陽性檢出率為80.8%。但AFU高亦可見于病毒性肝炎、糖尿病、突眼性甲狀腺腫及胃腸道癌腫。

(5)堿性磷酸酶(ALP)同工酶：ALP在各種阻塞性黃疸患者血清中都可升高，肝癌患者80%～90%ALP升高，小肝癌約10%陽性，但缺乏特異性。ALP同工酶Ⅰ(ALP-Ⅰ)對肝癌診斷相對特異，但陽性率較低，僅為24.8%，由于其敏感性不高，不宜作為肝癌的篩選指標(biāo)。由于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌均能引起梗阻性黃疸，ALP濃度與梗阻程度、持續(xù)時間呈正比，因此，在鑒別診斷中應(yīng)綜合分析，加以判斷。

(6)5’核苷酸磷酸二酯酶同工酶Ⅴ(5’-NPDV)：5’-NPDV可出現(xiàn)在肝癌患者血清中，在AFP陽性肝癌中陽性率達(dá)84.6%～85.7%，在AFP陰性肝癌中為56.4%～91.0%，但特異性不高，在肝臟良性病變和轉(zhuǎn)移性肝癌中均可出現(xiàn)，特別是后者，其陽性率可達(dá)83%。

(7)GGT同工酶：肝癌患者GGT陽性率高達(dá)90%以上，但缺乏特異性，其中有三種腫瘤相關(guān)的同工酶(Ⅰ’、Ⅱ’、Ⅲ’)統(tǒng)稱為GGT-Ⅱ，肝癌患者陽性率為79%，AFP陰性肝癌和小肝癌的陽性率分別為84.0%和78.6%。近年開展的GGT-Ⅱ定量測定，陽性診斷率有一定提高。目前認(rèn)為GGT-Ⅱ?qū)Ω伟┤杂休^大的診斷價值。

(8)鐵蛋白與同工鐵蛋白：鐵蛋白經(jīng)等電聚焦法和聚丙烯酰胺凝膠電泳可分為A、B、C三種，分別是堿性、中性和酸性鐵蛋白?？傝F蛋白對肝癌診斷特異性不高，而酸性鐵蛋白多由肝癌細(xì)胞產(chǎn)生，特異性相對高，肝癌患者陽性率約為80%。

(9)醛縮酶(ALD)同工酶：ALD是糖酵解過程中果糖分解的關(guān)鍵酶之一。A型來自肌肉，B型來自肝臟，C型來自腦組織，胎兒期主要是A型。原發(fā)性肝癌時ALD-A升高，陽性率為76%。轉(zhuǎn)移性肝癌及其他消化道惡性腫瘤，如腺癌等也見升高。ALD-A陽性率不高，且缺乏特異性。

(10)丙酮酸激酶同工酶(M2-PyK)：丙酮酸激酶(PyK)是糖酵解過程中的關(guān)鍵酶。它有L、R、M1和M2四型同工酶。肝細(xì)胞癌患者M(jìn)2-PyK陽性率可達(dá)93%，而良性肝病大多正常。其他消化道惡性腫瘤、肌肉疾病及溶血性疾病也可見M2-PyK升高。

(11)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)：肝癌患者血清中GST為正常人的25倍，肝癌診斷陽性率為89.5%。而在慢性肝病患者中較低，有助于肝癌與良性肝病的鑒別。

(12)αl-抗胰蛋白酶(αl-AT)：αl-AT為肝細(xì)胞合成的蛋白酶抑制劑。對原發(fā)性肝癌的診斷陽性率可達(dá)86.7%，但特異性僅為50%。在炎癥性腸病、良性肝病均可增高，假陽性率較高。

其他標(biāo)志物：其他肝癌標(biāo)志物有α1-AAT、α1-AAT異質(zhì)體，假尿苷、CA19-9、CA50等。它們對肝癌的靈敏度和特異性均較高，但不能有效地、特異地區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌。近年報道血清Ⅳ型膠原在肝臟良、惡性腫瘤中有鑒別診斷價值，準(zhǔn)確率達(dá)90.8%，對肝癌的敏感性和特異性分別為91.48%和89.65%，與AFP聯(lián)合測定，敏感性可達(dá)95.74%。

(13)AFP mRNA近年的研究揭示，肝癌患者血清中還可以檢出一些與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的物質(zhì)，這些物質(zhì)可以作為對肝癌轉(zhuǎn)移與否，病程進(jìn)展與預(yù)后的判斷指標(biāo)。

AFP mRNA在肝癌組織中陽性表達(dá)率為76.9%。伴有慢性肝病，尤其是中、重度肝硬化的肝癌組織中，AFP mRNA表達(dá)的陽性率可達(dá)88.8%，癌旁為69.4%，無慢性肝病或肝硬化的肝癌組織中AFPm RNA陽性率為50%，癌旁組織中無AFP表達(dá)。由此可見，AFP蛋白是由肝癌細(xì)胞特異性表達(dá)。1994年日本Matsumura應(yīng)用套式反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PER)檢測33例肝癌外周血有核細(xì)胞成分發(fā)現(xiàn)，17例(52%)有AFP的mRNA存在，在15%的肝硬化患者和12%的慢性肝炎患者血清中均發(fā)現(xiàn)AFP mRNA表達(dá)，但正常人血清中則無表達(dá)。肝癌患者AFP mRNA的過量表達(dá)與HBV標(biāo)志無明顯關(guān)系，而與腫瘤大小、血清AFP水平相關(guān)。發(fā)生轉(zhuǎn)移的肝癌患者血清中AFP mRNA陽性表達(dá)率為100%，無轉(zhuǎn)移的肝癌患者AFP mRNA陽性率為41%。AFP mRNA陽性表達(dá)說明外周血中有散在的肝癌細(xì)胞存在。由于腫瘤的轉(zhuǎn)移取決于腫瘤細(xì)胞的選擇性和宿主反應(yīng)性之間的平衡狀態(tài)，因此血液循環(huán)中可能僅僅出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞而暫無轉(zhuǎn)移灶形成。但AFP mRNA可以作為肝癌有無微小轉(zhuǎn)移灶的指標(biāo)，對肝癌的預(yù)后判斷及選擇肝移植受者有重要參考價值。分析AFP mRNA與肝癌分期、門靜脈癌栓、衛(wèi)星結(jié)節(jié)、腫瘤大小、血清AFP濃度以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期肝癌患者血清AFP mRNA陽性達(dá)73.3%，而Ⅰ期為19.35%。對于肝內(nèi)有衛(wèi)星癌結(jié)節(jié)、門靜脈癌栓、癌灶直徑大于5cm、血清AFP大于400μg/L及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者陽性率分別為73.33%、91.67%、47.37%、50.91%和100%，明顯高于平均水平(44.87%)，證明隨著肝癌病程的惡性演化，AFP mRNA在血清中的陽性檢出率逐漸增高，在一定程度上可以反映術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的趨勢，能作為臨床判斷肝癌預(yù)后的客觀指標(biāo)之一。

(14)CD44v mRNA CD44v是存在于細(xì)胞表面的黏附分子，參與細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-間質(zhì)之間的反應(yīng)。CD44v是指標(biāo)準(zhǔn)的CD分子被至少5個外顯子以不同的組合剪接而成。單個細(xì)胞可以表達(dá)2個或更多的CD44v，它們能使腫瘤細(xì)胞黏附在宿主細(xì)胞外間質(zhì)或基底膜上，促使癌細(xì)胞發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。

肝癌細(xì)胞存在多種CD44v，通過特異性結(jié)合擴(kuò)增腫瘤CD44v引物，檢測外周血清中的CD44v mRNA，可以判斷外周血中是否有肝癌細(xì)胞存在以及這些癌細(xì)胞侵襲能力的大小。所以CD44v mRNA也可以作為判定肝癌預(yù)后和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。

國內(nèi)劉鵬飛等報道，在66.7%(10/15例)的肝癌血清中可以檢測到CD44v mRNA，經(jīng)手術(shù)切除癌腫后，CD44v mRNA陽性組復(fù)發(fā)率達(dá)100%，而陰性組僅為25%。在AFP陰性肝癌患者中，CD44v仍有陽性表達(dá)，提示CD44v在肝癌的診斷及監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)方面可作為AFP重要的互補(bǔ)指標(biāo)。

(15)細(xì)胞間黏附分子-Ⅰ：最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞表面一種物質(zhì)-細(xì)胞間黏附分子-Ⅰ在肝癌細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，當(dāng)肝癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移時，其表達(dá)量可成倍增高。所以，細(xì)胞間黏附分子-Ⅰ有望成為新的肝癌轉(zhuǎn)移標(biāo)志物。由于肝細(xì)胞可以合成白蛋白，所以檢測外周血白蛋白mRNA亦可以作為預(yù)測肝癌轉(zhuǎn)移的參考指標(biāo)。

2.肝功能檢查 肝功能檢查對了解肝病背景資料、肝功能現(xiàn)況、指導(dǎo)肝癌治療和判斷預(yù)后有重要參考意義。

在肝癌早期階段，膽紅素一般處于正常范圍，臨床上無黃疸。少數(shù)位于肝門等特殊部位的腫瘤因壓迫膽管可出現(xiàn)阻塞性黃疸。膽紅素呈進(jìn)行性升高，多預(yù)示病情已屬晚期，主要是因腫大的癌塊壓迫或肝功能嚴(yán)重?fù)p害所致。白/球蛋白倒置是肝功能失代償?shù)闹匾笜?biāo)，由于肝癌多合并肝硬化等慢性肝損害，所以往往早期可以出現(xiàn)，隨著肝癌體積的增大、肝功能損害的加重而更顯著。血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alamine aminotransferase，ALT)或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartase aminotransferase，AST)因肝細(xì)胞受損而釋放入血，轉(zhuǎn)氨酶水平是衡量肝細(xì)胞受損程度的一項指標(biāo)。由于肝功能的損害、凝血因子生成減少、凝血酶原時間延長，當(dāng)其延長至正常值2倍以上時，提示患者難以耐受手術(shù)。GGT明顯升高多因為腫瘤巨大或門靜脈癌栓形成或合并活動性肝炎所致，GGT過高者預(yù)后差。

3.肝炎病毒血清學(xué) 肝炎病毒特別是乙型肝炎病毒感染在我國與肝癌關(guān)系極為密切，HBV血清學(xué)標(biāo)志物是診斷肝癌的一項重要參考依據(jù)。肝癌患者HBsAg陽性率達(dá)89.5%(正常人群為12.5%)，抗HBcAb達(dá)96.5%。如HBV的五項血清學(xué)指標(biāo)(HBsAg，HB-sAb，HBeAg，HBeAb，HBeAb)均陰性，而HBV-DNA亦陰性患者，患肝癌可能性極小，借此可與繼發(fā)性肝癌相鑒別。

4.免疫學(xué)指標(biāo) 免疫指標(biāo)是對機(jī)體免疫功能的檢測，有助于了解機(jī)體的抗病能力和治療效果。常用的指標(biāo)有結(jié)核菌素試驗(OT試驗)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗、自然殺傷細(xì)胞(NK)、巨噬細(xì)胞活力等。

5.微量元素 通過對肝炎、肝硬化、肝癌患者以及正常人血清中微量元素的檢測分析發(fā)現(xiàn)，肝癌患者血清Cu含量明顯高于肝硬化組和正常對照組，血清Cu的水平與AFP水平無關(guān)，但與患者的預(yù)后有一定的關(guān)系，在肝癌和肝硬化組明顯增高，血清Al、血清Mg及血硒含量明顯降低。

6.肝穿刺活體組織檢查 肝穿刺活檢對確定診斷有一定幫助。但由于其陽性率不高，可能導(dǎo)致出血，癌腫破裂和針道轉(zhuǎn)移等，一般不作為常規(guī)方法。對無法確診的肝內(nèi)小占位，在B超下行細(xì)針穿刺活檢，可望獲得病理學(xué)證據(jù)。

原發(fā)性肝癌容易與哪些疾病混淆？

原發(fā)性肝癌有時須與下列疾病相鑒別。

(一)繼發(fā)性肝癌(secondary liver cancer)肝臟血源豐富，其他癌腫可轉(zhuǎn)移至肝臟。我校病理解剖資料，繼發(fā)性肝癌為原發(fā)性肝癌的1.2倍，其中以繼發(fā)于胃癌的最多，其次為肺、結(jié)腸、胰等的癌腫。繼發(fā)性肝癌大多為多發(fā)性結(jié)節(jié)，臨床以原發(fā)癌表現(xiàn)為主，少數(shù)可僅有繼發(fā)性肝癌的征象如肝腫大、肝結(jié)節(jié)、肝區(qū)痛、黃疸等。除個別來源于胃、結(jié)腸、胰的繼發(fā)性肝癌病例外，血清AFP多呈陰性。

(二)肝硬化、肝炎 原發(fā)性肝癌常發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，兩者鑒別常有困難。鑒別在于詳細(xì)病史、體格檢查聯(lián)系實驗室檢查。肝硬化病情發(fā)展較慢有反復(fù)，肝功能損害較顯著，血清AFP陽性多提示癌變。少數(shù)肝硬化、肝炎患者也可有血清AFP升高，但通常為“一過性”且往往伴有轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，而肝癌則血清AFP持續(xù)上升，往往超過500ng/ml，此時與轉(zhuǎn)氨酶下降呈曲線分離現(xiàn)象。甲胎蛋白異質(zhì)體LCA非結(jié)合型含量>75%提示非癌肝病。

(三)肝膿腫 臨床表現(xiàn)發(fā)熱、肝區(qū)疼痛和壓痛明顯，反復(fù)多次超聲檢查常可發(fā)現(xiàn)膿腫的液性暗區(qū)。超聲導(dǎo)引下診斷性肝穿刺，有助于確診。

(四)其他肝臟良性腫瘤或病變 如血管瘤、肝囊腫、肝包蟲病、膽嚇癌、膽管癌、結(jié)腸肝曲癌、胃癌、胰腺癌及腹膜后腫瘤等易與原發(fā)性肝癌相混淆。除甲胎蛋白多為陰性可助區(qū)別外，病史、臨床表現(xiàn)不同，特別超聲、CT MRI等影像學(xué)檢查、胃腸道X線檢查等均可作出鑒別診斷。目前與小肝癌相混淆的肝臟良性病變?nèi)缦倭鰳釉錾⒏斡不偕Y(jié)節(jié)、局灶性結(jié)節(jié)性增生等鑒別尚有一定困難，定期隨訪必要時作實時超聲引導(dǎo)下穿刺活檢可助診斷。不能排除惡性腫瘤時為不失早期根治機(jī)會必要時亦可考慮剖腹探查。

在鑒別診斷方面，需要與肝癌相鑒別的疾病很多，從臨床角度看可以分為AFP陽性和AFP陰性兩大類進(jìn)行鑒別。

1.甲胎蛋白陽性肝癌的鑒別診斷 AFP>500μg/L除原發(fā)性肝癌外，尚可見妊娠、新生兒、生殖腺胚胎性腫瘤、急慢性肝炎、肝硬化、肝內(nèi)膽管結(jié)石、胃癌及胰腺癌肝轉(zhuǎn)移、前列腺癌等，因此在鑒別診斷中應(yīng)該注意性別、年齡、地區(qū)、病史、體征及相應(yīng)檢查資料綜合分析。

(1)妊娠：妊娠期可以有AFP增高，但一般不超過400μg/L，妊娠16周以后濃度逐漸降低，分娩后1個月即恢復(fù)正常。如分娩后AFP仍持續(xù)保持高水平，應(yīng)結(jié)合酶學(xué)、影像學(xué)等進(jìn)一步檢查確定。

(2)生殖腺胚胎瘤：因其為胚胎源性腫瘤，多含卵黃囊成分，故AFP增高，結(jié)合婦科或男科檢查體檢和影像學(xué)檢查，基本上可以肯定或排除來源于睪丸或卵巢的腫瘤。

(3)胃癌、胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移：有肝轉(zhuǎn)移的胃癌常見AFP升高，個別可大于400μg/L，如肝內(nèi)未發(fā)現(xiàn)占位性病變，應(yīng)注意胃腸道檢查。如肝內(nèi)存在大小相似多個占位性病變則提示轉(zhuǎn)移性肝癌，可以通過檢測AFP異質(zhì)體、癌胚抗原(CEA)及影像學(xué)檢查加以判別，內(nèi)鏡結(jié)合病理學(xué)診斷，可以確定腫瘤的原發(fā)灶來源。另外，肝病背景資料也是輔助診斷的重要參考依據(jù)。

(4)良性肝?。郝曰顒有愿窝?、肝硬化伴活動性肝炎常見AFP升高，多在400μg/L以下。鑒別多不困難，即有明顯肝功能障礙而無肝內(nèi)占位病灶。對鑒別有困難者可結(jié)合超聲與CT等影像學(xué)檢查以進(jìn)一步確診。如動態(tài)觀察AFP與ALT，曲線相隨者為肝病，分離者為肝癌。AFP異質(zhì)體有助鑒別，異常凝血酶原在肝癌中80%>6VGHu/L。有些病人需要長達(dá)數(shù)月甚或更長才能弄清，需要耐心隨訪。

(5)前列腺癌：多見于老年男性，常無肝病病史，體檢和影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)前列腺腫大，酸性磷酸酶和CEA水平常增高，前列腺液及前列腺穿刺細(xì)胞學(xué)檢查可以確診。

2.AFP陰性肝癌的鑒別診斷 AFP陰性肝癌占總數(shù)的30%～40%。近年隨著影像診斷的發(fā)展，該比例有增高的趨勢。需與AFP陰性肝癌鑒別的疾病甚多，現(xiàn)選擇主要的概述。

(1)繼發(fā)性肝癌：

①?？梢园l(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶。常有原發(fā)癌史，常見原發(fā)癌為結(jié)直腸癌，胃癌及胰腺癌亦多見，再次為肺癌和乳腺癌。

②多數(shù)無肝硬化背景，體檢時癌結(jié)節(jié)多較硬而肝臟較軟。

③多數(shù)HBV標(biāo)記物為陰性。多無肝病背景，如HBV、HCV均陰性，應(yīng)多考慮繼發(fā)性肝癌。

④影像學(xué)各種顯像常示肝內(nèi)有大小相仿、散在的多發(fā)占位。超聲有時可見“牛眼征”，且多無肝硬化表現(xiàn)。彩超示腫瘤動脈血供常不如原發(fā)性肝癌多。

⑤99mTc-PMT掃描為陰性。

(2)肝膿腫：多有發(fā)熱，肝區(qū)叩痛。如超聲顯像為液平，不難鑒別;尚未液化者頗難鑒別，HBV或HCV多陰性，超聲顯像示邊界不清，無聲暈;必要時可行穿刺。

①近期有感染病史。

②無慢性肝病史。

③有畏寒高熱、肝區(qū)疼痛或叩擊痛臨床表現(xiàn)。

④影像學(xué)檢查可見病灶內(nèi)液平。

⑤肝動脈造影無腫瘤血管及染色。

(3)肝囊腫：一般無癥狀及肝病背景。超聲檢查呈液性暗區(qū)，已能診斷，必要時可加作CT增強(qiáng)掃描，造影劑不進(jìn)入病灶是其特點。

①病程長，病情進(jìn)展緩慢。

②常無肝病背景。

③一般情況良好。

④超聲檢查可見囊性結(jié)構(gòu)和液平。

(4)肝臟血管瘤：肝海綿狀血管瘤是最常見需與AFP陰性肝癌鑒別的疾病。肝海綿狀血管瘤一般無癥狀，肝臟質(zhì)軟，無肝病背景。直徑<2cm的血管瘤在超聲檢查時呈高回聲，而小肝癌多呈低回聲。直徑>2cm的血管瘤應(yīng)作CT增強(qiáng)掃描。如見造影劑從病灶周邊向中心填充并滯留者，可診斷為血管瘤。MRI對血管瘤靈敏度很高，有其特征性表現(xiàn)。在T1加權(quán)圖像中表現(xiàn)為低或等信號，T2加權(quán)則為均勻的高亮信號，即所謂的“亮燈征”。

肝臟血管瘤表現(xiàn)特點：①病程長，進(jìn)展緩慢。②常無慢性肝病史。③一般情況良好。④女性較多見。⑤99mTc-RBC核素掃描呈“熱”區(qū)。⑥影像學(xué)檢查無包膜，注入造影劑后自周邊開始增強(qiáng)。⑦肝功能及酶譜學(xué)檢查正常。

(5)局灶結(jié)節(jié)性增生(FNH)：為增生的肝實質(zhì)構(gòu)成的良性病變，其中纖維瘢痕含血管和放射狀間隔。多無肝病背景，但彩超?？梢妱用}血流，螺旋CT增強(qiáng)后動脈相可見明顯填充，頗難與小肝癌鑒別，如無法確診，仍宜手術(shù)。

(6)肝腺瘤：女性多，常無肝病背景，有口服避孕藥史。各種定位診斷方法均難與肝癌區(qū)別，但如99mTc-PMT延遲掃描呈強(qiáng)陽性顯像，則有較特異的診斷價值。因肝腺瘤細(xì)胞較接近正常肝細(xì)胞，能攝取PMT，但無正常排出道，故延遲相時呈強(qiáng)陽性顯像，其程度大于分化好的肝癌。

(7)肝肉瘤：多無肝病背景。各種顯像多呈較均勻的實質(zhì)占位，但仍頗難與肝癌鑒別。

(8)肝脂肪瘤：少見，多無肝病背景。超聲顯像酷似囊腫，但后方無增強(qiáng)。

(9)肝硬化結(jié)節(jié)：大的肝硬化結(jié)節(jié)與小肝癌鑒別最困難。整個肝臟質(zhì)地對判斷有一定幫助。MRI檢查能顯示肝癌的假包膜及纖維間隔，對鑒別有較大價值。腹腔鏡檢查能判斷位于肝臟表面的良惡性結(jié)節(jié)。近年來注意到在肝硬化的腺瘤樣增生結(jié)節(jié)中常已隱匿有小肝癌結(jié)節(jié)，故最好爭取做病理檢查以資鑒別。

(10)炎性假瘤：為類似腫瘤的炎性病變，多無肝病背景。超聲顯像有時呈分葉狀、無聲暈，彩超多無動脈血流。由于臨床難以確診，故仍主張手術(shù)。

(11)肝包蟲?。毫餍杏谀羺^(qū)，發(fā)病與密切接觸犬類有關(guān)。一般無癥狀及肝病背景。超聲檢查呈現(xiàn)多囊性液性暗區(qū)，仔細(xì)觀察可見有子囊孕于母囊中的現(xiàn)象。包囊蟲病抗原皮試陽性。

肝癌的診斷近年來得到了充分發(fā)展，影像學(xué)的發(fā)展不但使定位診斷十分清楚，亦使肝癌的鑒別診斷水準(zhǔn)大為提高。目前除一些AFP陰性、直徑<2cm、影像診斷表現(xiàn)不典型而又不易獲得組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查的少數(shù)病例外，肝癌的臨床診斷確已困難不多。

原發(fā)性肝癌可以并發(fā)哪些疾??？

并發(fā)癥可由肝癌本身或并存的肝硬化引起，常見于病程晚期，故常是致死的原因。

原發(fā)性肝癌的并發(fā)癥可由肝癌本身或并存的肝硬化所引起。這些并發(fā)癥往往也是導(dǎo)致或促進(jìn)患者死亡的原因。

1.肝癌結(jié)節(jié)破裂出血 肝癌自發(fā)性破裂出血是肝癌最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為5.46%～19.8%。肝癌破裂出血的臨床表現(xiàn)為上腹部疼痛。出血量較大者可在短時間內(nèi)出現(xiàn)低血壓、休克、腹水等表現(xiàn);如出血緩慢，臨床癥狀可不明顯，僅表現(xiàn)為貧血癥狀，直到影像學(xué)檢查或腹腔穿刺時才被發(fā)現(xiàn)。有相當(dāng)一部分病人，以腹痛等類似急腹癥的臨床表現(xiàn)作為首發(fā)癥狀，其中許多已發(fā)生肝癌結(jié)節(jié)破裂，所以，臨床上遇到既往有慢性肝病病史，無明顯原因的突發(fā)性腹痛、腹腔穿刺抽出不凝固血液，能夠排除其他內(nèi)臟出血，應(yīng)考慮到肝癌結(jié)節(jié)破裂出血的可能。對已明確診斷的肝癌患者，診斷自不困難。B超、CT等影像學(xué)檢查可以提供肝癌破裂出血的直接證據(jù)。

肝癌破裂出血患者往往因凝血功能障礙，非手術(shù)治療難以止血，死亡率幾乎達(dá)100%，因此，只要患者一般情況能耐受手術(shù)，應(yīng)積極爭取手術(shù)探查，止血治療。

(1)手術(shù)適應(yīng)證：

①診斷明確的肝癌自發(fā)性破裂出血伴休克或短期內(nèi)血紅蛋白迅速下降者。

②估計能行肝癌切除或其他有效治療者。

③不能排除其他原因的內(nèi)臟出血。

④肝功能代償良好，無肝性腦病、大量腹水或其他重要臟器功能障礙者。

(2)手術(shù)方法有：

①局部填塞縫合術(shù)。

②肝動脈結(jié)扎術(shù)。

③肝動脈栓塞術(shù)。

④微波高溫固化止血法。

⑤肝葉或段切除術(shù)。

2.肝性腦病 肝性腦病是由于肝癌晚期肝功能嚴(yán)重?fù)p害而導(dǎo)致失代償表現(xiàn)，是肝癌常見的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，也是肝癌死亡的重要原因之一。肝性腦病的臨床表現(xiàn)主要包括兩大方面：一是肝病功能損害表現(xiàn)，二是腦病表現(xiàn)。腦病表現(xiàn)可歸納為兩類：一類是精神錯亂，如神志恍惚、沉默、情緒低沉、講話緩慢、口齒不清、定向能力和理解力下降，書寫錯誤，不能完成簡單運(yùn)算和智力動作，睡眠改變，后期可出現(xiàn)木僵、嗜睡、最終發(fā)生昏迷，部分患者有欣快感和幼稚行為，酷似精神分裂癥;第二類是動作行為異常，常出現(xiàn)運(yùn)動、共濟(jì)一平衡失調(diào)表現(xiàn)，以撲翼樣震顫最具特征性。腦電圖檢查可見異常腦電波。

根據(jù)患者臨床表現(xiàn)將肝性腦病分為四期。

Ⅰ期為前驅(qū)期，患者出現(xiàn)輕度性格改變。

Ⅱ期為昏迷前期，出現(xiàn)精神錯亂、意識模糊，肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，可出現(xiàn)撲翼樣震顫，腦電圖出現(xiàn)θ波。

Ⅲ期為昏睡期，患者以昏睡為主，可有撲翼樣震顫，腦電圖出現(xiàn)明顯的θ波和三相慢波。

Ⅳ期為昏迷期，患者處于昏迷狀態(tài)，反射消失，腦電圖出現(xiàn)δ波。

根據(jù)其臨床過程分為3種類型，即急性型、慢性型和中間型。肝癌所致的腦病多屬中間型。

肝性腦病是在肝功能衰竭的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的，所以對肝癌患者，要注意護(hù)肝治療，避免使用損害肝臟的藥物，保持水、電解質(zhì)平衡，防止感染和消化道出血的發(fā)生。在治療上應(yīng)消除肝性腦病的誘因，控制感染，減少氨的攝入和體內(nèi)形成，促進(jìn)氨的排泄，改善肝功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，應(yīng)用支鏈氨基酸、廣譜抗生素以及對癥支持治療。

3.消化道出血 大多數(shù)因肝硬化或癌栓導(dǎo)致門靜脈高壓，引起食管胃底靜脈曲張破裂而出血?；颊叱Ｒ虺鲅孕菘嘶蛘T發(fā)肝性腦病而死亡。此外晚期肝癌患者亦可因胃腸道黏膜糜爛、潰瘍加上凝血功能障礙而引起廣泛滲血等現(xiàn)象。肝癌病人合并消化道出血的原因有：

(1)食管胃底靜脈曲張：肝癌患者常合并有肝硬化，肝硬化患者常因門脈高壓導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張，而肝癌及門靜脈癌栓可以加重門靜脈高壓，使食管胃底靜脈曲張破裂出血。

(2)門脈高壓性胃?。河捎陂T靜脈高壓，導(dǎo)致胃黏膜血流減少，黏膜下層廣泛水腫，黏膜缺血、缺氧、代謝障礙、胃黏膜屏障受損功能降低。

(3)凝血功能障礙：肝癌患者肝功能降低導(dǎo)致凝血因子合成減少，纖維蛋白溶解性增高及血小板質(zhì)量異常，導(dǎo)致凝血障礙，一旦發(fā)生消化道出血，常常不易自行停止。

(4)肝癌結(jié)節(jié)破裂出血，血液可自膽道系統(tǒng)流出，排入腸道。

(5)肝癌轉(zhuǎn)移，直接浸潤胃腸道黏膜血管，引起消化道出血。

肝癌合并消化道出血的治療主要為止血和抗休克，包括止血藥物、休息、輸注新鮮血液等。根據(jù)不同原因的出血可采用不同的止血措施。食管胃底靜脈曲張破裂出血可采用三腔二囊管壓迫止血，硬化劑多點注射或圈套套扎止血;門脈高壓性胃病口服或靜注質(zhì)子泵抑制劑及黏膜保護(hù)劑等。保守治療無效時可考慮手術(shù)止血治療。由于這一類病人常不能耐受肝葉切除術(shù)，因此盡可能在手術(shù)中采取腫瘤局部治療。

4.血性胸腹水 膈面肝癌可直接浸潤或經(jīng)血流或淋巴轉(zhuǎn)移引起血性胸水，常見于右側(cè)。

5.繼發(fā)感染 因癌腫長期的消耗，抵抗力減弱，尤其在放射和化學(xué)治療后血白細(xì)胞下降者，易并發(fā)各種感染，如肺炎、腸道感染、真菌感染等。

6.其他并發(fā)癥 原發(fā)性肝癌因長期消耗，機(jī)體抵抗力減弱或長期臥床等而易并發(fā)各種感染，尤其在化療或放療所致白細(xì)胞降低的情況下，更易出現(xiàn)肺炎、敗血癥、腸道及真菌感染等并發(fā)癥?？拷趺娴母伟┛芍苯咏櫍蛲ㄟ^淋巴路、血路轉(zhuǎn)移引起血性胸腔積液。也可因癌破裂或直接向腹腔浸潤、播散而出現(xiàn)血性腹水。此外，也有人報道因肝靜脈癌栓而導(dǎo)致右心房癌栓阻塞經(jīng)手術(shù)摘除成功的病例。Ehrich報道1例急性右心房癌栓阻塞，經(jīng)手術(shù)摘除的癌栓大約8cm×6cm×10cm，病理報告為原發(fā)性肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移性癌栓。

原發(fā)性肝癌應(yīng)該如何預(yù)防？

　　預(yù)防：積極防治病毒性肝炎，對降低肝癌發(fā)病率有重要意義。乙肝病毒滅活疫苗預(yù)防注射不僅防治肝炎有效果，對肝癌預(yù)防也必將起一定作用。避免不必要的輸血和應(yīng)用血制品。預(yù)防糧食霉變、改進(jìn)飲水水質(zhì)，戒除飲酒嗜好亦是預(yù)防肝癌的重要措施。在肝癌的一級預(yù)防尚未完善之際，肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療在腫瘤學(xué)上被稱為“二級預(yù)防”則顯得十分重要。自實施肝癌篩查以來，原發(fā)性肝癌的診斷進(jìn)入了亞臨床水平，早期肝癌比例不斷增高，5年生存率亦明顯提高。20世紀(jì)80年代以來對肝癌的高危對象(35歲以上有慢性肝炎史或HBsAg陽性者)采用檢測AFP與超聲進(jìn)行篩查，檢出了許多早期肝癌，經(jīng)過早期診斷、早期治療，有效地降低了肝癌的病死率。

　　1.人群預(yù)防 肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約11萬例，占全世界病例40%左右。控制肝癌的發(fā)病率、降低死亡率，目前肝癌防治已列入我國預(yù)防重點。肝癌的人群預(yù)防以一級預(yù)防和人口普查或篩檢為重點。

　　肝癌的一級預(yù)防是指以預(yù)防肝癌的發(fā)生為目標(biāo)，是使人們避免或盡量少接觸已知的致癌因素和危險因素。根據(jù)肝癌的病因?qū)W方面的研究，我國在肝癌高發(fā)地區(qū)采取了“管水、管糧、防肝炎”的戰(zhàn)略措施，或者說實行了“防治肝炎、管糧防霉、適量補(bǔ)硒、改良飲水”的一級預(yù)防。具體如下：

　　(1)治水管水、改善飲水衛(wèi)生：飲水中有機(jī)物污染與肝癌發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。研究提示飲用高度污染的地面水，加氯水、高濃度三氯甲烷水使患癌癥的危險性增加，這種危險性可能來自飲用水污染中具有相加和協(xié)同作用的多種致癌物。又有研究提示飲水和HBV攜帶狀態(tài)在肝癌發(fā)病上有明顯的協(xié)同作用。

　　目前已查明肝癌高發(fā)區(qū)飲水中含有多種致癌劑，雖然這些污染水體中的各單個致癌含量甚微，但全部致癌物的濃度經(jīng)長期少量攝入后可達(dá)到致癌的閾值，因此不少學(xué)者認(rèn)為改水、管水、改善飲水衛(wèi)生可能有助于降低肝癌的發(fā)病率。近年來，啟東縣居民加強(qiáng)飲水管理，大部分居民改飲深井水水質(zhì)符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)查表明肝癌發(fā)病率已大幅度下降。扶綏縣結(jié)合農(nóng)田水利建設(shè)，全縣大面積改良飲用水，絕大部分居民飲用深井水和水利水，收到良好效果。

　　(2)加強(qiáng)糧油食品防霉去毒：減少黃曲霉毒素攝入量，阻斷或抑制黃曲霉毒素的致癌作用。在肝癌高發(fā)地區(qū)，肝癌的發(fā)生率與糧食霉變，特別是玉米的黃曲霉毒素污染呈正相關(guān)系。鑒于糧食霉變環(huán)節(jié)主要在于田間收獲期和收獲后的處理期以及儲存期，不少學(xué)者認(rèn)為加強(qiáng)這些環(huán)節(jié)的防霉措施極為重要。另外改變種植習(xí)慣，以水稻代替玉米，提倡食用大米，也是減少黃曲霉毒素攝入的方法之一。

　　對于已經(jīng)霉變又不能拋棄的糧油食品也可用挑選霉粒及加工減除法除去一定的毒素。

　　(3)阻斷HBV感染，積極防治肝炎：乙型肝炎病毒感染是目前嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。肝癌高發(fā)區(qū)，其乙肝病毒攜帶率也高，80%的肝癌病人均有乙肝病毒感染。在肝癌病人中，發(fā)現(xiàn)了乙肝病毒DNA整合到肝細(xì)胞的DNA中。因此阻斷HBV感染是預(yù)防原發(fā)肝癌的重要途徑，而接種乙肝疫苗是控制乙肝最根本和有效的措施。WHO指出在HBV低流行區(qū)應(yīng)選擇性使用疫苗。而在中高流行區(qū)，所有嬰兒都應(yīng)接種疫苗，應(yīng)把乙肝疫苗的應(yīng)用納入擴(kuò)大的計劃免疫中去。實踐證明，對新生兒，特別是HBsAg陽性及(或)HBeAg陽性母親的新生兒進(jìn)行乙肝疫苗接種，免疫效果可靠。在啟東市，至1990年底，已接種新生兒41717人，疫苗接種率達(dá)98.6%，5歲時抗HBS陽性率達(dá)82%，目前已觀察到慢性肝炎下降的趨勢。接種乙肝疫苗預(yù)防肝癌的遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步觀察證實。

　　(4)對肝癌高危人群進(jìn)行藥物預(yù)防：國內(nèi)外的研究提示，提高硒水平可能有助于降低肝癌的發(fā)病率。新西蘭在低硒的農(nóng)場使用亞硒酸鈉顆粒施田和丹麥對土地噴硒肥，結(jié)果改變了當(dāng)?shù)刎毼默F(xiàn)象。我國啟東縣在低硒地區(qū)38萬人群中進(jìn)行了預(yù)防性試驗，通過向農(nóng)作物噴霧硒肥，結(jié)果使玉米和大麥硒水平提高了6倍，居民血硒水平也大大提高。動物實驗提示，硒能顯著抑制肝炎及癌前病變。硒的防癌作用在早期主要表現(xiàn)為抑制增生灶的形成，在晚期抑制增生灶的癌變。近來中美合作在啟東縣現(xiàn)場居民中干預(yù)實驗表明，4年來服硒鹽(15mg/kg)和硒酵母制劑，人群肝癌標(biāo)化發(fā)病率由原來的42/10萬降至30/10萬，對照組發(fā)病率未見下降，二者差異顯著。實踐證明在肝癌高發(fā)現(xiàn)場補(bǔ)硒安全可行。顯示了硒預(yù)防肝癌的價值和意義。

　　國內(nèi)外報道的對肝癌有預(yù)防作用的化學(xué)性藥物還有左旋咪唑、維生素A和維生素C等，我國中藥和天然食物豐富，開發(fā)這一寶庫預(yù)防肝癌值得探索，最近研究較多的是綠茶。研究表明：綠茶對黃曲霉毒素B1致大鼠肝癌有明顯抑制作用，同時也觀察到綠茶提取物可抑制二乙基亞硝胺誘發(fā)的大鼠肝癌前期病變。肝癌高發(fā)區(qū)的流行病學(xué)也提示，綠茶可能有一定的預(yù)防作用。此外尚發(fā)現(xiàn)一些治療肝炎的中藥，如丹參、五味子、香菇多糖、云芝多糖等有拮抗黃曲霉毒素致大鼠肝癌形成的作用。

　　(5)衛(wèi)生宣傳教育和有關(guān)行政法規(guī)的實施：一級預(yù)防是針對大規(guī)模人群的社會工作，范圍廣、花費(fèi)大、阻力大，又難以在短期內(nèi)顯示出效果，執(zhí)行難度大，因此有計劃、有組織、有針對性地實施衛(wèi)生宣傳教育，增加公共的防癌意識，是保證肝癌一級預(yù)防措施實行的重要條件，必要時應(yīng)采取有關(guān)行政手段及法規(guī)。

　　肝癌的一級預(yù)防是重要的，在降低肝癌方面有很大的潛力，但當(dāng)前仍應(yīng)強(qiáng)調(diào)具有實際效果的Ⅱ級預(yù)防。在人群預(yù)防中，實施肝癌普查或篩檢，早期發(fā)現(xiàn)肝癌是二級預(yù)防的一個重要方面。

　?、倨詹榈膶ο螅?0年代以前，我國的肝癌普查工作曾出現(xiàn)一個很大的矛盾，即關(guān)于“耗費(fèi)與效益”的矛盾。在自然人群中普查，即使是上海這樣的肝癌高發(fā)區(qū)，其檢出率也只有14.7/10萬，耗資甚巨，收效不高。80年代以來，根據(jù)流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果，對肝癌的高危人群作了劃分，因此肝癌普查從對自然人群普查轉(zhuǎn)為對高危人群普查，檢出率大大提高，很好地解決了耗資與效益的矛盾，這一概念也為廣大醫(yī)務(wù)工作者接受。一般認(rèn)為高危人群指40歲以上，乙肝表面抗原陽性以及慢性肝炎病史5年以上(指5年前曾患肝炎者)，尤其是男性的及有家族史者。

　?、谄詹榈姆椒ǎ鹤鞔笠?guī)模人群的普查必須采用一個方法簡便，靈敏度高和準(zhǔn)確可靠的檢測方法。甲胎蛋白(AFP)的血凝方法大致符合這一要求。AFP血凝法陽性低限為40μg/L，其假陽性率為30%，對每一例AFP血凝法陽性病例應(yīng)作放射免疫法復(fù)核。AFP確實增高者應(yīng)建議其到?？圃\查。

　　我國原發(fā)性肝癌患者中AFP檢測的陽性率約為70%，即約有近1/3的患者難于以AFP檢測獲得早期發(fā)現(xiàn)。AFP以外的其他肝癌標(biāo)志物因種種原因皆不適于普查。B超的臨床應(yīng)用已經(jīng)證實是一種簡便易行、準(zhǔn)確可靠的影像學(xué)診斷方法，近年來已被逐步列入肝癌普查工作中。B超與AFP聯(lián)合檢測確實解決了AFP陰性病例的肝癌早期發(fā)現(xiàn)問題。

　　③普查的間隔時間：關(guān)于普查的間隔時間，各學(xué)者報告基本一致，一般認(rèn)為對于高危人群，至少每6個月普查一次。

　?、芷詹楣ぷ鞯慕M織：應(yīng)通過各種渠道廣泛宣傳癌癥的防治知識及癌癥早期發(fā)現(xiàn)的重要性，對高危人群的宣傳工作尤應(yīng)注意既能使其認(rèn)真對待，定期接受檢查，又避免不必要的緊張。

　　要做好普查工作必須調(diào)動廠礦企業(yè)等基層保健組織醫(yī)務(wù)人員的積極性，做好動員及檢查對象的組織工作，定期檢查對AFP增高病例督促密切隨訪工作。

　　肝癌高發(fā)區(qū)的綜合預(yù)防

　　江蘇省啟東市綜合預(yù)防肝癌：自70年代以來，江蘇省啟東就開始進(jìn)行肝癌的防治工作，在預(yù)防方面做了“管水、管糧、防治肝炎?！眴|居民的飲水習(xí)慣有了極大的改變，基本上不再飲用泯溝水、土井水、河水，而以深井水(地下200米左右)為主，宅溝幾乎都已填平，至1998年有深井?dāng)?shù)263口，受益人數(shù)達(dá) 113.3萬，覆蓋率達(dá)96.8%。城鎮(zhèn)居民飲潔凈水的已占很高比例。飲水污染已得到較徹底的控制。黃曲霉毒素(AFT)是啟東肝癌高發(fā)的重要因素之一。在近20多年中，以抓好“防霉去毒，減少毒素攝入”為主要措施，隨著主糧結(jié)構(gòu)的變化(從玉米為主改為以大米為主)，AFT的攝入量相對減少，但是，仍有少數(shù)居民以玉米為主糧，并從他們的玉米樣品中檢測出AFB1，并從他們的血液標(biāo)本中，均檢測出血清AFB1白蛋白加成物。啟東肝癌研究所并研究了以化學(xué)預(yù)防劑來防治AFT的危害。20多年來，也采取措施控制肝炎的傳播。1980年~1999年，啟東肝癌死亡率上升速度有所放慢1975年~1992年，肝癌死亡率上升了1.99倍。由此可見，綜合預(yù)防起到了一定的作用。

　　廣西省扶綏縣預(yù)防肝癌：自1974年起，開始了對肝癌的防治研究。扶綏縣肝癌高發(fā)的主要危險因素為黃曲霉毒素、乙型肝炎病毒和飲水污染。近20多年來開展了以“減少黃曲霉毒素攝入量和改良飲用水”為主要內(nèi)容的全人群肝癌綜合預(yù)防, 并在肝癌高危人群中試行化學(xué)預(yù)防，取得了初步成效。從1982年開始，實施了系統(tǒng)改水工程，全縣飲用塘水者的比例從1981年的34%下降到1994年的 9.4%。飲用深井水和自來水的居民從22.5%上升至63.6%。改水滿5年者發(fā)病率有所下降，改水滿8年者，發(fā)病率下降有顯著意義。發(fā)病率從改水前的 78.52/10萬下降至改水后的48.26/10萬。減少黃曲霉毒素攝入量的主要措施包括：改變主糧結(jié)構(gòu)，降低玉米占口糧的比例，玉米占口糧比例從60 年代的40%降至80年代的13%左右。實施糧油防霉去毒措施，1972年~1981年與1982年~1991年相比，受檢樣品AFB1陽性率從 70.13%下降至32.94%, 居民的AFB1攝入量隨之大幅度減少。在高危人群中，先后進(jìn)行了左旋咪唑、綠茶和丹參的化學(xué)預(yù)防，都有一定效果。扶綏的肝癌發(fā)病率以1994年與1974 年相比，肝癌發(fā)病率下降了24.94%。其中女性肝癌發(fā)病率下降有極顯著意義。在后十年中，15~30歲年齡組肝癌發(fā)病率下降尤為突出，分別下降 35.16%~60.72%。在當(dāng)前國內(nèi)外許多國家和地區(qū)，肝癌發(fā)病率普遍上升的情況下，具有特別重要意義。

　　2.個人預(yù)防

　　(1)一級預(yù)防：個人一級預(yù)防應(yīng)在人群預(yù)防的基礎(chǔ)上進(jìn)行，除了自覺接受人群預(yù)防的各項措施外，針對致病因素，采取適當(dāng)?shù)拇胧?

　　(2)二級預(yù)防：肝癌的二級預(yù)防就是早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療，即預(yù)防肝癌的臨床發(fā)作。對于肝癌高危人群應(yīng)定期作AFP與B超檢查，至少每半年一次，這樣可使許多肝癌病人得到早期診斷。早期診斷的目的在于早期治療，早期肝癌應(yīng)盡量爭取作手術(shù)切除，以求根治。有學(xué)者指出肝癌二級預(yù)防的目的在于搶救病人的生命，而不應(yīng)滿足于診斷后生存期延長，因為這種生存期的延長其中包括了在臨床癥狀出現(xiàn)前就因早期發(fā)現(xiàn)而帶來的一段生存期。

　　(3)三級預(yù)防：除了早期發(fā)現(xiàn)以作根治性手術(shù)外，由于肝癌外科臨床的進(jìn)步，復(fù)發(fā)性肝癌的二次手術(shù)以及“大肝癌變?yōu)樾「伟焙蠖谑中g(shù)，使大批病人獲得根治。對于根治性手術(shù)后的病人，仍應(yīng)定期密切隨訪，每1～3個月復(fù)查一次AFP和B超，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性肝癌，用時可服用保肝及提高機(jī)體免疫力的藥物，預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)，對于姑息性治療后的病人，應(yīng)采用肝動脈插管栓塞化療，局部酒精注射，放射治療，免疫治療，中醫(yī)中藥治療等一系列綜合措施以延緩病人壽命，提高生活質(zhì)量，對肝癌晚期出現(xiàn)的癥狀予以對癥處理，減輕病人的痛苦。

　　(一)治療

　　早期治療是改善肝癌預(yù)后的最主要因素。早期肝癌應(yīng)盡量采取手術(shù)切除。對不能切除的大肝癌亦可采用多模式的綜合治療。

　　原發(fā)性肝癌的治療以根治性切除療效最佳;對不能切除的肝癌，可通過手術(shù)或非手術(shù)的綜合療法，使腫瘤縮小后再行2期或2步切除，抑或達(dá)到減緩腫瘤發(fā)展，延長生存期的目的;某些類型的小肝癌可以通過各種非手術(shù)方法的局部治療而達(dá)到治愈的目的;晚期患者無法耐受各種治療時，應(yīng)以保肝、改善全身狀況及對癥處理為主，以減輕痛苦，提高生活質(zhì)量。對手術(shù)、化療、放療、中醫(yī)中藥、免疫治療和其他支持療法、對癥處理等綜合措施，要從整體出發(fā)，針對病情合理選用，才能達(dá)到提高療效的目的。

　　1.肝癌的化學(xué)治療

　　(1)全身化療：全身化療是肝癌藥物治療最基本的方法，應(yīng)用廣泛，可采用口服、靜脈注射、腹腔注射、腹腔動脈或肝動脈灌注以及灌腸等多種途徑給藥。

　　為了減輕全身化療的毒副作用，提高肝癌的治療效果，臨床上進(jìn)行了許多藥物應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療較單一化療療效好且副作用輕。目前治療肝癌的常用化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿霉素)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等。

　　氟尿嘧啶(5-Fu)是治療消化系統(tǒng)腫瘤最常用的藥物，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑?，干擾DNA的生物合成，主要為S期特異性藥物。但氟尿嘧啶(5-Fu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷酸后，能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成，對其他各期細(xì)胞也有一定的治療作用。單用氟尿嘧啶(5-Fu)對肝癌療效不確切，據(jù)報道，氟尿嘧啶(5-Fu)單藥治療肝癌的有效率多在20%以下，患者生存期為2～5個月。氟尿嘧啶(5-Fu)的衍生物替加氟(呋喃氟尿嘧啶)，自60年代應(yīng)用臨床以來，發(fā)現(xiàn)其副作用為氟尿嘧啶(5-Fu)的1/7～1/4，化療指數(shù)為氟尿嘧啶(5-Fu)的2倍，對肝癌治療的有效率可達(dá)30%以上，患者生存期延長、腫塊明顯縮小、AFP水平下降，對原發(fā)性肝癌具有一定的療效。氟尿嘧啶(5-Fu)靜脈注射一般為10～12mg/(kg·d)，連用3～5天后，劑量可減半，隔日靜脈注射一次，總量可達(dá)6～8g。替加氟(FT207)為800～1200mg/d，分四次口服，靜脈給藥15～20mg/(kg·d)。

　　多柔比星(阿霉素)具有一個蒽環(huán)平面，可以嵌入DNA堿基對之間并緊密地與DNA結(jié)合，因而在核酸中含較高濃度。由于其嵌合導(dǎo)致DNA空間結(jié)構(gòu)改變，抑制DNA及DNA依賴性RNA的合成，是一種細(xì)胞周期非特異性藥物。在多柔比星(阿霉素)蒽環(huán)中可能存在的電子還原成游離基，具有高度活性，是殺死癌細(xì)胞的機(jī)制之一。目前認(rèn)為多柔比星(阿霉素)是治療肝癌最有效的化療藥物之一，它進(jìn)入體內(nèi)后，在肝內(nèi)聚集濃度最高，停留時間長，這一藥代動力學(xué)特點有利于對肝癌的治療。臨床應(yīng)用多柔比星(ADM)治療肝癌較多，普遍認(rèn)為它對肝癌具有較好的療效，顯效和有效率多在10%～30%，能使肝癌縮小或消退。多柔比星(ADM)治療肝癌的療效與地域有一定的關(guān)系，它對非洲肝癌療效優(yōu)于歐美。另有報道認(rèn)為多柔比星(ADM)療效與HBsAg有關(guān)，HBsAg陽性者療效較好，其機(jī)制不清。多柔比星(ADM)顯著的副作用是對心臟的毒性作用，這對多柔比星(阿霉素)的應(yīng)用有一定的限制，長時間應(yīng)用或一次性大劑量治療時，需注意監(jiān)測患者心臟變化，如在治療過程中發(fā)現(xiàn)充血性心力衰竭的早期征象或心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)QRS波群電壓低于治療前的70%時，應(yīng)立即停止用藥。多柔比星(ADM)衍生物表柔比星(表阿霉素)與多柔比星(ADM)相比，具有高化療指數(shù)、低毒性的特點，尤其是在心臟毒性方面，副作用小。多柔比星(ADM)應(yīng)用累積量在550mg/m2以上較容易出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)，而表柔比星(表阿霉素)累積量一般在1000 mg/m2以上才會出現(xiàn)心臟毒性的臨床表現(xiàn)。表柔比星(表阿霉素)和多柔比星(ADM)只用于血管內(nèi)注射，單次用量為60～80 mg/m2，每三周重復(fù)一次。聯(lián)合用藥時應(yīng)減量。

　　絲裂霉素(MMC)是放線菌族的發(fā)酵產(chǎn)物，能與DNA共價結(jié)合交連，從而破壞細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)，以達(dá)到對癌細(xì)胞的殺傷作用，屬于細(xì)胞周期非特異性抗癌藥。絲裂霉素對肝癌的治療效果尚不肯定。南非曾報道應(yīng)用絲裂霉素治療肝癌無效，患者平均生存期僅34天;但來自日本的報道認(rèn)為，絲裂霉素(MMC)治療肝癌能取得較好的效果，患者生存期超過一年，治療后可見癌灶壞死、纖維化。絲裂霉素(MMC)靜脈注射常用劑量4～6mg/次，2次/周?？诜?～6mg，1次/d，80～120mg為一療程。

　　目前對肝癌仍以聯(lián)合化療為主，聯(lián)合用藥有協(xié)同抗癌作用，主要的毒副作用不重疊，所以具有高效和低毒副作用的特點。目前臨床較常用的聯(lián)合化療方案有：

　?、費(fèi)AF方案：絲裂霉素(MMC)8mg/m2，靜滴，第1天，多柔比星(ADM)30 mg/m2，靜注，第7天，氟尿嘧啶(5-Fu)10mg/kg，靜滴，第1～8天。每3周為一周期，3個周期為一個療程。該方案對肝癌的完全緩解率(CR)和部分緩解率(PR)之和為27%。

　　②FMeA方案：氟尿嘧啶(5-Fu)325mg/m2，靜滴，第1～5天，6周1次，多柔比星(ADM)40～60mg/m2靜注，3～4周一次，司莫司汀(Me-CCNU )150mg/m2，第1天口服。6周為一療程，PR為21.1%。國內(nèi)報道應(yīng)用亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與氟尿嘧啶(5-Fu)治療肝癌，氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2，靜滴1～5天，多柔比星(ADM)40～60mg/m2，靜注，第1天，絲裂霉素(MMC)6～8mg/m2，靜注，第1天，亞葉酸鈣(醛氫葉酸)100mg，在靜滴氟尿嘧啶(5-Fu)后約2h靜注，3～4周為一周期，四個周期為一療程。40例中晚期原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用小劑量亞葉酸鈣(醛氫葉酸)與FM或MAF方案靜脈化療，PR為30%，一年生存率為20%。

　　(2)經(jīng)肝動脈介入栓塞及化療栓塞：經(jīng)肝動脈介入栓塞(Transhepatic Arterial Embolization，TAE)和經(jīng)肝動脈介入化療栓塞(Transhepatic Arterial Chemotherapy and Embolization，TACE)。肝癌起病隱匿，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)往往是中、晚期，常失去手術(shù)時機(jī)。肝癌術(shù)后5年復(fù)發(fā)率在90%左右。對這些腫瘤近年采用經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞治療，取得了令人鼓舞的療效。正常肝臟接受門靜脈和肝動脈的雙重血液供應(yīng)，其中約75%營養(yǎng)來自門靜脈，25%來自肝動脈，血氧供應(yīng)約各占50%。肝癌組織的血液供應(yīng)幾乎全部來自肝動脈，僅腫瘤周邊部分接受門靜脈的血液供應(yīng)，阻斷肝動脈血流后，肝癌組織血液灌注量減少約90%～95%，而正常肝組織減少約35%，因此對正常肝組織損害不大。

　　目前該法主要用于多發(fā)的或較大腫瘤不宜切除者，以及部分肝功能代償不良，不能耐受手術(shù)的肝癌和肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療。門靜脈分支癌栓不是絕對禁忌證，但重度黃疸、腹水等肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害時，則應(yīng)避免使用該療法。插管以超過胃十二指腸動脈和胃右動脈為宜，最好能超選擇插至患側(cè)肝動脈。常用的化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)、多柔比星(阿霉素)、卡鉑、絲裂霉素、甲氨蝶呤等。栓塞劑常用碘油和吸收性明膠海綿，藥物微球也已大量用于臨床。方法有三明治法，雙動脈栓塞法，動脈、門靜脈聯(lián)合療法及動脈升壓化療等。治療1～2個月后可重復(fù)進(jìn)行。第1次TAE目的是阻斷腫瘤的動脈血供，第2次則是阻斷已建立的側(cè)支循環(huán)。也有反復(fù)進(jìn)行，共3～10次，但反復(fù)TAE治療會導(dǎo)致肝功能損害和加重門靜脈壓力，使病情惡化。根據(jù)病理研究的結(jié)果，術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行TAE治療，僅對主瘤有不同程度的壞死，并不能殺傷子瘤、包膜內(nèi)以及門靜脈癌栓中有活力的癌細(xì)胞。故對能切除的肝癌不主張術(shù)前作TAE，也不宜以TAE作為預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的常規(guī)方法。有報道反復(fù)TAE治療原發(fā)性肝癌的生存率可達(dá)26.5%，但一般僅能暫時控制和使腫瘤縮小。因此，不能切除的肝癌經(jīng)反復(fù)TAE縮小后宜爭取切除。

　?、賂AE或TACE適應(yīng)證：

　　絕對適應(yīng)證包括：

　　A.肝癌只侵犯門脈的三級分支。

　　B.肝功能為ChildA-B級的不適于手術(shù)切除者。

　　C.對適合于手術(shù)切除者，可行TAE治療作為術(shù)前治療，可進(jìn)一步提高手術(shù)切除率，減少術(shù)中出血，提高手術(shù)后生存期。

　　D.肝癌破裂內(nèi)出血。廣義而言，凡瘤體占肝體積70%以下而門脈主干無癌栓者，皆可行TAE或TACE治療。合并有大量腹水、重度食管靜脈曲張者，可先行對癥治療，減少腹水和注射硬化劑或套扎曲張靜脈后行TAE治療，這些屬于TAE治療的相對適應(yīng)證。

　?、赥AE或TACE禁忌證：

　　A.肝癌體積占肝臟總體積70%以上。

　　B.碘過敏者。

　　C.門靜脈主干癌栓形成。

　　D.伴有嚴(yán)重臟器功能不全，如心、肝、肺、腎功能嚴(yán)重?fù)p害者。

　　E.凝血機(jī)制障礙，伴有嚴(yán)重出血傾向者。

　　F.合并嚴(yán)重感染、糖尿病等并發(fā)癥且未能有效控制者。

　?、刍熕幬铮撼Ｓ玫幕熕幬镉蟹蜞奏?5-Fu)、多柔比星(ADM)、表柔比星(表阿霉素)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等，聯(lián)合應(yīng)用方案與全身聯(lián)合化療一致，用藥劑量一般大于全身用藥。

　　A.化療與栓塞療法：經(jīng)肝動脈注入化療藥物，順鉑(DDP)80mg/m2或多柔比星(ADM)50mg/m2或多柔比星(ADM)40mg/m2+順鉑(DDP)70mg/m2，與碘化油混合，緩慢灌注，使癌灶受到缺血和化療藥物的雙重打擊。目前，這種治療方法對不能手術(shù)切除的肝癌患者，是一種最佳的治療手段。

　　B.化療與肝動脈結(jié)扎：對腫瘤治療的機(jī)制與化療栓塞相同，主要在開腹探查時用于治療已不能手術(shù)切除的肝癌患者。

　　C.緩慢釋放型藥物：將化療藥物制成緩釋小顆?；驊?yīng)用脂質(zhì)體包裹，提高腫瘤灶內(nèi)藥物濃度，延長持續(xù)時間，以提高治療效果。

　　D.微型動脈泵給藥：通過埋置在皮下的微型動脈泵給藥，使肝癌組織內(nèi)保持高濃度藥物，有利于腫瘤細(xì)胞的殺滅，具有方便、簡單、并發(fā)癥少等優(yōu)點。

　　E.血管收縮劑：一些研究指出，肝動脈給藥的同時應(yīng)用全身血管收縮劑，由于肝癌癌腫內(nèi)新生的血管舒張和收縮調(diào)控能力差，所以應(yīng)用血管收縮劑后癌組織血液量相對較正常肝組織多，抗癌藥進(jìn)入癌組織的濃度更高。所以，血管收縮劑可作為動脈灌注化療的增效劑。有人應(yīng)用血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的肝動脈升壓化療栓塞(IHCE)對原發(fā)性肝癌進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：IHCE治療后肝癌縮小50%以上者為57%，而TAE治療僅為33.4%(P<0.01)。IHCE后二期手術(shù)切除及腫瘤壞死率達(dá)86%，而對照組僅為61%，兩者差異顯著(P<0.01);IHCE治療組未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)果表明應(yīng)用血管緊張素Ⅱ可提高TAE的療效。

　　④栓塞物：理想的栓塞物應(yīng)具有永久保持栓塞而不被吸收，無局部及全身反應(yīng);栓塞物質(zhì)能達(dá)到腫瘤的末梢動脈;不透X線，易于觀察;操作簡便等特點。

　　目前所用的栓塞物質(zhì)尚不能全部滿足上述條件，臨床上最常用的栓塞劑為碘化油，碘化油對肝癌組織具有一定的導(dǎo)向作用，可選擇性地滯留于腫瘤組織內(nèi)，并能栓塞腫瘤組織的末梢血管。它既可以作為栓塞劑單獨使用，又可與抗癌藥物混合成乳劑，作為抗癌藥物的載體，將抗癌藥物導(dǎo)入癌組織內(nèi)，緩慢而持久地發(fā)揮效力。另外，它還可作為放射性核素的載體，其用量根據(jù)肝癌大小而定，一般劑量為5～20ml。其他尚有明膠海綿、肌肉組織、脂肪組織、液態(tài)硅膠、聚乙烯醇海綿、磁控金屬顆粒等。由于碘化油是一種末梢血管栓塞劑，當(dāng)肝癌組織存在動-靜脈瘺時，碘化油可經(jīng)動靜脈進(jìn)入肺循環(huán)，引起肺栓塞，此時宜先注入明膠海綿等再注入碘化油。臨床研究表明，化療 碘化油栓塞治療中、晚期肝癌患者，腫瘤縮小率為55%，一年生存率達(dá)10%;化療 碘化油栓塞 明膠海綿栓塞治療組患者腫瘤縮小率79%，其中5%患者腫瘤基本消失，一年生存率45%。

　　⑤TACE的治療：TACE治療可以將化療藥物與碘化油制成乳劑，灌注到瘤區(qū)內(nèi)，這是一種較為簡單的TACE治療方法。目前應(yīng)用較多的方法是采用夾心面包法，即先用灌注少許碘油或含藥碘油乳劑，再灌注大劑量抗癌藥物，繼之再灌注含藥碘化油，最后注入明膠海綿。夾心面包法可提高癌灶局部化療藥物濃度，作用持久，并能阻斷腫瘤血管側(cè)支循環(huán)的建立。如同時應(yīng)用血管收縮劑如血管緊張素Ⅱ，療效更好。對多血供肝癌，應(yīng)將多支供血動脈全部進(jìn)行栓塞化療。治療次數(shù)和間隔時間要依具體情況而定，關(guān)鍵是TACE的質(zhì)量。腫瘤形態(tài)、門脈癌栓及治療方法、次數(shù)和間隔時間對原發(fā)性肝癌的累積生存率影響很大，對這類病人應(yīng)采用“個案化治療”。

　　對巨塊型肝癌癌周部的供血主要由門靜脈系統(tǒng)提供，經(jīng)TACE或TAE治療后門靜脈血供會出現(xiàn)代償性增加，因此，單純行TACE或TAE難以使腫瘤完全壞死。許多學(xué)者主張對肝癌同時行肝動脈和門靜脈雙重栓塞化療。雙重栓塞化療除TACE禁忌證外，對門靜脈-肝靜脈瘺、伴有結(jié)節(jié)性肝硬化或主瘤區(qū)超過半肝不宜采用。雙重栓塞范圍較大，可能損害部分肝實質(zhì)，影響肝臟儲備功能。除肝功能酶譜變化外，血清cAMP可作為一項觀察指標(biāo)，當(dāng)cAMP低下時應(yīng)加強(qiáng)采取保護(hù)肝功能措施。

　　臨床和病理表明，雙重化療栓塞后主瘤體、子結(jié)節(jié)及侵犯包膜的腫瘤壞死率明顯增加，復(fù)發(fā)率下降，患者生存期延長。據(jù)國內(nèi)報道，一年生存率達(dá)66.6%，較單純TACE治療有所提高。

　　由于門靜脈血流壓力較低，且門靜脈系統(tǒng)缺乏瓣膜，在操作過程中要特別注意防止栓塞劑反流，造成非靶區(qū)血管栓塞，尤其要避免門靜脈主干發(fā)生栓塞。

　　⑥血流動力學(xué)變化：應(yīng)用彩色多普勒診斷儀監(jiān)測原發(fā)性肝癌患者介入治療前后血流動力學(xué)變化發(fā)現(xiàn)，肝癌患者大多數(shù)為高血供性，肝固有動脈內(nèi)徑、血流速度和血流量均明顯高于正常人和其他肝病患者，血供是以肝固有動脈血流量驟增為特點。TAE治療后近期，肝臟的血流動力學(xué)發(fā)生明顯變化。以肝固有動脈血流量驟減和門靜脈血流量代償性增加為其特點。TAE治療后一個月左右，肝固有動脈血流進(jìn)一步減少，代償性增加的門靜脈血流量也逐步降低。肝臟腫瘤的血供均明顯減少，表現(xiàn)正性治療作用。巨塊型肝癌癌灶內(nèi)血流豐富，多數(shù)為動脈血流，部分為動靜脈混合血流。TAE治療后，腫瘤的血流也發(fā)生明顯變化，動脈血流減少或消失，轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈血流甚或無血流。血流分級發(fā)生明顯變化，腫瘤血流中Ⅱ-Ⅲ級血供明顯減少或消失。但隨TAE治療后的時間推移，腫瘤血流又有不同程度增加，提示需再次行TAE治療。

　?、呓槿氙熜У挠绊懸蛩兀?

　　A.對TAE或TACE治療后的原發(fā)性肝癌進(jìn)行CT掃描研究，按其碘化油分布的范圍和沉積程度可將碘化油形態(tài)分為六型：即完全型、缺損型、環(huán)型、簇集型、消散型和稀疏型。二年生存率與碘化油形態(tài)密切相關(guān)，碘化油充盈愈完全，二年生存率則愈高。

　　B.從病理角度觀察介入療效的影響因素，有以下特點：

　　a.肝癌細(xì)胞分化程度高，療效好。分化低，療效差。

　　b.肝癌的血供栓塞完全、持久，療效好。

　　c.能阻斷腫瘤側(cè)支循環(huán)的建立，療效好。

　　d.門靜脈系癌栓形成少且局限，較癌栓多、廣泛者療效好。

　　e.癌組織內(nèi)藥物濃度高、分布均勻，療效好。

　　f.合并肝硬化者療效較非肝硬化者差。

　　C.術(shù)后殘癌組織少，療效高。經(jīng)CT、肝動脈造影和AFP檢測對54例肝癌合并門脈侵犯經(jīng)TACE治療后長期隨訪資料分析認(rèn)為：

　　a.局限性肝癌的治療效果明顯。本組22例局限性肝癌合并門脈侵犯的中位生存期為31.36個月，3年存活率為27.27%;而彌漫性肝癌中位生存期為7個月，3年存活率為3.13%(P<0.001)。

　　b.局限性肝癌且肝功能在Child B級或彌漫性肝癌Child A級可行TACE，彌漫性肝癌伴肝功能B級者須慎重。

　　c.合并肝動-靜脈瘺或多血供肝癌應(yīng)根據(jù)不同情況在碘化油乳劑栓塞前或后加用明膠海綿，可提高生存期。

　　d.碘化油在腫瘤和門脈癌栓內(nèi)沉積越多，效果越好。

　　腫瘤區(qū)碘化油匯集良好、腫瘤縮小、血漿甲胎蛋白(AFP)轉(zhuǎn)陰是TACE有效的主要臨床表現(xiàn)。腫瘤壞死的程度主要與血管損傷有關(guān)，并與TACE治療次數(shù)呈正相關(guān)。盡管多次TACE后，腫瘤壞死率要達(dá)到100%者仍較少，一般能達(dá)到腫瘤總面積的20%左右。本組5年生存率為40.5%，5年無瘤生存率為28.9%。因此，TACE治療結(jié)合手術(shù)切除仍是積極的選擇方案。對于首次不能切除的肝癌經(jīng)2～3次TACE治療后，距末次TACE治療二月左右是尋求二期切除可能性的較好時機(jī)。采用單因素和多因素方法對92例行介入治療的原發(fā)性肝癌進(jìn)行了回顧性統(tǒng)計，單因素分析從19個變量中證明腫瘤類型、包膜、門脈瘤栓、Chld\\\\\\\'s分級、Okuda\\\\\\\'s分期、治療方式6個因素是影響介入治療預(yù)后的顯著因素。用Cox比例風(fēng)險模型多因素分析顯示僅有Okuda\\\\\\\'s分期和治療方式是影響預(yù)后獨立的重要因素。根據(jù)Cox最終模型方程，得到預(yù)后指數(shù)：PI=0.0013×Okuda\\\\\\\'s分期-0.2496×治療方式，當(dāng)病人PI<-0.5為預(yù)后良好，PI>-0.5預(yù)后差。

　　D.臨床分期、乙型肝炎病程、腫瘤分型、肝外轉(zhuǎn)移、TAE次數(shù)、手術(shù)切除等因素對生存率的影響有顯著意義。亞臨床期、單發(fā)結(jié)節(jié)型治療效果好，肝外轉(zhuǎn)移效果最差。

　　⑧TACE療效的評價：經(jīng)TACE治療后，能促進(jìn)肝癌壞死和包膜形成，患者腹痛消失、腹脹緩解、體重增加，一般無嚴(yán)重并發(fā)癥。TACE治療后注意以下幾個方面變化：

　　A.影像學(xué)檢查可見腫瘤縮小，密度減低，出現(xiàn)液化壞死。

　　B.生化指標(biāo)：AFP三天內(nèi)可下降50%。如AFP下降后又回升，或影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腫瘤增大，多為TACE效果欠佳或血管栓塞后再通，需行再次TACE治療。

　　C.生存期：國外報道患者一年生存期達(dá)40%～60%，但國內(nèi)報道較低，約20%左右，這可能與國內(nèi)TACE治療的患者多為晚期肝癌或多數(shù)僅采用一次TACE治療有關(guān)。

　　采用肝動脈化療栓塞治療中、晚期肝癌428例，其中386例經(jīng)2個月～50個月隨訪。結(jié)果表明腫瘤縮小率：單純化療(A組)14%，化療 碘油栓塞(B組)55%，化療 碘油 明膠海綿栓塞(C組)79%(三組間P<0.01)。腫瘤基本消失：C組5%，A，B兩組無1例消失。生存時間：1年生存率A組0%，B組10%，C組45%，其中12例患者獲Ⅱ期手術(shù)切除，切除標(biāo)本經(jīng)病理檢查見腫瘤區(qū)癌細(xì)胞全部或部分凝固壞死，癌旁細(xì)胞稀疏。影響療效因素與腫瘤的病理類型、血供情況，門靜脈主干瘺、癌栓形成、肝動脈插管治療方式有關(guān)。

　　32例經(jīng)TACE后二步手術(shù)的肝癌患者(二步手術(shù)組)的臨床資料和手術(shù)后的隨訪報道，TACE后腫瘤最大直徑平均下降3.56cm(36.6%)，4例降至5cm以下，AFP平均下降77.3%，5例轉(zhuǎn)為正常，無1例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。二步手術(shù)組隨訪2年，11例(34.4%)復(fù)發(fā)，與同期35例一步手術(shù)組(14例40.0%復(fù)發(fā))比較，無明顯差異。但二步手術(shù)組的平均復(fù)發(fā)時間為7.09±3.27個月，較一步手術(shù)組的4.29±3.29個月顯著延長。以上結(jié)果表明，術(shù)前TACE能殺死腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積，延長手術(shù)后無瘤生存時間，是治療原發(fā)性肝癌的一種有效手段。

　　采用選擇性肝動脈插管，造影證實靶血管存在后，先注入適量碘化油 抗癌藥乳化劑栓塞腫瘤血管，再注入適量三聯(lián)抗癌藥。根據(jù)肝癌侵犯門靜脈的大小，將其分為局限型和彌漫型，并對這兩型肝癌經(jīng)TACE治療后的初期(<6個月)和長期療效及安全性進(jìn)行隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)22例局限性肝癌的初期緩解率為77%，長期療效隨訪6個月的累計存活率為82%，1年存活率為62%，3年存活率為27%，平均生存期為23個月。32例彌漫性肝癌的初期緩解率為18%，長期隨訪6個月的累計存活率為33%，1年存活率為14%，2年存活率為8%，3年存活率為2%，平均生存期為5個月，兩組差異非常顯著(P<0.001)。肝功能為Child B級或C級者，行TACE治療后并發(fā)癥多，因此被視為相對禁忌證。由此看出TACE對肝癌伴門靜脈侵犯的療效和安全性與癌灶的大小、侵犯門靜脈的程度密切相關(guān)，癌腫局限伴門靜脈侵犯較輕者，TACE治療療效較好而且較為安全。

　　采用TAE結(jié)合B超引導(dǎo)下無水酒精注射(PEI)對23例不能手術(shù)切除、直徑>3cm的HCC病人進(jìn)行治療。結(jié)果表明TAE PEI組療效優(yōu)于單純TAE治療組，一、二、三年累計生存率分別為100%，84.00k，和70.0%。TAE組一、二、三年累計生存率則為68.2%，42.9%和21.5%，兩組間有非常顯著性差異(P<0.01)。TAE PEI組手術(shù)標(biāo)本和細(xì)針穿刺組織病理顯示，大多數(shù)腫瘤組織完全壞死。因此對于不能手術(shù)切除的HCC亦可在TAE治療的同時，考慮結(jié)合PEI治療。

　　目前對于中晚期肝癌仍然是最大可能進(jìn)行綜合治療，所采用的措施有：TAE或TACE、B超引導(dǎo)下門靜脈栓塞化療、PEI、B超引導(dǎo)下門脈癌栓無水乙醇注射、碘化油及化療藥物肝內(nèi)直接注射、免疫制劑及90Y-玻璃微球肝內(nèi)注射等序貫治療。3年隨訪，最長生存期34個月，半年生存率為87.5%，一年生存率為56.2%。單純TAE治療的最長生存期為29個月，半年生存率為60.0%，一年生存率為20.4%。因此可見，序貫性綜合治療的半年及一年生存率均較單純TAE治療顯著延長，對改善肝癌預(yù)后起重要作用。

　?、酺ACE的并發(fā)癥：

　　A.異位栓塞：栓塞劑進(jìn)入非靶動脈造成栓塞。發(fā)生原因與解剖變異、側(cè)支循環(huán)、栓塞技術(shù)有關(guān)。常見部位有膽囊、胃十二指腸、胰腺、脾、肺等。

　　B.肝功能受損：TACE可導(dǎo)致SGFT、膽紅素一過性升高，多在1～2周內(nèi)恢復(fù)正常。在肝硬化、門脈主干癌栓者容易并發(fā)肝功能衰竭。

　　C.栓塞后綜合征：TACE治療后，多數(shù)病人出現(xiàn)發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、消化道癥狀、白細(xì)胞增多等不良反應(yīng)，一般經(jīng)對癥處理可以緩解。

　　D.消化道出血：主要是栓塞物質(zhì)進(jìn)入胃十二指腸動脈和胃右動脈，造成胃黏膜缺血所致。為避免此種并發(fā)癥，應(yīng)盡量超選插管和緩慢灌注栓塞物質(zhì)。出血多見于應(yīng)激性潰瘍(包括胃腸功能衰竭)，門脈高壓性胃病，胃壁異位栓塞和食管胃底靜脈曲張破裂。因此應(yīng)采取有效措施預(yù)防中晚期肝癌治療后并發(fā)上消化道大出血，包括嚴(yán)格把握治療的適應(yīng)證及禁忌證，規(guī)范TACE操作以及充分的術(shù)前準(zhǔn)備和恰當(dāng)?shù)男g(shù)后處理。

　　E.肝硬化：對152例TAE治療后的HCC進(jìn)行CT掃描追蹤觀察發(fā)現(xiàn)，70.39%(107/152)的患者術(shù)后可導(dǎo)致或加重肝硬化。其CT表現(xiàn)特點為：a.癌灶肝葉縮小，非癌肝葉增大，嚴(yán)重者整個肝臟縮小;b.肝臟表面凹凸不平，呈鋸齒狀;c.脾臟呈進(jìn)行性增大;d.肝裂增寬;e.腹水。

　　2.肝癌的放射治療 對腫瘤較局限尚無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而不能手術(shù)切除者，可選用放射治療為主的綜合治療。肝臟對放射線較敏感，僅次于骨髓、淋巴結(jié)和腎臟，放射損傷多發(fā)生在照射后幾個月內(nèi)。所以，在60年代以前，肝臟被認(rèn)為是放射治療的禁區(qū)。自1960年P(guān)hillips等首次報道肝癌的放射治療以來，肝癌放療經(jīng)歷了全肝照射—局部照射—全肝移動條照射—手術(shù)準(zhǔn)確定位局部照射和超分割放射等發(fā)展過程。實踐證明，肝臟全肝放射耐受劑量為3～4周3000～3500cGy，150～200cGy/次。高于3500cGy者，放射性肝炎的發(fā)病率明顯上升。肝臟放射耐受量與每次的分割劑量大小有關(guān)，每次分割劑量越大，總的放射耐受量越低。此外，配合其他治療方法如化療、熱療等，也可以增加肝臟對放射治療的敏感性。

　　(1)適應(yīng)證：

　?、儆捎诟闻K以外原因不能耐受剖腹探查并證實無法手術(shù)切除者。

　?、谝话闱闆r好，能耐受放射治療，無嚴(yán)重肝功能損害，無黃疸、腹水，腫瘤發(fā)展相對緩慢，癌塊局限，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。

　?、郯┰铍m在肝內(nèi)播散，但局限在肝臟，一般情況好，中等程度肝大，也可行全肝放療或移動條照射。

　?、苋裟[瘤位于第一肝門區(qū)，壓迫肝門引起黃疸和腹水，可試行放療以緩解癥狀。

　　放射治療經(jīng)歷了全肝照射、局部照射、全肝移動條照射、手術(shù)定位局部照射和超分割照射等變遷。目前多要求放射野準(zhǔn)確，能覆蓋整個腫瘤，并采用較小劑量、較長療程，積累總劑量足夠大。適當(dāng)合并化療或TAE、無水酒精注射等可提高療效。肝癌的放射療法是一種局限姑息性治療，對巨塊型肝癌，主要行肝癌局部照射，若照射面積>200cm2，可用移動條照射野技術(shù)。對巨塊型伴肝內(nèi)播散者，先行局部照射，經(jīng)照射后腫瘤縮小或消退，可再使用全肝照射。對彌漫性病灶，一開始就可行全肝照射。因腫瘤壓迫肝門區(qū)而引起黃疸與腹水者，先照射肝門區(qū)，以緩解癥狀。在放射劑量方面，因腫瘤消退與放射劑量成正相關(guān)，應(yīng)以病人肝功能能夠耐受劑量為限，盡可能給予適當(dāng)?shù)姆指顒┝?，增加劑量不宜太快，通?次/d，5 次/周，局部小野照射150～200cGy/次，全肝大野照射100～150cGy/次，全肝移動條照射150～200cGy/次。在治療期間，要密切觀察患者肝功能、AFP、局部腫瘤大小和病人一般情況的改變，如一般情況惡化、AFP升高、腫瘤變大，需要及時調(diào)整方案。

　　近年采用放射治療合并化學(xué)治療、免疫治療、中醫(yī)中藥等，對肝癌治療取得較好的效果，而且部分病人獲得二期手術(shù)切除的機(jī)會。

　　上海醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所報道采用超分割局部放療與肝動脈插管化療，治療30例不能手術(shù)的肝癌患者，其中11例(36.7%)放療后肝癌縮小并行二期手術(shù)切除，三年生存率達(dá)60.1%，療效明顯優(yōu)于單獨放療或肝動脈插管化療。放射治療與中醫(yī)健脾理氣中藥、血府逐瘀湯等合用，療效明顯得到提高，一、三、五年生存率較對照組分別提高20%、23.4%和16.6%，放射性肝炎的發(fā)生率明顯下降，較對照組減少16.6%。由于放療對肝癌細(xì)胞的殺傷作用主要是作用于癌細(xì)胞的不同時相，M期細(xì)胞對放療敏感，S期細(xì)胞抗拒放療但對高熱敏感，同時加熱能抑制癌細(xì)胞對放射治療損傷的修復(fù)，所以，放療與熱療聯(lián)合應(yīng)用療效顯著高于單一方法的治療。

　　(2)從臨床資料分析，放療療效受以下因素影響：

　?、俜暖焺┝浚阂话銇碚f，劑量越大，療效越好，<20Gy者，五年生存率為13.7%，>20Gy者為30.8%，>35Gy者可提高68.4%。

　?、谀[瘤大小：對放療劑量>20Gy的157例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤在8～13cm大小的患者，五年生存率為38.1%，而大于13cm的肝癌五年生存率為0。

　?、圯o助治療：綜合治療的患者生存率明顯提高。

　?、苷丈涿娣e與部位：半肝照射比全肝照射療效好，照射面積<250cm2療效尤佳，故照射野以半肝以下為宜，單野照射面積不宜超過100cm2。如照射面積較大時，可采用分割小野照射。

　?、莞窝撞∈罚河懈窝撞∈返幕颊咭蚋喂δ懿煌潭仁軗p，療效較差，有效率僅為12.5%，無肝炎病史的患者有效率為32.6%。其他尚有病程、性別等因素與放療療效有一定的關(guān)系。

　　其副反應(yīng)為肝功能損害和造血、免疫功能的抑制。配合扶正固本、健脾理氣、補(bǔ)血等中藥及免疫治療可減輕放療反應(yīng)，提高耐受能力。常用照射源為60CO、深部X線、直線加速器等。

　　3.肝癌的導(dǎo)向治療 導(dǎo)向治療是以親腫瘤物質(zhì)作為載體，以有細(xì)胞毒作用的物質(zhì)為彈頭進(jìn)行腫瘤治療的方法。后者能借助前者的導(dǎo)向作用，濃集于肝癌的瘤區(qū)，從而達(dá)到有效地殺傷肝癌細(xì)胞作用而對正常肝細(xì)胞損傷較輕。

　　20世紀(jì)50年代初期，已有實驗證實了抗體在體內(nèi)的導(dǎo)向作用，由于當(dāng)時抗體制備條件和技術(shù)尚不完善，大大影響了導(dǎo)向治療的發(fā)展。1975年應(yīng)用雜交瘤技術(shù)制備單克隆抗體獲得成功以來，特別是80年代后，導(dǎo)向治療取得了突破性進(jìn)展，并逐漸從實驗研究過渡到臨床應(yīng)用。隨著分子免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，目前已出現(xiàn)第三代抗體.基因工程抗體，包括單鏈抗體片段(Single chain Fv，ScFv)、嵌合抗體(Chimeric Antibodies)、人源化抗體(Humanized Antibodies)等，具有制備方便、抗原性弱、穿透能力強(qiáng)等優(yōu)點，大大推動了導(dǎo)向治療的迅速發(fā)展。

　　(1)載體的選擇：導(dǎo)向治療的載體目前分為抗體和非抗體兩大類。

　?、倏贵w載體：在導(dǎo)向治療中，抗體載體是常用的一類載體，目前在肝癌治療中常用的抗體載體有：甲胎蛋白抗體、鐵蛋白抗體、抗人肝細(xì)胞癌抗體、抗乙型肝炎病毒表面抗原抗體。由于IGF-Ⅱ及其受體在肝癌細(xì)胞中高表達(dá)，其抗體既有阻斷肝癌細(xì)胞自分泌生長鏈的作用，又可以作為導(dǎo)向治療的靶點，目前應(yīng)用IGF-Ⅱ、IGF-ⅡR抗體進(jìn)行的導(dǎo)向治療正處于研究階段。

　　A.AFP抗體：國內(nèi)應(yīng)用AFP抗體與131I交聯(lián)，經(jīng)肝動脈灌注后觀察，患者平均生存期為9.5個月，而肝動脈化療患者平均生存期僅4.6個月。隨著治療劑量的加大、生存期相應(yīng)延長，療效更好。在裸鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，131I-AFP抗體在肝癌中放射免疫顯像呈陽性，癌/肝放射強(qiáng)度之比為2.0，而且交聯(lián)物毒性低于多柔比星(阿霉素)，動物生存期明顯延長。

　　B.鐵蛋白抗體：采用131I-鐵蛋白抗體靜脈注射，62.5%的肝癌患者無需扣锝技術(shù)即獲得腫瘤的陽性顯像，肝動脈注射，100%可以獲得肝腫瘤的陽性顯像，延續(xù)至20天腫瘤區(qū)仍有濃聚現(xiàn)象。42例不能手術(shù)切除的肝癌患者經(jīng)肝動脈注入131I-鐵蛋白抗體交聯(lián)物后，治療組較對照組AFP明顯下降，腫瘤明顯縮小，為手術(shù)再切除肝癌提供了機(jī)會。動物實驗顯示經(jīng)肝動脈注射交聯(lián)物，癌/肝放射強(qiáng)度之比為1.74±0.57。

　　C.抗人肝癌抗體：應(yīng)用抗肝癌細(xì)胞單抗K-PHCl與125I交聯(lián)后，在動物肝癌陽性顯像，癌/肝放射強(qiáng)度比為4.4±0.93。對不能切除的肝癌患者，經(jīng)肝動脈輸注125I標(biāo)記的抗人肝癌單抗聯(lián)合肝動脈結(jié)扎術(shù)后75%～78%的患者出現(xiàn)AFP下降，肝癌縮小。48%患者肝癌縮小后可行手術(shù)切除。將甲氨蝶呤(MTX)與抗人肝癌細(xì)胞單抗Habl8交聯(lián)，甲氨蝶呤(MTX)可特異性定位于肝癌細(xì)胞膜上，當(dāng)甲氨蝶呤(MTX)量達(dá)13mg/kg時，裸鼠移植瘤生長完全抑制，主要臟器則無明顯受損。

　　D.HBsAg單抗：由于HBsAg可在正常細(xì)胞中表達(dá)，所以針對HBsAg的導(dǎo)向治療存在一定的缺陷。目前動物試驗表明HBsAb的抑癌作用優(yōu)于肝癌細(xì)胞單抗。應(yīng)用多柔比星(阿霉素)交聯(lián)抗HBsAg單抗和抗AFP單抗治療裸鼠肝移植瘤，證實它們對肝癌細(xì)胞均有特異性抑制作用。

　?、诜强贵w載體：

　　A.碘化油：由于腫瘤新生血管較多，其管壁缺乏肌層細(xì)胞而不能收縮，通透性高，血流緩慢，使碘化油易在腫瘤血管內(nèi)濃集。因此，利用碘化油自身的黏度和表面張力，一方面對腫瘤末梢血管起到栓塞作用，另一方面可以作為導(dǎo)彈攜帶細(xì)胞毒性物質(zhì)濃集于瘤區(qū)。臨床應(yīng)用研究證實，碘化油能對肝癌產(chǎn)生持久的非血管化治療作用。部分患者治療后腫塊縮小達(dá)50%以上，部分患者可獲得手術(shù)切除治療的機(jī)會。據(jù)統(tǒng)計，肝動脈栓塞治療HCC的5年生存率為約1.4%～5%，二期手術(shù)率為30%。

　　B.親腫瘤化合物：親腫瘤化合物有肝膽顯影劑吡哆醛_5-甲基色氨酸(PMT)、膽酰甘氨酪氨酸(CGT)、熒光染料羅丹明、乙二胺二丁酸等。應(yīng)用99mTc-PMT對100例各類肝腫瘤顯像發(fā)現(xiàn)，肝腫瘤早期呈放射性減低或缺損區(qū)，在延遲顯像中61.7%為陽性。

　　C.脂質(zhì)體：應(yīng)用脂質(zhì)體包裹藥物注入體內(nèi)后，絕大部分脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝、脾、吞噬細(xì)胞等截獲，因此具有靶向性的生物學(xué)作用。脂質(zhì)體本身無毒性、無抗原性，可以提高細(xì)胞膜穿透性，利于攜帶多種藥物如抗體、免疫調(diào)節(jié)劑、基因等，因此，在肝癌的治療具有較廣泛的臨床應(yīng)用價值。

　　D.肝細(xì)胞膜受體的配體：在肝細(xì)胞膜上存在一些特異性受體，如脫唾液酸糖蛋白受體、鐵蛋白受體。利用它們的配體作為導(dǎo)彈，可以通過配體與受體的特異性結(jié)合，將生物毒性物質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)入肝細(xì)胞內(nèi)。由于正常肝細(xì)胞膜上存在大量這類受體，所以目前采用受體介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移的策略，將目的基因與配體連接，通過配體與肝細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，以受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用將目的基因?qū)爰?xì)胞，該方法具有靶向、有效、安全、無毒的特點。我們采用脫唾液酸糖蛋白受體攜帶反義基因藥物，能對肝癌細(xì)胞的生長、分化起到明顯的抑制作用，而對正常肝細(xì)胞無毒性。

　　(2)彈頭的選擇：導(dǎo)向治療目前所應(yīng)用的彈頭有放射性核素、化學(xué)藥物、毒蛋白和生物調(diào)節(jié)劑，近年來隨基因治療的開展，已將基因作為一種新型彈頭。

　?、俜派湫院怂兀阂詥慰寺】贵w(McAh)為載體，以核素為彈頭的治療方法叫放射免疫治療(RATT)。放射性核素所釋放的射線要求有一定的強(qiáng)度和殺傷直徑，能對周圍未結(jié)合核素的細(xì)胞具有殺傷作用，且不受癌細(xì)胞的異質(zhì)性和不均勻性影響。目前常用于治療肝癌的核素有131I、125I、90Y、188Re等，其中以131I最常用。131I半衰期為8天，能放射β線和γ射線，β射線具有較高的能量，可供電離治療，γ射線穿透力強(qiáng)，可用于體外掃描。90Y釋放β射線，半衰期僅2.5天，能量和放射面積均較大，有良好的應(yīng)用治療前景。實驗和臨床資料表明，盡管載體具有一定的靶向性，但給藥途徑對以核素為彈頭的導(dǎo)向治療療效有較大影響，肝動脈給藥可以提高療效，副反應(yīng)主要為血小板、白細(xì)胞減少。

　?、诨瘜W(xué)藥物：以化學(xué)藥物為彈頭，McAb為載體的導(dǎo)向治療稱為免疫化學(xué)治療(ICT)。與單純化療比較，化療藥物的導(dǎo)向治療具有以下優(yōu)點：

　　A.藥物濃集病灶且由于載體的導(dǎo)向功能，藥物在病灶內(nèi)的濃度高于體內(nèi)其他部位，能對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮較大的殺傷作用，而對正常細(xì)胞損害較輕;

　　B.釋放緩慢，延長作用時間，如脂質(zhì)體攜帶的藥物，進(jìn)入體內(nèi)后代謝減緩，作用時間延長;

　　C.載體自身的治療作用，如抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用、碘化油的栓塞作用等。常用藥物為多柔比星(阿霉素)、甲氨蝶呤(MTX)、絲裂霉素(MMC)、順鉑(DDP)等。據(jù)報道：經(jīng)門靜脈和腹腔給藥如轉(zhuǎn)鐵蛋白單抗與表柔比星(表阿霉素)、順鉑(DDP)的耦聯(lián)物，從瘤體體積來看，有效率達(dá)82.6%，特別是門/腔靜脈癌栓2例消失，22例癌塊縮小，腹腔淋巴結(jié)均見明顯減少或縮小。

　　近年來，隨著免疫學(xué)技術(shù)的發(fā)展，雙特異抗體的制備和應(yīng)用，為導(dǎo)向治療的發(fā)展提供了一種新的手段。雙特異抗體具有兩個特異性抗原結(jié)合位點，其中一個位點可與細(xì)胞毒素類物質(zhì)如酶類或腫瘤相關(guān)抗原(TCR)等結(jié)合，另一個位點可特異性地與肝癌細(xì)胞結(jié)合，更有利于提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。有研究將雙彈頭131I與藥物絲裂霉素(MMC)交聯(lián)到AFP抗體上，對肝癌的抑癌效率明顯增高，生存期明顯延長。

　　4.免疫治療 肝癌的形成和發(fā)展過程中，可以通過干擾和抑制機(jī)體免疫功能逃避免疫系統(tǒng)殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者淋巴細(xì)胞亞群，CD4陽性細(xì)胞降低，CD8陽性細(xì)胞增高，導(dǎo)致T4/T8下降，NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞的活性亦明顯下降，外周血T細(xì)胞亞群及NK活性呈明顯抑制狀態(tài)，患者經(jīng)過過繼免疫治療后，T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞活性明顯改善。臨床類型不同的肝癌，TIL浸潤程度亦不同，無TIL浸潤的患者，術(shù)后生存時間較TIL浸潤的短，肝癌復(fù)發(fā)率也明顯增高。在肝癌患者血清和肝癌細(xì)胞培養(yǎng)上清液可發(fā)現(xiàn)一些能抑制機(jī)體免疫功能的物質(zhì)。

　　通過調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體免疫力，達(dá)到對肝癌細(xì)胞抑制或殺傷效果的治療方法，稱為免疫治療。臨床常用凍干卡介苗、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸、干擾素、阿地白介素(白細(xì)胞介素2)、腫瘤壞死因子等。近年應(yīng)用IL-2/LAK和IL-2/TIL等過繼免疫療法治療肝癌，取得了一定的療效。采用合并化療免疫或過繼免疫化療，以及單克隆抗體為載體的導(dǎo)向治療，呈現(xiàn)了良好的趨勢。但確切的療效尚未肯定，有待進(jìn)一步研究。

　　可分為主動、被動和過繼免疫。根據(jù)特異性，又可以分為特異性和非特異性免疫(表3)。

　　(1)主動免疫治療：

　?、偬禺愋灾鲃用庖咧委煟禾禺愋灾鲃用庖呤菍⒛[瘤細(xì)胞抗原加入完全或不完全佐劑，制成疫苗，對機(jī)體進(jìn)行主動免疫，以提高機(jī)體對腫瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型進(jìn)行特異性主動免疫治療發(fā)現(xiàn)，將靜脈注射106肝癌細(xì)胞的豚鼠作為治療組，90天以后，對照組動物全部死亡，而治療組動物存活率為66.7%，同時觀察到本方法與化療能起協(xié)同殺傷作用。目前，特異性主動免疫治療的方法有

　　A.制備腫瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：根據(jù)腫瘤相關(guān)抗原的結(jié)構(gòu)，制備出相對特異的疫苗，使機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)。

　　B.抗獨特型抗體疫苗：抗腫瘤抗體高變區(qū)存在獨特型抗原，而抗特異抗原的抗體高變區(qū)與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)相似，從而可以模擬腫瘤疫苗觸發(fā)機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)。

　　但是，主動特異性免疫尚存在某些缺陷，近年來，已經(jīng)加強(qiáng)某些相關(guān)的治療研究，如加強(qiáng)肝癌細(xì)胞MHC-I、B7等基因的表達(dá)，使得免疫細(xì)胞能更有效地識別和清除腫瘤抗原，達(dá)到更好的治療效果。

　?、谥鲃臃翘禺愋悦庖咧委煟翰捎梅翘禺愋悦庖咧苿?，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，激活效應(yīng)細(xì)胞，提高機(jī)體非特異性免疫能力，以發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的治療叫主動非特異性免疫治療。目前常用的免疫刺激劑和調(diào)節(jié)劑有四類：A.微生物及其制劑：凍干卡介苗、短小棒狀桿菌、鏈球菌及病毒等。B.生物制劑：如干擾素、腫瘤壞死因子、胸腺素等。C.化學(xué)制劑如左旋咪唑等。D.中藥。

　　以下介紹幾種常用藥物。

　　A.凍干卡介苗：凍干卡介苗能非特異性地激活巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞、K細(xì)胞、NK細(xì)胞，這可能是其抗肝癌的主要作用機(jī)制。臨床試驗表明凍干卡介苗對肝癌具有一定的療效。單純應(yīng)用凍干卡介苗治療143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率為25.8%，而對照組僅為13.4%。凍干卡介苗與腫瘤疫苗聯(lián)合使用，療效更好。如接種凍干卡介苗后，皮膚潰瘍數(shù)月才愈合，說明機(jī)體防御能力良好，如對疫苗無反應(yīng)，則提示預(yù)后不良。凍干卡介苗一般用量為6×108個活菌，通常采用皮內(nèi)接種、皮上劃痕、口服和瘤內(nèi)注射、腹腔注射等給藥途徑。毒副反應(yīng)主要有局部皮膚紅腫、潰爛，發(fā)熱、肌肉酸痛、畏寒等感冒癥狀群，體溫一般不超過39℃。

　　B.短小棒狀桿菌：短小棒狀桿菌能刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，提高機(jī)體非特異性免疫功能。短小棒狀桿菌結(jié)合化學(xué)治療，使晚期腫瘤患者生存期較單純化療對照組延長2、倍。用短小棒狀桿菌加順鉑腔內(nèi)灌注治療肝癌腹水患者，有效率遠(yuǎn)高于單用順鉑的對照組。短小棒狀桿菌臨床常用劑量為4mg/次，1次/周。注射途徑有瘤內(nèi)、皮下、肌肉、靜脈和腹腔等。

　　C.鏈球菌制劑(OK432)：OK432是從溶血型鏈球菌中開發(fā)出來的一種生物調(diào)節(jié)劑，它可以刺激淋巴細(xì)胞對腫瘤組織的反應(yīng)，具體機(jī)制尚不太清楚。將0K432局部注射于腫瘤組織，能使腫瘤縮小，AFP水平下降。將0K432與肝癌的其他治療方法如手術(shù)切除、動脈栓塞、化療等聯(lián)合使用，可以起到協(xié)同殺傷肝癌細(xì)胞的作用，患者生存期明顯延長。

　　D.干擾素(IFN)：最初發(fā)現(xiàn)，人體在接觸病毒后會產(chǎn)生一種干擾病毒生長和增殖的蛋白質(zhì)，稱之為干擾素，后來發(fā)現(xiàn)，干擾素對許多惡性腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。目前認(rèn)為干擾素的抗腫瘤機(jī)制為抑制腫瘤病毒的繁殖及癌細(xì)胞中癌基因的過表達(dá)，調(diào)節(jié)宿主的免疫活性，如激活單核.巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，介導(dǎo)細(xì)胞毒效應(yīng)，促使內(nèi)源性干擾素的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原、MHC-I類抗原的表達(dá)，提高效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別能力。

　　根據(jù)抗原特異性和分子結(jié)構(gòu)的不同，將干擾素分為α、β、γ三種。由白細(xì)胞(主要為淋巴細(xì)胞)生成的主要為IFN-α，由成纖維細(xì)胞生成的主要為IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴細(xì)胞或經(jīng)抗原致敏淋巴細(xì)胞接觸同種抗原后生成的主要為IFN-γ，現(xiàn)已可以通過生物工程技術(shù)，生產(chǎn)出生物學(xué)作用相同，活性更強(qiáng)的各種干擾素。

　　IFN已大量應(yīng)用于腫瘤的臨床治療，對血液系統(tǒng)腫瘤的療效良好，單獨應(yīng)用實體瘤治療僅對腎癌、惡性黑色素瘤療效較可靠。但應(yīng)用IFN與化療等聯(lián)合應(yīng)用治療肝癌，癌腫縮小程度和患者生存時間均高于對照組。比較三種干擾素的抗肝癌作用發(fā)現(xiàn)，IFN-γ的抗腫瘤作用比.IFN-α、IFN-β療效強(qiáng)。

　　IFN目前常用的給藥途徑為肌肉注射，一般劑量為3×106/次，1次/d或隔日一次。常見的副反應(yīng)有發(fā)熱、畏寒、肌肉酸痛等流感樣癥狀，少數(shù)患者可出現(xiàn)輕度骨髓抑制現(xiàn)象。副反應(yīng)在用藥初期往往較明顯，以后逐漸減輕，停藥后癥狀消失。

　　E.腫瘤壞死因子(TNF)：TNF是單核巨噬細(xì)胞受內(nèi)毒素刺激后產(chǎn)生的一種非糖基化蛋白，由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的為TNF-α，由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的稱TNF-β，由NK細(xì)胞生成的稱為TNF-γ。其抗癌機(jī)制為：a.能特異性、選擇性抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成;b.通過腫瘤細(xì)胞表面受體介導(dǎo)內(nèi)化，進(jìn)入溶酶體，發(fā)揮細(xì)胞毒作用;c.損傷或阻塞腫瘤血管，引起腫瘤組織出血性或缺血性壞死;d.增強(qiáng)免疫功能，活化淋巴細(xì)胞，激活NK細(xì)胞;e.可促進(jìn)IFN-γ的生成;f.通過增強(qiáng)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞MHC-I型抗原的表達(dá)，提高前凝血素的產(chǎn)生和降低血栓調(diào)節(jié)素的生成，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楸砻娲倌?，引起腫瘤血管內(nèi)血流凝固，介導(dǎo)腫瘤組織細(xì)胞的壞死。

　　將TNF與化療藥物氟尿嘧啶(5-Fu)、順鉑(DDP)、多柔比星(ADM)或絲裂霉素(MMC)混合，加用碘化油和吸收性明膠海綿為栓塞劑治療中晚期肝癌，腫瘤縮小率、手術(shù)切除率及生存期均較單純化療栓塞組高。有研究將表達(dá)TNF的真核表達(dá)系統(tǒng)導(dǎo)入肝癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其體外的致瘤性較對照組明顯減弱。

　　TNF可用于肌內(nèi)注射、皮下注射、靜脈滴注、動脈灌注和腔內(nèi)注射，由于其半衰期短，必須連續(xù)大劑量用藥方能奏效。目前臨床應(yīng)用TNP治療肝癌的經(jīng)驗尚不多，給藥方法、劑量有待進(jìn)一步完善。常見的副作用有寒戰(zhàn)、高熱、乏力、肌痛、惡心、嘔吐，一過性ALT和肌酐升高，血小板和白細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征。

　　F.阿地白介素(白細(xì)胞介素-2)：IL-2是由抗原活化輔助性T細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，主要誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞的增殖和活化，增強(qiáng)細(xì)胞毒或溶細(xì)胞活性。阿地白介素(IL-2)可以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞、NK細(xì)胞、淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞、CD3單抗激活的殺傷細(xì)胞(CD3AK)等效應(yīng)細(xì)胞，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。

　　江西醫(yī)學(xué)院采用阿地白介素(IL-2)加碘油-阿霉素乳劑肝動脈灌注治療Ⅱ、Ⅲ期HCC，總有效率為18.37%，明顯高于對照組。將阿地白介素(IL-2)聯(lián)合TNF或IL-6加碘油-阿霉素乳劑肝動脈灌注治療HCC，總有效率為27.27%，T細(xì)胞亞群中T3、T4、T4/Ts明顯升高。應(yīng)用阿地白介素(IL-2)與化療藥物絲裂霉素(MMC)聯(lián)合治療肝癌所致的胸、腹腔積液，可取得一定的臨床療效。因此，阿地白介素(IL-2)聯(lián)合其他抗癌治療，有助于提高肝癌患者生存質(zhì)量和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。

　　阿地白介素(IL-2)給藥途徑有靜脈注射、腔內(nèi)注射、肝動脈灌注等，常用劑量1×106～1×107/次。胸、腹腔癌性積液者，宜先抽出部分積液后再注入藥物，囑患者多改變體位，以便藥物均勻分布胸、腹膜。主要的毒副反應(yīng)有寒戰(zhàn)、高熱、惡心、嘔吐、腹瀉、一過性肝、腎功能損害，嚴(yán)重者可出現(xiàn)全身毛細(xì)血管滲漏綜合征，表現(xiàn)為全身水腫、體重增加、血壓降低、少尿、心率增快等。

　　(2)被動性免疫治療：被動性免疫治療是應(yīng)用肝癌相關(guān)抗原的抗體，通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用達(dá)到殺滅肝癌細(xì)胞的作用。目前極少單獨應(yīng)用抗體對肝癌進(jìn)行被動免疫治療，多采用抗體為彈頭的導(dǎo)向治療，詳見導(dǎo)向治療。

　　(3)過繼性免疫治療：

　?、偬禺愋赃^繼性免疫治療：應(yīng)用特異性抗原致敏的淋巴細(xì)胞及其因子，如轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸對腫瘤的治療，稱之為特異性過繼免疫治療。

　　轉(zhuǎn)移因子是一種小分子核酸肽，有免疫特異性，無抗原性，主要作用有

　　A.特異性轉(zhuǎn)移細(xì)胞免疫反應(yīng)。

　　B.“抗原依賴”性增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性。

　　C.非特異性刺激作用，提高細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)單核細(xì)胞吞噬功能，誘導(dǎo)干擾素生成。

　　轉(zhuǎn)移因子配合化療和中藥治療肝癌，能提高機(jī)體免疫功能，減輕臨床癥狀，使腫塊縮小，AFP水平下降，轉(zhuǎn)移因子通常用于皮下注射，毒副作用較少見。

　?、诜翘禺愋赃^繼性免疫治療：應(yīng)用非特異性免疫因子/免疫效應(yīng)細(xì)胞對惡性腫瘤進(jìn)行治療的方法，叫非特異性過繼性免疫療法(AIT)。AIT自20世紀(jì)80年代以來，已進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究，它不受宿主免疫狀態(tài)的影響，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞及白細(xì)胞介素-2。

　　A.LAK細(xì)胞：將來自患者或異體的淋巴細(xì)胞，體外培養(yǎng)經(jīng)IL-2誘導(dǎo)，轉(zhuǎn)變成非特異性殺傷淋巴細(xì)胞，然后回輸患者體內(nèi)，利用被誘導(dǎo)激活的淋巴細(xì)胞，發(fā)揮對肝癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng)。LAK細(xì)胞的前體細(xì)胞可能是具有細(xì)胞毒活性作用的異質(zhì)細(xì)胞群體，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受腫瘤抑制因子的影響，具有廣譜的抗腫瘤作用，因此，對逃避NK細(xì)胞“捕獲”的腫瘤細(xì)胞也有廣泛的殺傷作用。最初LAK細(xì)胞是取自腫瘤患者外周血淋巴細(xì)胞，由于血液來源有限，使LAK細(xì)胞的應(yīng)用受到一定程度的限制。繼之研究發(fā)現(xiàn)，來自同種異體的淋巴細(xì)胞，如取自臍帶血的淋巴細(xì)胞，經(jīng)IL-2誘導(dǎo)活化后同樣具有相同的生物學(xué)功能，從而為LAK細(xì)胞拓寬了來源。人們曾嘗試能否應(yīng)用大劑量阿地白介素(IL-2)在體內(nèi)對淋巴細(xì)胞進(jìn)行活化而達(dá)到LAK細(xì)胞的治療效果，實踐證明尚存較大的距離，可能的原因是阿地白介素(IL-2)半衰期短，不能維持足夠的高濃度，而過大劑量的阿地白介素(IL-2)對機(jī)體的毒副作用大，難以耐受，從而使體內(nèi)環(huán)境不利于LAK細(xì)胞的激活和擴(kuò)增。

　　LAK細(xì)胞具有以下特點：a.單用LAK細(xì)胞或阿地白介素(IL-2)均無明顯療效，兩者聯(lián)合應(yīng)用效果明顯;b.長期持續(xù)用藥效果好，短期用藥效果欠佳;c.活化的LAK細(xì)胞數(shù)與腫瘤細(xì)胞數(shù)之比與臨床療效有關(guān);d.經(jīng)肝動脈注入LAK細(xì)胞同時低劑量注入阿地白介素(IL-2)有利于減輕毒副反應(yīng)，提高療效;e.術(shù)前使用LAK細(xì)胞，有助于預(yù)防肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移;f.肝動脈栓塞術(shù)后1～3周內(nèi)，體內(nèi)IL-2水平升高，IL-2受體陽性的淋巴細(xì)胞數(shù)目增多，此時是進(jìn)行LAK細(xì)胞治療的良好時機(jī);g.應(yīng)用LAK/IL-2治療前，使用小劑量甲氨蝶呤(MTX)，有利于協(xié)同增效。

　　目前傾向于經(jīng)肝動脈途徑給藥，這樣可以增加局部有效細(xì)胞數(shù)量，減少LAK細(xì)胞用量，減輕毒副反應(yīng)。有癌性胸腹水者可經(jīng)胸、腹腔內(nèi)給藥。阿地白介素(IL-2)與LAK細(xì)胞可以同時輸注，亦可經(jīng)外周靜脈維持滴注。一般治療的LAK細(xì)胞數(shù)量應(yīng)達(dá)到(1～10)×109/次，8～10次為一療程，阿地白介素(IL-2)用量為(1～3)×105U。LAK/IL-2的毒副作用主要為畏寒、發(fā)熱、皮疹等。

　　LAK細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)后，初始四小時大約30%聚集于肺臟，而后聚集于肝、脾，尤以肝臟居多，這也為LAK細(xì)胞治療肝癌提供了優(yōu)越的條件。標(biāo)記LAK細(xì)胞追蹤實驗表明：癌灶部位LAK細(xì)胞數(shù)量是周圍正常組織的5～10倍，說明LAK細(xì)胞具有一定的靶向性。用來源于肝癌或正常人的LAK細(xì)胞治療自體或同種異體肝癌，均能顯示細(xì)胞殺傷活性。采用LAK/IL-2治療肝癌，能使AFP下降，腫瘤縮小，門靜脈癌栓消退。廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院采用LAK/IL-2治療21例晚期肝癌，發(fā)現(xiàn)6例MR、6例SD、9例PD，其中4例AFP下降，淋巴細(xì)胞亞型無改變，未見明顯的毒副反應(yīng)。也有人采用IAK和TAE聯(lián)合治療肝癌，取得了一定的臨床療效。

　　B.腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)：分離肝癌組織或癌周淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞，經(jīng)體外IL-2誘導(dǎo)活化和擴(kuò)增，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，對肝癌細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，即為TIL療法。與LAK細(xì)胞比較，TIL的細(xì)胞來源不同，TIL的前體細(xì)胞絕大部分是細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，能表達(dá)T細(xì)胞抗原，多數(shù)CD4、CD8陽性。TIL細(xì)胞經(jīng)IL-2誘導(dǎo)后，擴(kuò)增能力強(qiáng)于LAK細(xì)胞，容易獲得所需要的效應(yīng)細(xì)胞數(shù)。由于TIL細(xì)胞接受自體腫瘤抗原的持續(xù)性刺激，特異性高，殺傷活性比LAK細(xì)胞強(qiáng)50～100倍，因僅對自體來源的腫瘤細(xì)胞具有識別和殺傷作用。

　　TIL細(xì)胞輸入體內(nèi)后迅速分布在肺臟中，24h后聚集于肝、脾，48～72h在癌灶中達(dá)高峰，可維持5～9天。

　　由于TIL主要是利用患者瘤內(nèi)或癌旁淋巴結(jié)的前體細(xì)胞，所以臨床應(yīng)用受到一定的限制。目前應(yīng)用TIL細(xì)胞治療肝癌報道極少，國外報道TIL細(xì)胞用于經(jīng)其他治療方法無效的肝癌，取得良好療效，3例肝癌中有2例癌灶縮小約50%，1例病情穩(wěn)定達(dá)3個月以上。東方肝膽外科醫(yī)院采用CD3單抗和IL-2誘導(dǎo)肝癌TIL細(xì)胞，其擴(kuò)增能力顯著增高，體外殺瘤活性也明顯增強(qiáng)，體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)CD3-TIL細(xì)胞有延長裸鼠成瘤期，縮小瘤體，提高荷瘤裸鼠生存期的生物學(xué)作用。

　　肝癌的TIL細(xì)胞療法的方式和劑量目前尚處于探索之中。在非肝癌的其他實體瘤治療中，采用17天療法即：1～5天、8～12天、15～17天靜脈滴注IL-2(1～3×105U/m2/天)，在1，3，5，8，10，12，15天輸注TIL細(xì)胞(1×1010)。對于肝癌的治療，可以采用肝動脈灌注，應(yīng)用的TIL細(xì)胞數(shù)為(5～9.8)×l010 U，IL-2總量為(3.2～5.3)×106U。毒副反應(yīng)主要與阿地白介素(IL-2)的劑量有關(guān)，劑量過大時可發(fā)生畏寒、發(fā)熱、皮疹等。

　　5.基因治療 肝癌的發(fā)生、發(fā)展至少涉及兩種或兩種以上原癌基因激活和抑癌基因失活過程，部分自分泌生長因子或受體的過量表達(dá)與肝細(xì)胞癌變獨特的自分泌或鄰分泌機(jī)制有關(guān)。因此，針對性選擇肝癌癌變中發(fā)揮重要作用的相關(guān)癌基因、抑癌基因、生長因子和/或受體，通過反義核酸特異性封條作用或自殺基因治療策略，以達(dá)到治療肝癌的目的，這也是目前繼傳統(tǒng)的三大治療模式即化療、放療、手術(shù)之后的第四種治療模式。本文重點介紹肝癌的自殺基因治療和反義核酸技術(shù)。

　　(1)肝癌的自殺基因治療：

　?、僮詺⒒蛑委煹臋C(jī)制：人們在早期的研究中發(fā)現(xiàn)，將一些具有特殊功能的病毒或細(xì)菌的基因，轉(zhuǎn)導(dǎo)至哺乳動物細(xì)胞后，它們的表達(dá)產(chǎn)物能使原先對細(xì)胞無毒或毒性極低的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘援a(chǎn)物，導(dǎo)致這些細(xì)胞“自殺”的相關(guān)基因稱為“自殺基因”(Suicide gene)。將自殺基因作為目的基因應(yīng)用于治療即稱為自殺基因治療。因自殺基因表達(dá)產(chǎn)物一般是能將無毒性藥物前體轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘援a(chǎn)物的酶，自殺基因治療亦稱為病毒介導(dǎo)的酶/藥物前體療法(virus-directed enzyme-prodrug therapy，VDEPT)。目前，在肝癌基因治療研究中應(yīng)用最多的自殺基因是TK(胸腺嘧啶脫氧核苷酸酶)基因和CD(胞嘧啶脫氨酶)基因，前者多來源于單純皰疹病毒(HSV)或水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，后者一般來源于大腸桿菌。HSV-TK將無毒性的抗病毒藥如gancidovir(GCV)或acidovir(ACV)生成細(xì)胞毒的磷酸化復(fù)合物，這種復(fù)合物是一種DNA和RNA鏈合成的終止子，能特異性殺傷分裂期腫瘤細(xì)胞。VZV-TK則可將6-甲基嘌呤阿拉伯糖核苷(araM)轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘援a(chǎn)物6-甲基嘌呤阿拉伯糖三磷酸核苷(ara ATP)，從而選擇性殺傷表達(dá)VZV-TK的細(xì)胞。CD是一種發(fā)現(xiàn)于細(xì)菌和真菌的酶類，真核細(xì)胞中缺乏此酶。它可使胞嘧啶和5-氟胞嘧啶(5FC)分別生成尿嘧啶和5-氟尿嘧啶(5-FU)。氟尿嘧啶(5-Fu)是對人體無害的抗真菌藥，氟尿嘧啶(5-Fu)則是常用的抗腫瘤藥物。通過基因轉(zhuǎn)移和使用組織特異性啟動子的方法使CD基因僅在肝癌細(xì)胞中表達(dá)，繼以氟尿嘧啶(5-Fu)治療，能特異性殺傷肝癌細(xì)胞，正常細(xì)胞則不受影響。自殺基因治療中除VDEPT發(fā)揮主要作用外，旁觀者效應(yīng)也起著重要的作用。此外，還可能有抗腫瘤免疫機(jī)制的參與，因為腫瘤局部可見大量巨噬細(xì)胞和CD4和CD8淋巴細(xì)胞的浸潤現(xiàn)象。

　?、谧詺⒒蛑委煹脑O(shè)計策略：肝癌自殺基因治療大致包括以下幾步：

　　A.構(gòu)建攜帶自殺基因的重組病毒載體。

　　B.目的基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)，活體外通過將病毒與肝癌細(xì)胞株共同培養(yǎng)獲得，在活體內(nèi)則是在注入癌細(xì)胞建立動物模型后，再直接在腫塊內(nèi)注射相應(yīng)的病毒載體。

　　C.使用一定的方法檢測轉(zhuǎn)導(dǎo)效率，如用ELISA法檢測酶活性，PCR法測基因表達(dá)產(chǎn)物，免疫組化法計數(shù)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞等。

　　D.轉(zhuǎn)導(dǎo)自殺基因后繼以GCV、ACV或氟尿嘧啶(5-Fu)等藥物治療，觀察肝癌細(xì)胞株或腫塊的生長情況、形態(tài)變化等。

　　常用于肝癌自殺治療的病毒載體有兩類：反轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒，它們一般是復(fù)制缺陷型病毒，各有其優(yōu)缺點。反轉(zhuǎn)錄病毒只感染分裂期癌細(xì)胞，其基因組整合入宿主染色體中，但滴度低，轉(zhuǎn)染效率不高，且可能產(chǎn)生有復(fù)制能力的病毒，存在潛在的致癌危險。腺病毒可感染非分裂細(xì)胞，其滴度和感染效率均較高，感染時不整合到宿主染色體中，故沒有致癌的潛在危險，因此腺病毒已日益廣泛地應(yīng)用于肝癌的自殺基因治療中。眾所周知，大部分肝癌AFP水平增高，構(gòu)建的病毒載體如果包含有AFP轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列，則只有AFP陽性的癌細(xì)胞表達(dá)TK基因或CD基因，繼以GCV或5-FC治療后，可高度特異性地殺傷肝癌細(xì)胞，這種策略適合于腺病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒，已被不少學(xué)者所采用。有一種值得注意的趨向是自殺基因聯(lián)合療法，它可能有利于充分發(fā)揮幾種基因療法的協(xié)同作用。Chen等分別以二聯(lián)法(HSV-TK+IL-2)和三聯(lián)療法治療小鼠肝臟轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，證實較單一療法為佳。IL-2局部濃度的升高可短暫促進(jìn)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞-CD8 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的增殖，CSF則激活抗原提呈細(xì)胞，延長CTL增殖反應(yīng)，自殺基因與細(xì)胞因子的協(xié)同作用使抗腫瘤的反應(yīng)持續(xù)存在。

　　③自殺基因治療的旁觀者效應(yīng)：不少學(xué)者在研究中觀察到一種有趣的現(xiàn)象，稱為“旁觀者效應(yīng)”(bystander effect)，也有人稱為“代謝協(xié)同”，“相鄰細(xì)胞殺傷效應(yīng)”等。當(dāng)將轉(zhuǎn)導(dǎo)了自殺基因的腫瘤細(xì)胞與其未轉(zhuǎn)導(dǎo)的父系細(xì)胞共同培養(yǎng)時，不僅轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞被殺死，相鄰的未轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞也可被殺死，體外培養(yǎng)的轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞僅占細(xì)胞總數(shù)的10%時，便可觀察到明顯的旁觀者效應(yīng)，在活體內(nèi)有同樣類似效應(yīng)。該效應(yīng)明顯擴(kuò)大了自殺基因的殺傷作用，在相當(dāng)程度上彌補(bǔ)了轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低的問題，對惡性腫瘤的治療有著十分重要的意義。

　　旁觀者效應(yīng)的機(jī)制尚不十分清楚，Kuriyama等對此作了較深入的研究。他們證實細(xì)胞溶解物并無細(xì)胞毒性，旁觀者效應(yīng)在細(xì)胞密切接觸時最明顯，提示由縫隙連接介導(dǎo)的代謝協(xié)同起了主要作用，縫隙連接為細(xì)胞間離子和小分子物質(zhì)的雙向交換提供了一條通道，這樣GCV的毒性代謝產(chǎn)物和某些細(xì)胞毒因子便可以通過它進(jìn)入未轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮殺傷效應(yīng)，這已被放射性標(biāo)記技術(shù)證實?；铙w內(nèi)旁觀者效應(yīng)的機(jī)制除前述因素外，可能還與HSV-TK和GCV誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)有關(guān)。Freeman等觀察到轉(zhuǎn)導(dǎo)了HSV-TK基因的腫瘤細(xì)胞在形態(tài)上有細(xì)胞皺縮、染色質(zhì)濃縮、囊泡形成等變化。因細(xì)胞膜不能通過GCV磷酸化復(fù)合物，可能是通過凋亡之囊泡傳遞毒性產(chǎn)物，也可能經(jīng)縫隙連接轉(zhuǎn)移，或者凋亡觸發(fā)某些水解酶和其他類似功能的酶而轉(zhuǎn)移至未轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中。CD基因介導(dǎo)的旁觀者效應(yīng)與TK基因有所不同，細(xì)胞間直接的密切接觸并非必需的。5-Fu可通過細(xì)胞膜進(jìn)入鄰近肝癌細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。在活體內(nèi)當(dāng)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞只占肝癌細(xì)胞總數(shù)的百分之幾時，腺病毒介導(dǎo)的CD基因治療便能有效地抑制裸鼠肝癌的生長。

　　④自殺基因治療的療效評價：盡管肝癌自殺基因治療的研究僅有六年時間，但已取得了不少喜人的成果，顯示出良好的發(fā)展前景。Huber等構(gòu)建了攜帶’VZV-TK基因的復(fù)制缺陷反轉(zhuǎn)錄病毒載體，TK基因由AFP或肝相關(guān)白蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)序列所調(diào)控，結(jié)果發(fā)現(xiàn)表達(dá)TK的肝癌細(xì)胞系對araM很敏感，癌細(xì)胞生長受到明顯抑制。Kaneko等使用攜帶HSV-TK和AFP調(diào)控序列的腺病毒載體進(jìn)行活體內(nèi)外的研究結(jié)果表明，AFP陽性的肝癌細(xì)胞系HuH7比AFP陰性的SK-Hep-1對GCV更為敏感，裸鼠體內(nèi)的腫塊完全消退。Kanai的結(jié)果與此相似，并觀察到明顯的旁觀者效應(yīng)。Ido發(fā)現(xiàn)AFP陽性肝癌細(xì)胞表達(dá)TK的量以及對ACV的敏感性與產(chǎn)生AFP的量呈正相關(guān)，加入地塞米松后則增強(qiáng)了ACV對癌細(xì)胞的毒性，作者認(rèn)為地塞米松能通過位于AFP啟動子區(qū)域的糖皮質(zhì)激素受體刺激AFP基因的表達(dá)。Kanai構(gòu)建了攜帶CD基因和AFP調(diào)控序列的腺病毒載體，肝癌細(xì)胞感染病毒后繼以5-FC治療，發(fā)現(xiàn)所有AFP陽性肝癌細(xì)胞系都對5-FC高度敏感，活體內(nèi)也觀察到腫塊明顯消退。Caruso建立大鼠繼發(fā)性肝癌模型，繼以HSV-TK GCV療法，腫塊體積治療組較對照組縮小約60倍，病理分析顯示殘余組織主要成分為纖維反應(yīng)性團(tuán)塊，有一些動物的殘余瘤已不見腫瘤細(xì)胞。Chen等應(yīng)用自殺基因聯(lián)合療法治療肝臟轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，小鼠產(chǎn)生持續(xù)的全身性抗腫瘤免疫反應(yīng)，癌腫明顯壞死、消退，動物壽命延長。自殺基因治療對乳腺癌肝臟轉(zhuǎn)移也有很好的效果。自殺基因治療在活體內(nèi)外都取得較為理想的療效，它不僅適用于原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌的治療，也適用于其他腫瘤的治療，如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌等。

　?、菡雇焊伟┳詺⒒蛑委煹难芯咳〉昧瞬簧倭钊瞬毮康倪M(jìn)展，展示了肝癌治療新的希望。但應(yīng)當(dāng)看到，目前的研究仍停留在動物實驗階段，尚未見臨床應(yīng)用的報道，從動物實驗過渡到臨床尚需要相當(dāng)一段時間。腫瘤基因治療的一些關(guān)鍵性問題，如目的基因在體內(nèi)的持續(xù)穩(wěn)定表達(dá)和有效調(diào)控，病毒載體安全性和靶向性的統(tǒng)一等，有待進(jìn)一步解決。尋找更多更有效的自殺基因和聯(lián)合基因療法，是今后需努力的方向，充分利用聯(lián)合基因療法的協(xié)同作用，有利于取得最佳效果。AFP啟動子/增強(qiáng)子有助于特異性殺傷肝癌細(xì)胞，但并非所有肝癌患者AFP水平都增高，如何使自殺基因高度選擇性地表達(dá)于肝癌細(xì)胞而又不影響非肝癌細(xì)胞，也是有待解決的問題之一。通過進(jìn)一步深入探索，下一世紀(jì)肝癌自殺基因治療將有望成為治療肝癌的常規(guī)療法。

　　(2)反義核酸技術(shù)： <