肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration)又稱Wilson病，本病于1911年首先由Wilson報道，此為一種常染色體隱性遺傳性疾病，青少年多見，是先天性銅代謝障礙性疾病。臨床上以肝損害、錐體外系癥狀與角膜色素環(huán)等為主要表現(xiàn)。

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　　(一)發(fā)病原因

　　肝豆?fàn)詈俗冃韵党Ｈ旧w隱性遺傳性疾病，受累基因與銅代謝紊亂有關(guān)，與位于染色體的酯酶D基因與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤基因緊密連鎖。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　WD的發(fā)病機(jī)制有膽道排泄減少、銅藍(lán)蛋白合成障礙、溶酶體缺陷、金屬巰蛋白基因異常及調(diào)節(jié)基因異常等學(xué)說，目前以前二種學(xué)說獲得多數(shù)學(xué)者贊同。

　　1.銅代謝合成障礙

　　多數(shù)實驗室用64Cu對體內(nèi)銅代謝研究證明，血清銅藍(lán)蛋白減少是WD體內(nèi)銅積蓄的主要原因。但銅藍(lán)蛋白為何缺乏，尚未完全闡明。Bichtrrich根據(jù)銅藍(lán)蛋白電泳發(fā)現(xiàn)，正常成人是由先構(gòu)成的未分化的銅藍(lán)蛋白D在肝臟內(nèi)經(jīng)肽酶將其大部分轉(zhuǎn)化為銅藍(lán)蛋白C，然后由80%銅藍(lán)蛋白C與20%銅藍(lán)蛋白D構(gòu)成銅藍(lán)蛋白，而WD患者僅存在銅藍(lán)蛋白D，而幾乎沒有C部分，故引致銅藍(lán)蛋白合成障礙。

　　2.膽道銅排泄障礙

　　正常成人每日需從食物中吸收銅2～5mg，銅離子進(jìn)人體內(nèi)后，大部分先與白蛋白疏松結(jié)合為直接反應(yīng)銅，運(yùn)送到肝臟，在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)與各種球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地結(jié)合為銅藍(lán)蛋白(間接反應(yīng)銅)。一般血漿中的總銅量90%～95%以銅藍(lán)蛋白形式存在，僅約5%的銅與白蛋白、氨基酸和多肽疏松結(jié)合存在，后者除在各臟器內(nèi)自由通過細(xì)胞膜與血漿銅交換外，大部分由溶酶體攝取經(jīng)膽管從糞便中排出，少數(shù)由尿排出。即正常人從食物中吸收的銅，除體內(nèi)生理需要外，過剩的銅絕大部分從膽管中膽汁排泄。Frommer率先測定8例WD患者及10例對照組的十二指腸液內(nèi)含銅量，發(fā)現(xiàn)WD組顯著低于對照組，提出膽管排銅障礙是造成WD患者體內(nèi)銅蓄積的重要原因。

　　銅是人體必需的微量元素，作為輔基參與多種重要生物酶合成。正常成人每日從飲食攝取銅2～5mg，約30%在胃、十二指腸及空腸上端吸收入血，大部分與白蛋白疏松結(jié)合進(jìn)入肝細(xì)胞，在肝細(xì)胞中銅與α2球蛋白牢固結(jié)合成銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin，CP)，CP有氧化酶活性，呈深藍(lán)色，剩余銅被結(jié)合到其他特殊銅蛋白中。正常人每日膽汁排銅量約1200μg。約70%的CP存在于血漿，其余存在于血管外，血液循環(huán)中90%～95%的銅結(jié)合在CP上。CP有重要生理功能，可作為銅的供體參與細(xì)胞色素C及其他銅蛋白合成，具有亞鐵氧化酶作用，將亞鐵氧化為高鐵狀態(tài)，使氧還原成水。剩余的銅通過膽汁、尿液和汗液排出體外。WD患者銅藍(lán)蛋白合成障礙，90%以上患者血清CP量明顯減少，但肝內(nèi)前銅藍(lán)蛋白(Apo-CP)含量及結(jié)構(gòu)正常，提示生化障礙發(fā)生在肝內(nèi)Apo-CP與銅結(jié)合環(huán)節(jié)，CP合成障礙是本病基本的遺傳缺陷。肝內(nèi)銅代謝紊亂引起血清CP合成障礙，導(dǎo)致血清銅及CP降低，尿銅排泄增多，膽道排銅減少，過量銅在肝臟、腦、腎臟及角膜等組織沉積致病，但約5%的Wilson病人血清CP水平正常難以解釋。

　　近年研究已確定CP基因位于13號染色體(13q14-21)，有多種突變型，表達(dá)CP是132kD糖蛋白，由1046個氨基酸殘基組成單條多肽鏈，結(jié)合6個三種不同類型銅離子。WD患者銅藍(lán)蛋白前體無異常，基因及表達(dá)產(chǎn)物無變化，從遺傳基因角度不能解釋W(xué)D血清CP明顯減少。基因突變有明顯遺傳異質(zhì)性，突變方式包括轉(zhuǎn)換(A→G)、顛換(C→G)、缺失(CCC→CC)及插入(T→TT)，其中C→G顛換最常見，造成編碼氨基酸變化(如組氨酸變成谷氨酸、天門冬氨酸變成絲氨酸)及移碼突變，至今發(fā)現(xiàn)的突變均涉及ATP酶功能區(qū)。WD基因突變引起編碼P型ATP酶(也稱ATP7B)功能改變，ATP7B主要功能是銅轉(zhuǎn)運(yùn)，部分或全部功能喪失，不能將多余銅離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)出去，使銅離子在特定器官和組織沉積致病。

　　WD的分子發(fā)病機(jī)制存在種族差異，歐美患者ATP7B基因高頻突變點是14號外顯子，處于ATP7B基因磷酸化區(qū)及ATP結(jié)合區(qū)，兩個功能區(qū)基因突變使功能消失，導(dǎo)致酶缺乏，轉(zhuǎn)運(yùn)過程中能量引起銅離子在細(xì)胞內(nèi)滯留。中國WD患者高頻突變點8號外顯子在整個ATP7B基因中處于跨膜功能區(qū)，引起蛋白質(zhì)一級、二級結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致細(xì)胞膜銅轉(zhuǎn)運(yùn)停滯而致病。

　　WD的病理表現(xiàn)為大量的銅沉積于組織。病變特征性地分布于腦組織、肝臟、腎臟及角膜等處。腦病變以殼核最早和明顯，其次為蒼白球、尾狀核及大腦皮質(zhì)，丘腦底核、紅核、黑質(zhì)、丘腦及齒狀核亦可受累。神經(jīng)元顯著減少或完全脫失，軸突變性和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。角膜邊緣后彈力層及內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)，可見棕黃色細(xì)小銅顆粒沉積，嚴(yán)重者角膜中央?yún)^(qū)及間質(zhì)細(xì)胞中也可見到。肝臟外表及切面可見大小不等結(jié)節(jié)或假小葉，頗似壞死后肝硬化，肝細(xì)胞脂肪變性，含銅顆粒。電鏡下可見肝細(xì)胞內(nèi)線粒體致密、線粒體嵴消失及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)斷裂等。

肝豆?fàn)詈俗冃詰?yīng)該如何診斷？

　　臨床表現(xiàn)

　　1.本病通常發(fā)生于兒童期或青少年期，以肝臟癥狀起病者平均約年齡11歲，以神經(jīng)癥狀起病者約平均19歲，少數(shù)可遲至成年期。絕大多數(shù)患者先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，少數(shù)先出現(xiàn)肝臟癥狀，也有少數(shù)患者首發(fā)癥狀為急性溶血性貧血、皮下出血、鼻衄、腎功能損害及精神癥狀等。起病緩慢，少數(shù)由于外傷、感染等原因呈急性發(fā)病，最終都會出現(xiàn)肝臟及神經(jīng)損害癥狀。

　　2.本病突出的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是錐體外系癥狀

　　(1)震顫是常見首發(fā)癥狀，自一側(cè)手部開始，先為細(xì)小震顫，逐漸變?yōu)榇执笳痤?，隨意運(yùn)動時加重，可呈靜止性、意向性或姿勢性震顫，往往幾種震顫形式合并出現(xiàn)，隨病情進(jìn)展震顫可波及四肢、頭部及下頜等;

　　(2)構(gòu)音障礙也常見，表現(xiàn)講話聲音低沉、含糊或嘶啞，緩慢或斷續(xù)，嚴(yán)重時發(fā)不出聲來，是舌、唇、咽、喉和下頜運(yùn)動減慢所致;流涎及吞咽困難也很常見，是咽喉肌、舌肌及面肌肌強(qiáng)直所致;

　　(3)肌張力障礙累及面部及口腔肌肉時出現(xiàn)“面具臉”、苦笑貌、怪異表情或口面部不自主運(yùn)動等，累及肢體和軀干出現(xiàn)肢體僵硬、動作遲緩、手指運(yùn)動緩慢、屈曲姿勢及變換姿勢困難等，步態(tài)異常表現(xiàn)起步困難、步履僵硬、拖曳而行，嚴(yán)重者類似帕金森病慌張步態(tài)，肢體舞蹈樣動作、手足徐動等也不少見;

　　(4)可有較廣泛神經(jīng)系統(tǒng)損害，如小腦損害導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)及語言障礙，錐體系損害出現(xiàn)腱反射亢進(jìn)、病理反射和假性球麻痹等，下丘腦損害產(chǎn)生肥胖、持續(xù)高熱及高血壓等;

　　(5)20歲前起病者常以肌張力障礙、Parkinson綜合征為主，年齡大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣或投擲樣動作，癥狀緩慢發(fā)展，可階段性緩解或加重，亦有進(jìn)展迅速者。

　　3.眼部損害 由于銅在角膜后彈力層沉積，95%～98%的患者可見K-F角膜環(huán)(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F環(huán)位于角膜與鞏膜交界處，在角膜內(nèi)表面呈綠褐色或金褐色，寬約1.3mm。絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼，神經(jīng)系統(tǒng)受累病人均可出現(xiàn)，有時需通過裂隙燈才可檢出。以往認(rèn)為晚期出現(xiàn)向日葵白內(nèi)障(sunflower cataract)，但Walshe觀察15例新診斷的病人，11例(73.3%)有此白內(nèi)障，少數(shù)患者出現(xiàn)晶狀體渾濁、暗適應(yīng)下降及瞳孔對光反應(yīng)遲鈍等。

　　4.精神癥狀 見于10%～51%的患者，如以精神障礙為首發(fā)或突出癥狀易誤診為精神病。早期可出現(xiàn)進(jìn)行性智力減退、思維遲鈍、學(xué)習(xí)成績退步、記憶力減退、注意力不集中等，可有情感、行為及性格異常，情感失常相當(dāng)多見，患者常無故哭笑、不安、易激動或騷動，對周圍環(huán)境缺乏興趣、表情癡愚和淡漠等。若不及時治療，晚期可發(fā)展成嚴(yán)重癡呆，出現(xiàn)幻覺等器質(zhì)性精神病癥狀。

　　5.肝臟癥狀 肝臟是本病首先受累部位，約80%的患者發(fā)生肝臟癥狀，多表現(xiàn)非特異性慢性肝病綜合征，如倦怠、無力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功能亢進(jìn)、黃疸、腹水、蜘蛛痣、食管靜脈曲張破裂出血及肝昏迷等。10%～30%的患者發(fā)生慢性活動性肝炎，少數(shù)表現(xiàn)無癥狀性肝脾腫大，或僅轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高無任何肝臟癥狀。肝臟損害可使體內(nèi)激素代謝異常，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，青春期延遲，女性月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)或流產(chǎn)史，男性出現(xiàn)乳房發(fā)育等。極少數(shù)患者以急性肝衰竭起病，可能由于肝細(xì)胞內(nèi)銅向溶酶體轉(zhuǎn)移過快，引起溶酶體損害，導(dǎo)致肝細(xì)胞大量壞死。

　　6.腎臟損害 銅離子在近端腎小管及腎小球沉積，造成腎小管重吸收障礙，出現(xiàn)腎性糖尿、多種氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸尿、高鈣尿及蛋白尿等，少數(shù)患者可發(fā)生腎小管性酸中毒，伴發(fā)腎衰竭。并可產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、骨及軟骨變性等。

　　7.血液系統(tǒng)損害 極少數(shù)患者以急性溶血性貧血起病，大量銅從壞死肝細(xì)胞中釋放入血液，多見于青少年，大多數(shù)為致命性。部分患者因脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，出現(xiàn)鼻衄、牙齦出血及皮下出血等。

　　8.大部分患者有皮膚色素沉著，面部及雙小腿伸側(cè)明顯?？沙霈F(xiàn)眼調(diào)節(jié)功能減弱、集合能力及暗適應(yīng)功能下降，發(fā)生心律失常等。

　　Wilson病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，往往造成診斷困難，為便于臨床診斷及鑒別診斷，有文獻(xiàn)將不同臨床表現(xiàn)的WD患者進(jìn)行歸納，分型如下：

　?、?腦型 是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為核心癥狀。

　　(1)廣義肝豆?fàn)詈俗冃孕?Wilson型) 臨床特征為：①典型肝豆?fàn)詈俗冃孕?②發(fā)病年齡大多≤14歲;③肌僵直較重，表現(xiàn)為動作笨拙，言語納吃和不清等，震顫較輕或缺如;④幼年往往有一過性黃疸史，病程常伴有輕度至中度肝臟損害，晚期多發(fā)生高度黃疸、中高度腹水和嚴(yán)重肝功能損害。

　　(2)扭轉(zhuǎn)痙攣型 亦是以肌僵直為主征，但病程發(fā)展迅速，于短期內(nèi)呈現(xiàn)中高度全身扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)，并早期發(fā)生四肢攣縮、畸形及語言嚴(yán)重障礙。此型亦可歸入肝豆?fàn)詈俗冃孕偷募毙赃M(jìn)展型。

　　(3)舞蹈手足徐動型 是指以舞蹈運(yùn)動、舞蹈-手足徐動或舞蹈手足徐動-肌張力障礙為初發(fā)癥狀和主要表現(xiàn)。早期常無明顯的肝癥狀和震顫、肌僵直等錐體外癥狀。本型特征為：①多于兒童、少年期起病;②主要表現(xiàn)為擠眉、弄眼、扭鼻、咂嘴、擺頭、扭頸等頭面部不自主運(yùn)動或/及四肢多部位扭轉(zhuǎn)、舞動等異常運(yùn)動，臨床表現(xiàn)酷似小舞蹈病。肌張力減低或輕度鉛管樣增高不等。隨病程進(jìn)展，?？赡苻D(zhuǎn)為典型肝豆?fàn)钭冃孕汀?

　　(4)假性硬化型 臨床特征為：①大多于20歲以后起病;②以姿位性震顫為主的全身震顫進(jìn)行性加重，而肌僵直較輕;③肝臟癥狀較輕，出現(xiàn)也遲，一般達(dá)末期才發(fā)生明顯肝臟損害的臨床表現(xiàn)。

　　(5)精神障礙型 大多數(shù)各型的WD患者在病程中都程度不等地伴有欣快、情緒不穩(wěn)、性格暴躁或主動性減少等癥狀。而精神障礙型是指以重精神病樣癥狀為初發(fā)癥狀或核心癥狀者。主要癥狀如狂躁或抑郁、有豐富幻覺或/及妄想，可有拒食、毀物、自傷、傷人等行為。

　?、?脊髓型與肝性腦脊髓型

　　脊髓型的臨床特征為：①大多于10～20歲起病;②以進(jìn)行性兩下肢對稱性痙攣性截癱為主征，少數(shù)可并發(fā)末梢神經(jīng)病變。本型多數(shù)同時伴有慢性肝腦綜合征，后者稱作肝性腦脊髓型。

　?、?骨-肌型

　　Dustur首先報告一組9例印度裔的青少年WD患者，臨床以佝僂病樣骨骼改變和肌病樣表現(xiàn)為特征，而腦癥狀和肝癥狀較少、較輕，稱做骨-肌型肝豆?fàn)钭冃?。國?nèi)有報告觀察11例中國人骨-肌型患者，具有以下特征：①發(fā)病年齡5～20歲，平均11.18歲;②常以骨關(guān)節(jié)疼痛、四肢近端為主的肌無力、肌萎縮等骨-肌癥狀為首發(fā)癥狀;③早期較少并有神經(jīng)癥狀與肝臟癥狀;④病程進(jìn)展緩慢，入院時平均病程5年;⑤如不進(jìn)行有效排銅治療，則隨病程進(jìn)展亦可出現(xiàn)肌僵直、語言不清等錐體外系癥狀。

　　Ⅳ.內(nèi)臟型與腦-內(nèi)臟混合型

　　(1)腹型肝豆?fàn)钭冃?臨床特點為：①大多于5～10歲前突然起病;②病程急劇進(jìn)展，迅速出現(xiàn)明顯食欲不振、高度黃疸和腹水;多于起病后2～4周內(nèi)死于肝功能衰竭。常易被誤診為暴發(fā)性肝炎。

　　(2)肝型與腦-肝型 肝型的臨床特征為：①起病隱襲，進(jìn)展較緩慢;②表現(xiàn)為食欲不振、輕度黃疸、少量腹水或脾功能亢進(jìn)等癥狀;③實驗室檢查，可有ALT輕至中度增高，血漿總蛋白降低，尤其白蛋白降低和球/白倒置明顯;④B超示各型肝豆?fàn)钭冃缘母闻K特殊聲像圖。多數(shù)患者在上述肝臟癥狀加重過程漸漸出現(xiàn)錐體外系為主的中樞神經(jīng)癥狀，則稱肝-腦型。

　　(3)腎型與腎-腦型 以下肢水腫、尿蛋白增多、肉眼或鏡檢下血尿為首發(fā)癥狀而無明顯神經(jīng)癥狀和肝臟癥狀者稱腎型。腦型WD患者在病程中出現(xiàn)蛋白尿、血尿等腎臟損害或/及腎功能障礙者稱腎-腦型。

　　診斷

　　1.凡具下列情況應(yīng)高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環(huán)和銅代謝測檢。

　　(1)已證實HLD患者的同胞。

　　(2)同胞中有幼年死于急性重型肝炎(暴發(fā)性肝炎)或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。

　　(3)兒童或少年發(fā)生原因不明的肝硬化、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運(yùn)動或精神錯亂，均需注意與HLD鑒別，必要時，需進(jìn)一步行裂隙燈和銅代謝檢查。

　　2.診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　(1)家族遺傳史。父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

　　(2)緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)語障礙等錐體外系癥狀、體征及(或)肝癥狀。

　　(3)肉眼或裂隙燈證實有K-F環(huán)。

　　(4)血清銅藍(lán)蛋白50μg/24h。

　　(6)肝銅>250μg/g(干重)。

　　判斷：凡完全具備上述(1)～(3)項或(2)及(4)項者，可確診為臨床顯性型。僅具有上述(3)～(5)項或(3)～(4)項者屬無癥狀型HLD。僅有(1)、(2)項或(1)、(3)項者，應(yīng)懷疑HLD。

肝豆?fàn)詈俗冃匀菀着c哪些癥狀混淆？

　　本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，患者無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，出現(xiàn)各系統(tǒng)癥狀時臨床誤診相當(dāng)普遍，鑒別應(yīng)從肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)兩方面考慮。

　　1.Mekes病及慢性肝病由于蛋白嚴(yán)重缺乏，血清CP可下降，膽汁性肝硬化也可出現(xiàn)K-F環(huán)，須注意鑒別;

　　2.本病出現(xiàn)帕金森病某些體征，可根據(jù)角膜K-F環(huán)、嚴(yán)重共濟(jì)失調(diào)性震顫、血清銅藍(lán)蛋白降低等與PD鑒別;

　　3.還須與急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、Huntington舞蹈病、扭轉(zhuǎn)痙攣、老年性癡呆、精神病、肝腎綜合征等鑒別。

肝豆?fàn)詈俗冃詰?yīng)該如何預(yù)防？

　　防治本病應(yīng)及早確診，及時糾正患者銅代謝的正平衡狀況。