范可尼氏綜合征(Fanconi syndrome，又稱deToni-Debre-Fanconi綜合癥)是遺傳性或獲得性近端小管多種功能異常的疾病。由于腎近曲小管功能多發(fā)性障礙，臨床表現(xiàn)為全氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿及尿酸等有機(jī)酸尿，電解質(zhì)丟失過(guò)多，腎小管蛋白尿，以及上述疾病引起的各種代謝并發(fā)癥，如高氯性代謝性酸中毒、低磷血癥、低鈣血癥、脫水、佝僂病、骨質(zhì)稀疏及生長(zhǎng)遲緩等，測(cè)定對(duì)氨馬尿酸清除率(CPAH)顯示小管排泌功能也有損害。腎小球功能一般正?；蚺c酸中毒相比不成比例。以氨基酸尿、糖尿與磷酸鹽尿?yàn)榛驹\斷指標(biāo)，其余的可有可無(wú)，所以臨床上有完全型和不完全型(三項(xiàng)不全)之分。本病在國(guó)內(nèi)較為罕見(jiàn)。根據(jù)發(fā)病時(shí)年齡分為嬰兒型、兒童型及成人型。

病因很多，幼兒、兒童大多與遺傳有關(guān)，成人則多繼發(fā)于免疫性疾病、金屬中毒或腎臟病。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但可肯定與單項(xiàng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常不同，即不是由于特異轉(zhuǎn)運(yùn)載體或其受體缺陷所致?？赡苡捎谝韵略蛩拢?.原發(fā)性或遺傳性。2.其他遺傳并所致，如胱氨酸病、洛氏（Lowe）綜合征、肝豆?fàn)詈俗冃浴⑸彼嵫Y、遺傳性乳糖不耐受、丙酮酸羧化酶缺乏等。3.異常蛋白血癥，如多發(fā)性骨髓瘤、單克隆γ-球蛋白病等。4.繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)伴慢性低鈣血癥，如維生素D缺乏或拮抗、維生素D依賴等。5.藥物或毒素，如過(guò)期四環(huán)素、3-甲基色酮、鏈脲霉素、膠水、慶大霉素等。6.重金屬中毒，如鋁、鎘、汞等。7.腎小管間質(zhì)疾病，如干燥綜合征、髓質(zhì)囊性病、腎移植等。8.其他疾病，如腎病綜合征、淀粉樣變、骨硬化癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等。 據(jù)Gonick意見(jiàn)本病的發(fā)病機(jī)制有6種可能，有的已為臨床病理或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，其中以反漏入管腔及能量供應(yīng)失常最為重要。反漏的證據(jù)是腎性糖尿?qū)貯型，磷酸鹽與碳酸鹽在濾過(guò)負(fù)荷減少的情況下仍有丟失，甚至呈負(fù)清除現(xiàn)象。能量供應(yīng)障礙多由金屬毒物或遺傳代謝病的中間代謝產(chǎn)物儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，影響了ATP的生成或能量傳遞。無(wú)論哪種機(jī)制都可導(dǎo)致多種物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)異常，而且清除量也比單種載體轉(zhuǎn)運(yùn)異常時(shí)為大。

　　一.特發(fā)型Fanconi綜合征(嬰兒型) 1. 急性型其特點(diǎn)為:①多于6-12個(gè)月發(fā)病，常因多尿、煩渴、脫水、消瘦、便秘、嘔吐、拒食、無(wú)力、發(fā)熱等癥狀等就診;②生長(zhǎng)遲緩，發(fā)育障礙，可有抗維生素 D佝僂病及嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良;③腎性全氨基酸尿是必有現(xiàn)象，血漿氨基酸濃度正常;④化驗(yàn)常有低血鉀、低血磷、低血鈣及堿性磷酸酶升高，高氯性代謝性酸中毒，尿滴定酸及NH4+可減少，尿糖微量或4-5g/d，血糖正常;⑤預(yù)后差，常死于尿毒癥、酸中毒或繼發(fā)感染。 2.慢性型 發(fā)病較晚(2歲以后)，癥狀較輕,突出表現(xiàn)為侏儒和(或)抗維生素D佝僂病。

　　二.成人型Fanconi綜合征 特點(diǎn)為：①起病緩慢，10-20歲以后發(fā)病;②有多種腎小管功能障礙，如糖尿、全氨基酸尿、磷酸鹽尿、低血鉀、高氯酸中毒等，軟骨病為突出表現(xiàn)，少數(shù)病例還有酮癥;③晚期可出現(xiàn)腎衰竭。

　　三.特發(fā)性刷狀緣缺失型Fanconi綜合征 Manz等人于1984年首次報(bào)道一例小兒由于近曲小管刷狀緣完全缺失而引起本綜合征。因?yàn)槠咸烟桥c各種氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)載體完全喪失，故這些物質(zhì)的清除率接近于腎小球?yàn)V過(guò)率(即幾乎全部末被再吸收)，因而與普通型有很大不同，其葡萄糖再吸收曲線不是A型曲線而是與Oemar等報(bào)道的O型曲線相似。由各種氨基酸清除率構(gòu)成的清除圖譜是平線，失去了正常人或普通型患者的清除圖譜，即清除率大的更大，少的也較少的曲線型圖譜。

　　四.繼發(fā)性Fanconi綜合征 多有原發(fā)病，診斷較易，但不同病因引起的Fanconi綜合征的表現(xiàn)可有所不同。 1.胱氨酸儲(chǔ)積病 又稱胱氨酸增多癥，是小兒Fanconi綜合征最常見(jiàn)的病因。正常人細(xì)胞內(nèi)溶酶體是細(xì)胞內(nèi)蛋白降解部位，降解產(chǎn)生的游離氨基酸，通過(guò)溶酶體膜轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)輸入胞漿而被再利用，本病因介導(dǎo)胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體有缺陷，使胱氨酸在細(xì)胞內(nèi)大量?jī)?chǔ)積，影響細(xì)胞功能而發(fā)病，故同胱氨酸尿癥不同，后者是腎小管上皮轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸障礙，只引起胱氨酸尿，而前者則引起許多器官細(xì)胞內(nèi)胱氨酸儲(chǔ)積，腎臟是主要受累器官之一。

　　腎外表現(xiàn)：①眼色素性視網(wǎng)膜炎;②角膜、結(jié)合膜、虹膜及晶體有胱氨酸結(jié)晶沉積;③甲狀腺功能低下;④糖尿病;⑤肝脾大;⑥腦水腫;⑦肌病。

　　2.Lowe綜合征 是性連鎖隱性遺傳病，致病基因定位在Xq24-q26。多為男性。從1952年報(bào)道以后現(xiàn)已達(dá)百例以上。初生雖已存在，但發(fā)病多在嬰兒期或更晚，按自然病程發(fā)展可分為三期。 (1)嬰兒期：以腦眼癥狀為主，表現(xiàn)為先天性白內(nèi)障及青光眼，常致全盲。嚴(yán)重智力低下、肌張力低下與反射減弱、頭顱畸形(長(zhǎng)頭、前額高出、鞍鼻、高腭弓等)。 (2)兒童期：表現(xiàn)為不完全性Fanconi綜合征，有腎小管性蛋白尿和全氨基酸尿，后者以賴氨酸和酪氨酸為明顯，嚴(yán)重磷酸鹽尿可引起抗維生素D佝僂病或骨質(zhì)稀疏，可有腎小管酸中毒等。一般情況下，糖尿、失鉀及多尿較輕或無(wú)。常有臍疝、隱睪等畸形以及特殊的手指小關(guān)節(jié)炎。 (3)成人期：腎小管病癥狀消退，多因腎功能不全或營(yíng)養(yǎng)不良或肺炎而死亡。有少數(shù)女性(<5%)攜帶者可出現(xiàn)白內(nèi)障。 除對(duì)癥治療酸中毒、骨病及感染外，無(wú)根治療法。

　　3.細(xì)胞色素C氧化酶缺乏 迄今共有7例報(bào)道，患者均在出生后11～13周發(fā)病，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重線粒體肌病、乳酸酸中毒及Fanconi綜合征，患者肌肉中此酶僅為正常人的17%，腎臟中此酶為正常人的38%。

　　4.腫瘤相關(guān)的Fanconi綜合征 1985年Leebey等曾報(bào)道一例非骨樣化纖維肉瘤并發(fā)完全型Fanconi綜合征，切除腫瘤后本征完全消失。

　　5.有“非小管性蛋白尿”的Fanconi綜合征 成人某些繼發(fā)性Fanconi綜合征可有溢出性蛋白尿(如多發(fā)性骨髓瘤或輕鏈病時(shí))或腎小球性蛋白尿(多見(jiàn)于高丁球蛋白血癥、干燥綜合征、淀粉樣變性、急慢性間質(zhì)性腎病)。這些患者常為不完全型Fanconi綜合征，且常并發(fā)腎性尿崩癥、腎小管酸中毒工型以及急慢性腎功能不全。，腎病綜合征并發(fā) Fanconi綜合征早年都為先天性或兒童期腎病綜合征，近年國(guó)內(nèi)外也不乏報(bào)道有成人病例。

　　6.遺傳性果糖不耐受癥與急性Fanconi綜合征 本病是一種常染色體隱性酶缺乏病。發(fā)生率1：2萬(wàn)。患者幾乎完全缺乏l—磷酸果糖醛縮酶，l，6—二磷酸果糖醛縮酶活性也降低50%以上，導(dǎo)致l—磷酸果糖不能裂解而儲(chǔ)積在細(xì)胞中，同時(shí)不能產(chǎn)生ATP而影響細(xì)胞能量代謝。

　　在患者攝人果糖時(shí)可發(fā)生急性Fanconi綜合征及低血糖、高尿酸血癥和高纖維蛋白尿癥(由肝中腺嘌呤核苷酸缺乏磷而分解及糖原異生障礙所致)。發(fā)病同年齡有關(guān)，嬰兒攝食乳糖無(wú)癥狀，當(dāng)加用果糖或水果時(shí)即急性發(fā)病，在攝食后20～40分鐘出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、低血糖與高尿酸血癥，2小時(shí)后出現(xiàn)急性Fanconi綜合征、乳酸酸中毒、高膽紅素血癥、肝大。及時(shí)停止攝人果糖和治療低血糖，病情可能緩慢逆轉(zhuǎn)，否則可威脅生命或?qū)е赂文I功能障礙甚至衰竭。

　　染色體檢查：可發(fā)現(xiàn)裂隙、斷裂、內(nèi)復(fù)制等現(xiàn)象，發(fā)生率高達(dá)10%～15%。血清二氧化碳結(jié)合力低，可在10mmol/L(10mEq/L)以下。血磷低，血鈣正常，堿性磷酸酶增高。但當(dāng)腎功能衰竭時(shí)，血磷與非蛋白氮同時(shí)升高，血鈣降低。血鉀有時(shí)低。往往可出現(xiàn)高氯性酸中毒。尿糖由微量至5mg/dl，但血糖不高。尿氨基酸量顯著增高，但血氨基酸不高。尿排出氨基酸達(dá)十幾種，每個(gè)病人排出氨基酸的種類(lèi)前后相同，但各個(gè)病人所排出的種類(lèi)常不相同?；颊唠m有酸中毒，但尿pH往往相對(duì)的高。尿內(nèi)氨含量和可滴定酸度均低。

　　診斷依據(jù)

　　1.具備以下典型表現(xiàn)即可診斷：腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿及碳酸鹽尿等，并相應(yīng)出現(xiàn)低磷血癥、低尿酸血癥及近端腎小管性酸中毒，并可因此引起骨病(骨痛、骨質(zhì)疏松及骨畸形)等。其中腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸鹽尿?yàn)榛驹\斷條件。

　　2.診斷：根據(jù)患者有引起近端腎小管損害的病因，具備以近端腎小管損害為主的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，特別是有氨基酸尿、磷酸鹽尿及葡萄糖尿，結(jié)合各疾病的特點(diǎn)而確立診斷。

　　容易誤診的疾病

　　1.嬰兒型Fanconi綜合征：應(yīng)注意其他原因所致的腎小管性酸中毒，肌無(wú)力癥狀或步態(tài)不穩(wěn)類(lèi)似神經(jīng)系統(tǒng)病變或原發(fā)性肌病。

　　2.成人因其他代謝性骨病引起骨質(zhì)疏松伴肌病也類(lèi)似Fanconi綜合征;尿毒癥患者可有葡萄糖尿或氨基酸尿而無(wú)低磷酸鹽血癥;Wilson病也會(huì)與運(yùn)動(dòng)系疾病相混淆。

　　總之，復(fù)合性腎小管排出溶質(zhì)過(guò)多必須尋找其原發(fā)疾病。

　　①胱氨酸儲(chǔ)積癥：一種常染色體隱性遺傳病，致病基因定位于17好染色體短臂，由于胱氨酸沉積于細(xì)胞溶酶體而致病。正常人細(xì)胞內(nèi)蛋白在溶酶體內(nèi)被降解，產(chǎn)生氨基酸通過(guò)溶酶體膜轉(zhuǎn)輸系統(tǒng)輸入胞質(zhì)而被再利用。該疾病因溶酶體內(nèi)胱氨酸運(yùn)載體有缺陷，使胱氨酸在溶酶體中儲(chǔ)積，從而破壞了溶酶體的完整性，并可使溶酶體酶漏至細(xì)胞漿，導(dǎo)致功能受損。根據(jù)病程和細(xì)胞內(nèi)胱氨酸的含量，可以講胱氨酸病分成3型:1)良性或成年胱氨酸病，胱氨酸晶體僅存在于角膜與骨髓，細(xì)胞內(nèi)胱氨酸輕度升高，腎臟不受累;2)嬰兒或腎病型胱氨酸病，為最常見(jiàn)的類(lèi)型，細(xì)胞內(nèi)胱氨酸水平明顯升高，嬰兒期(通常在7-12月大小時(shí))即出現(xiàn)腎臟受累，表現(xiàn)為Fanconi綜合征、佝僂病、生長(zhǎng)遲緩等。腎鈣質(zhì)沉著常見(jiàn)，但很少發(fā)生腎結(jié)石。一般在青春期前進(jìn)展至尿毒癥。畏光是患兒常見(jiàn)癥狀，常逐漸加重，可發(fā)生視覺(jué)障礙和失明。裂隙燈下見(jiàn)角膜內(nèi)存在晶體強(qiáng)烈支持該診斷?；顧z病理可見(jiàn)腎小管、腸道上皮細(xì)胞內(nèi)胱氨酸晶體，偏振光顯微鏡可見(jiàn)折光性晶體。電鏡下可見(jiàn)細(xì)胞內(nèi)胱氨酸結(jié)晶，導(dǎo)致本病獨(dú)有的“暗細(xì)胞”。

②Lowe綜合征：亦稱眼-腦-腎綜合征，為X連鎖隱性遺傳病。特點(diǎn)為：先天性白內(nèi)障(雙側(cè))伴有先天性青光眼、視力嚴(yán)重障礙、眼球震顫及畏光;智力發(fā)育遲緩，肌張力低、腱反射減弱或消失;腎小管功能障礙：氨基酸尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿、腎小管酸中毒，尿中排出賴氨酸、酪氨酸為多。晚期可導(dǎo)致腎功能衰竭。

③肝豆?fàn)詈俗冃?Wilson病)：系少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性代謝性疾病，致病基因位于13q14-21，以血漿銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin)缺陷為主要特征。銅藍(lán)蛋白具有亞鐵氧化酶活性，在銅解毒和貯存以及鐵代謝中起重要作用，該蛋白缺陷導(dǎo)致大量銅沉積于肝、腦、角膜、腎小管引起相應(yīng)的癥狀：銅沉積于腦及肝引起錐體外系神經(jīng)癥狀及肝硬化，銅沉積于角膜引起Kayser-Fleischer環(huán)。銅沉積于近端腎小管及遠(yuǎn)端腎小管而發(fā)病，可伴有重碳酸鹽丟失和腎鈣質(zhì)沉著伴高鈣尿癥，腎小管性酸中毒，腎鈣化，腎結(jié)石。

④遺傳性果糖不耐受：為常染色體隱性遺傳病。因肝、腎組織中缺乏1-磷酸果糖醛縮酶或者1，6-二磷酸果糖醛縮酶的活性下降，從而使1-磷酸果糖不能裂解而儲(chǔ)積于細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生病變。持續(xù)低劑量服用果糖可導(dǎo)致發(fā)育異常、肝大、黃疸、肝硬化和腎鈣化。大量攝入果糖可產(chǎn)生Fanconi綜合征，停用果糖后數(shù)天或數(shù)周后可完全緩解。

⑤酪氨酸血癥(tyrosinemia)：是由于患者缺少對(duì)羥苯丙酮酸氧化酶(hydroxylphenyl puruvic acid oxidase)而導(dǎo)致酪氨酸代謝異常。其特征是血中酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、丙氨酸顯著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和對(duì)羥苯丙酮酸，對(duì)羥苯乙酸的酚酸代謝產(chǎn)物也增加。臨床分兩型：Ⅰ型酪氨酸血癥即為暫時(shí)性高酪氨酸血癥。Ⅱ型的特征為持續(xù)性高酪氨酸血癥，病情持續(xù)發(fā)展，有嚴(yán)重智力障礙，皮膚異常、白內(nèi)障、生長(zhǎng)緩慢，而無(wú)明顯的肝腎損害，其對(duì)羥苯丙酮酸氧化酶活性正常。

⑥細(xì)胞色素C氧化酶缺乏癥：可引起Fanconi綜合征，這是因?yàn)槟I小管上皮細(xì)胞線粒體中缺乏該酶而使電子傳遞鏈中ATP合成及氧化磷酸化過(guò)程障礙?；颊叨嘣诔錾?1～13周發(fā)病，主要表現(xiàn)為線粒體肌病，乳酸性酸中毒及腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿等腎小管功能障礙。

⑦漿細(xì)胞病(多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變性等)：漿細(xì)胞病時(shí)，異常增多的輕鏈蛋白(κ或λ鏈蛋白)導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷而致Fanconi綜合征。可有腎性糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿、腎性尿崩癥、腎小管性酸中毒等腎小管功能不全的表現(xiàn)。特征為血、尿中出現(xiàn)單克隆蛋白，其中多發(fā)性骨髓瘤可有骨痛、疲乏、貧血、病理性骨折等表現(xiàn)。

⑧藥物或其他毒性物質(zhì)引起的Fanconi綜合征：氨基糖甙類(lèi)抗生素可損傷腎小管導(dǎo)致本病，嚴(yán)重時(shí)可致急性腎衰竭。過(guò)期的四環(huán)素由于其降解產(chǎn)物具有腎毒性，可導(dǎo)致Fanconi綜合征。特征為肌病、眩暈、酸中毒、多尿、低鉀血癥。雖然停藥后可能恢復(fù)，但有的病程可持續(xù)2年以上。

 ⑨其他：干燥綜合征，局灶節(jié)段腎小球硬化、膜性腎病、間質(zhì)性腎炎等。

　　該疾病是遺傳性疾病，對(duì)其發(fā)病無(wú)特效預(yù)防辦法，對(duì)繼發(fā)性或已確診的患者應(yīng)積極對(duì)癥治療，以預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和延緩腎衰竭。在發(fā)病晚期往往出現(xiàn)腎功能不全，須根據(jù)腎臟對(duì)電解質(zhì)排泄的情況而調(diào)節(jié)鉀、鈉用量。

　　治療適當(dāng)時(shí)，佝僂病、酸中毒和氨基酸尿均可見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，但最后仍發(fā)生腎功能衰竭和尿毒癥，發(fā)病年齡越早的，預(yù)后越嚴(yán)重。

　　(一)病因治療 

      繼發(fā)性者治療基礎(chǔ)疾病，Wilson病或重金屬中毒等促進(jìn)毒物排泄，遺傳代謝病通過(guò)飲食管理減少代謝毒性物質(zhì)沉積等。

　　(二)對(duì)癥治療

　　1.酸中毒 根據(jù)碳酸氫根丟失情況補(bǔ)充堿劑，可用重碳酸氫鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽等，應(yīng)分次給，以血中碳酸氫根水平恢復(fù)正常為標(biāo)準(zhǔn)。注意事項(xiàng)：①伴低血鉀者應(yīng)同時(shí)補(bǔ)鉀，因補(bǔ)鈉可使低血鉀加重。②堿劑用量過(guò)大而不能耐受時(shí)可加用氫氯噻嗪，它可使細(xì)胞外液縮減而促進(jìn)碳酸氫根再吸收，但應(yīng)謹(jǐn)防腎小球?yàn)V過(guò)率下降。

　　2.多尿 除針對(duì)病因如低血鉀治療外，應(yīng)提供足量含鹽液體(鉀、鈉、鈣等)，除定時(shí)定量分次服用外，還應(yīng)隨時(shí)酌情加服，一定要防止脫水發(fā)生。

　　3.低血磷 服用中性磷酸鹽，如有腹瀉或腹部不適可減量。注意補(bǔ)磷可加重低血鈣及骨病，故應(yīng)并用維生素D。

　　4.低尿酸血癥、氨基酸尿及蛋白尿 一般不需治療。

　　5.腎衰竭 必要時(shí)透析或行腎移植。