軍團病是軍團桿菌(legionellosis)所引起的以肺炎為主的感染，又稱為軍團病(legionella disease)。病原菌主要來自污染的水源，自呼吸道侵入。此外，致病菌尚可能引起另一種以發(fā)熱、頭痛、肌痛為主的臨床類型，病情較輕，稱為龐提阿克熱(Pontiac fever)。1976年美國賓夕法尼亞州退伍軍人軍團在費城一個旅館開會，約4400名代表及家屬中共有221人相繼發(fā)生肺炎，其中34人死亡。軍團病由此而得名。6月后分離并鑒定出病原體同一種過去未曾加以分類的細菌，遂命名為嗜肺軍團菌。以后的回顧性研究發(fā)現(xiàn)軍團病在1957年就已有流行發(fā)生，而致病菌則在1943年即被分離。

軍團病是由什么原因引起的？

軍團菌為需氧的多性革蘭陰性菌，廣泛存在于自然環(huán)境中，其傳染源是人、水源和空調(diào)系統(tǒng)，通過空氣傳播。

(一)發(fā)病原因

根據(jù)細胞壁組成、生化反應(yīng)和DNA雜交研究，軍團桿菌和過去已知的病原菌無關(guān)，故構(gòu)成單獨一個科。軍團菌科(Legionellaceae)僅有一個屬，即軍團菌屬(Legionella)。該屬至目前已發(fā)現(xiàn)42種，64個血清型，其中約19種自患者分離(表1);其余則自環(huán)境分離。我國已定型者有Lp1，Lp3，Lp5，Lp6，Lp9等。引起疾病者主要是嗜肺軍團菌(L.pneumophila，Lp)和麥氏軍團菌(P.micdadei);嗜肺軍團菌有15個血清型，約90%屬血清Ⅰ型。軍團桿菌為革蘭陰性桿菌，(0.3～0.9)μm×(2～4)μm，偶見絲狀體，有鞭毛，多數(shù)為一根，位于頂端，需氧，有動力。病菌在普通培養(yǎng)基中不生長。最適宜的培養(yǎng)基為藥用炭-酵母浸出液瓊脂(BCYE)。菌落于2～4天后生長，直徑為1～2mm，平或微凸，邊緣整齊。在F-G(Feeley-Gorman)瓊脂培養(yǎng)基中，3～5天培養(yǎng)可見針尖大小菌落，在紫外線照射下可發(fā)出黃色熒光。多數(shù)菌種過氧化氫酶弱陽性，硝酸鹽酶和尿素酶陰性，僅利用淀粉而不利用其他糖類。生化鑒定一般對鑒定本菌用處不大，常以生長和形態(tài)為基礎(chǔ)，最后作血清學(xué)鑒定。本菌的胞壁含有14～17個碳的支鏈脂肪酸，和其他細菌不同，可用氣相色譜儀檢測。軍團菌可產(chǎn)生多種酶和毒素，包括蛋白酶、膦酸酯酶、脫氧核糖核酸酶、β內(nèi)酰胺酶，以及細胞毒素，可能與毒力有關(guān)。本菌有內(nèi)外二種毒素，其結(jié)構(gòu)和其他革蘭陰性桿菌略有不同，不含羥基脂肪酸，而含2-酮-3-脫氧辛酸和特殊支鏈脂肪酸。細菌在自然環(huán)境中生活在淡水中、生物膜上，在蒸餾水中可存活2～4個月，河水中3個月，在自來水中存活1年左右。軍團菌的生長可得到一些自由生活原蟲的支持，或在其體內(nèi)寄生，如阿米巴。原蟲和軍團菌相互作用，且原蟲可改變軍團菌的毒力。

(二)發(fā)病機制

嗜肺軍團菌(Lp)對人體的損害可分為間接損害作用和直接損害作用。間接損害作用是從對肺泡巨噬細胞(Mφ)的作用開始的，研究發(fā)現(xiàn)，Lp被Mφ中吞噬后，能抑制吞噬體與溶酶體融合，并能調(diào)節(jié)單核吞噬細胞內(nèi)的pH值，以適宜其生存和繁衍;Lp通過干擾細胞的除極變化而俘獲Mφ，成功地完成免疫逃逸，并利用Mφ的營養(yǎng)因素繼續(xù)生存繁衍，進而裂解Mφ，導(dǎo)致肺泡上皮和內(nèi)皮的急性損害，并伴水腫和纖維滲出。軍團菌亦可通過誘導(dǎo)細胞凋亡的方式產(chǎn)生損害作用。Lp的直接損害作用則主要是其產(chǎn)生的溶血素、細胞毒素和酶類等的作用。吸入的病菌由巨噬細胞所吞噬，并在其吞噬泡內(nèi)繁殖，產(chǎn)生細胞毒素，殺死巨噬細胞，并侵入其他巨噬細胞?？贵w的存在似不能阻止病菌的繁殖，而細胞介導(dǎo)免疫則起重要的抗感染作用。淋巴細胞受抗原刺激而產(chǎn)生的細胞因子可抑制細菌在巨噬細胞內(nèi)繁殖。此后抗體、補體和多核粒細胞可將病菌消滅。多數(shù)患者病變局限于肺部。實變病灶多呈大葉性分布，小部分為局灶性或斑塊狀分布。死亡病例一般雙肺均被累及，上葉和下葉受累的機會無顯著差異。實變區(qū)肺組織有充血、水腫和局灶性出血，常伴有少量纖維素性胸膜炎。顯微鏡檢查主要為纖維素性化膿性肺炎、肺泡內(nèi)有大量中性粒細胞浸潤，同時有大量吞噬細胞、纖維蛋白和中等量的紅細胞及蛋白碎屑。部分患者有急性彌漫性肺泡損害，表現(xiàn)為透明膜形成，肺泡上皮壞死、脫落和再生，血管內(nèi)皮細胞腫脹和變性，以及間質(zhì)有少量炎性細胞浸潤。電鏡觀察毛細血管及上皮細胞基膜仍完整，提示正常的結(jié)構(gòu)和功能可以恢復(fù)。支氣管常無明顯累及，故患者咳膿痰者不多。采用改良Dieterle飽和銀染色、吉姆薩染色，病原菌可于吞噬細胞、中性粒細胞內(nèi)及細胞外見到，但非特異性。直接熒光抗體染色陽性細菌則為特異性者。胸腔以外的膿腫罕有見到。龐提阿克熱的發(fā)病機制尚不明了。根據(jù)流行病學(xué)和細菌學(xué)資料，在同一建筑單位受空調(diào)系統(tǒng)的氣溶膠吸入的人群中，多數(shù)人發(fā)病?？照{(diào)系統(tǒng)的水受軍團菌和其他多種細菌污染。本病的潛伏期為12～36h。此時期太短，難以用細菌的侵入及繁殖解釋。可能為水內(nèi)多種細菌毒素所引起;或?qū)λ卸喾N微生物的一種免疫反應(yīng)。

軍團病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

軍團病主要表現(xiàn)為兩種臨床類型，即軍團病和龐提阿克熱。

1.軍團病潛伏期2～10天，平均5.5天。臨床表現(xiàn)難于和肺炎球菌等引起的肺炎相區(qū)別。病情輕重不一，本節(jié)所述為典型病例。前驅(qū)癥狀有乏力、低熱和食欲減退。約12～48h后突起高熱，體溫持續(xù)，可高達40℃以上，伴有反復(fù)發(fā)作的寒戰(zhàn)。全身肌肉酸痛。約20%患者有惡心和嘔吐，有時伴腹痛(10%～20%)，25%～50%則有水樣腹瀉。病后2～3天有干咳，有時咳出少量黏痰，偶可帶有血絲，很少有膿痰。30%～40%有胸痛，常因咳嗽、呼吸而加重。隨著肺炎加重，患者出現(xiàn)氣急。體格檢查患者早期呈急性病容，汗多，呼吸增快，約半數(shù)患者有相對緩脈，肺部有細濕?音。繼而肺部出現(xiàn)明顯實變體征(25%)，嚴重者有發(fā)紺，少數(shù)可有呼吸衰竭。約20%可有意識朦朧、精神錯亂、譫妄、神志不清等，少數(shù)患者可有幻覺。個別患者發(fā)生休克。約10%可發(fā)生急性腎衰竭，嚴重者表現(xiàn)為少尿或無尿，輕者僅為輕度肌酸酐和尿素氮增高。消化道出血偶可見到。隨病程進展，陰影擴大呈大葉性，密度加深。在病情高峰期，約65%患者有雙側(cè)多葉性病變。胸腔積液雖不少見，但一般并非大量。多數(shù)病人體溫于病程8～10天逐漸下降，呼吸系統(tǒng)癥狀和一般情況好轉(zhuǎn)，但如患者原有其他疾病或免疫力減退，則病情較重，易于發(fā)生呼吸衰竭，病程亦可遷延，且可并發(fā)肺膿腫或吸收延遲等。未經(jīng)特效治療者病死率為10%～30%;而免疫缺損患者病死率可達80%。死亡原因多數(shù)為呼吸及多器官衰竭。肺外軍團桿菌感染極為少見，包括透析通道感染、鼻竇炎、心包炎以及腦、皮膚、腸道膿腫、人工瓣膜心內(nèi)膜炎、腹膜炎等。

2.龐提阿克熱 潛伏期約24～48h。一個建筑物內(nèi)受同一種病菌侵襲后超過90%可以發(fā)病。起病急，患者有發(fā)冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力、肌痛和頭痛。部分患者有干咳、喉部和胸骨后不適感、惡心、腹瀉和眩暈。個別患者有意識朦朧、記憶力減退、噩夢、失眠等。體格檢查除體溫升高和心率加速外，余無異常。患者無肺部炎癥表現(xiàn)。胸部X線檢查亦為陰性。病程2～5天，病情恢復(fù)順利，屬自限性疾病。

本病由于很難和其他病因引起的肺炎鑒別，故臨床診斷困難。確診有賴于病原學(xué)和免疫學(xué)檢查。

1.流行病學(xué)資料 夏秋季發(fā)病，有使用空調(diào)濕化系統(tǒng)、噴水淋浴等歷史。年齡40歲以上，吸煙，有慢性肺部疾病或心臟疾病，應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，以及發(fā)生在醫(yī)院內(nèi)，或有應(yīng)用呼吸治療器者，均應(yīng)考慮本病。

2.臨床資料 有肺炎而首發(fā)癥狀為腹瀉者、雖全身癥狀嚴重而呼吸道癥狀不明顯者、肺炎而伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者、肺炎而呼吸道分泌物普通培養(yǎng)陰性者、對β內(nèi)酰胺抗生素治療無效的肺炎患者，均要考慮本病。

3.實驗室檢查 軍團病患者白細胞總數(shù)在(10～20)×109/L。之間，中性粒細胞比例增多，有核左移現(xiàn)象。血沉增快。尿檢查約10%有蛋白和顯微鏡血尿。少數(shù)患者有血肌酸酐和尿素氮升高。肝功能試驗檢查可有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶、膽紅素升高。肌酸磷酸激酶(MM同工酶)升高亦不少見。低鈉血癥、低磷血癥亦可見。個別患者有肌球蛋白尿、腎衰竭或彌散性血管內(nèi)凝血。腦脊液檢查常為陰性，少數(shù)有壓力增高、單核細胞升高至(25～100)×106/L。痰液和氣管內(nèi)吸取物革蘭染色僅見少量中性粒細胞而不能發(fā)現(xiàn)占優(yōu)勢的細菌，普通培養(yǎng)未能分離致病菌。特異診斷需要從臨床標本中分離病原體，確認病原菌或其抗原存在于組織或體液，以及特異抗體4倍以上的增長。軍團桿菌可從痰液、胸腔積液或肺組織以BCYE培養(yǎng)基分離。一般在35～37℃相對濕度70%～80%，2.5%～5.0%二氧化碳進行培養(yǎng)。菌落2～5天可以見到。由于臨床標本污染，可加入對軍團菌無抑制作用的抗生素。美國疾病控制中心推薦用頭孢噻吩4μ/ml、多黏菌素E16U/ml、萬古霉素0.5μg/ml、放線菌酮80μg/ml。對可疑的菌株可作直接熒光抗體染色檢查和生化反應(yīng)，必要時作細菌脂肪酸的氣相色譜分析和DNA雜交試驗。如培養(yǎng)陽性，特異性為100%。呼吸道分泌物涂片革蘭染色常不著色。吉姆薩染色可在細胞內(nèi)外見到淡紫色細長細菌。吉姆薩染色被染成紅色，背景為綠色。Dieterle飽和銀染色亦常陽性，但以上各種染色均非特異性檢查。直接熒光檢測呼吸道標本是一種較為快速的診斷方法，靈敏性33%～70%，特異性96%～99%以上。近年來發(fā)展用單克隆抗體作直接免疫熒光染色，特異性強，不與銅綠假單胞菌產(chǎn)生交叉反應(yīng)。檢測軍團菌血清抗體的方法主要有間接免疫熒光染色(IFA)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(EIASA)及放射免疫測定等。其中以IFA臨床應(yīng)用最多，靈敏性40%～70%，特異性90%以上。急性期和恢復(fù)期雙份血清抗體效價增加4倍以上，并達≥1∶128為陽性。本法取恢復(fù)期血清需時較久(1～3個月)，且可能與其他細菌的抗體起交叉反應(yīng)。用酶免疫法檢測尿液中可溶性抗原，可作參考性早期診斷。靈敏度為70%，特異性高達100%，主要用于嗜肺軍團菌血清1型感染。近來本法有商品試劑盒(德國Biotest公司的產(chǎn)品)，可檢出嗜肺軍團菌1～14型和其他常見軍團菌。DNA探針技術(shù)亦已用于檢測呼吸道標本，診斷快速，靈敏性50%～60%，特異性99%。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測軍團菌目前主要用于檢測環(huán)境水標本以及醫(yī)院內(nèi)呼吸器或透析液體，以便快速得出結(jié)果。熒光定量PCR方法比普通PCR定性檢測法更準確。

軍團病應(yīng)該做哪些檢查？

軍團病患者白細胞總數(shù)在(10～20)×109/L之間，中性粒細胞比例增多，有核左移現(xiàn)象。血沉增快。尿檢查約10%有蛋白和顯微鏡血尿。少數(shù)患者有血肌酸酐和尿素氮升高。肝功能試驗檢查可有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶、膽紅素升高。肌酸磷酸激酶(MM同工酶)升高亦不少見。低鈉血癥、低磷血癥亦可見。個別患者有肌球蛋白尿、腎衰竭或彌散性血管內(nèi)凝血。腦脊液檢查常為陰性，少數(shù)有壓力增高、單核細胞升高至(25～100)×106/L。痰液和氣管內(nèi)吸取物革蘭染色僅見少量中性粒細胞而不能發(fā)現(xiàn)占優(yōu)勢的細菌，普通培養(yǎng)未能分離致病菌。特異診斷需要從臨床標本中分離病原體，確認病原菌或其抗原存在于組織或體液，以及特異抗體4倍以上的增長。軍團桿菌可從痰液、胸腔積液或肺組織以BCYE培養(yǎng)基分離。

血清學(xué)檢查：

(1)間接熒光抗體法。

(2)直接熒光抗體法，可做早期診斷。

X線胸部檢查大都先累及單側(cè)，表現(xiàn)為邊緣模糊的圓形陰影或片狀支氣管肺炎。

軍團病容易與哪些疾病混淆？

(一)早期應(yīng)與大葉性肺炎、支氣管肺炎、病毒性肺炎、支原體肺炎、立克次體病(如Q熱)、鸚鵡熱、菌痢、耶爾森菌腸炎和某些弧菌所致腸炎等作鑒別。

(二)后期應(yīng)與慢性肺氣腫、肝腎等器質(zhì)性疾病和某些神經(jīng)系統(tǒng)感染等相鑒別。

龐提阿克熱的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)等特點和血清學(xué)檢查。

軍團病可以并發(fā)哪些疾?。?

病情急促和猛烈，若不及時醫(yī)治，會死於肺炎及其他并發(fā)癥。

軍團病最常見的并發(fā)癥是呼吸衰竭、休克以及急性腎臟衰竭和多器官衰竭。無例外地需要抗生素治療才能恢復(fù)，而且通常在數(shù)周或數(shù)月之后才能完全恢復(fù)。偶爾會出現(xiàn)嚴重漸進性肺炎或肺炎治療無效，在極少數(shù)情況下還可發(fā)生大腦后遺癥。

軍團病造成的死亡率取決于：疾病的嚴重程度、最初抗微生物治療的適宜性、感染軍團病的環(huán)境以及宿主因素(在發(fā)生抑制免疫反應(yīng)的病人中，疾病通常更為嚴重)。病例死亡率在不接受治療的呈現(xiàn)抑制免疫反應(yīng)的病人中可高達40–80%，通過適當?shù)牟±芾聿⑷Q于臨床癥候和征兆的嚴重程度可減少到5–30%。對能夠形成免疫反應(yīng)者，死亡率通常在10-15%的范圍之內(nèi)。

此外還可并發(fā)腹膜和胰腺炎，肺梗死，腦水腫等。

軍團病應(yīng)該如何預(yù)防？

軍團病的病死率約為15%，年齡越大，病死率越高，有基礎(chǔ)疾病或免疫缺陷者病死率亦高。死亡原因多數(shù)為呼吸衰竭，其次為休克和急性腎功衰竭。如能早期診斷及給予有效治療，病死率可以降低。

目前尚無有效的預(yù)防措施。

(一)飲水消毒：加氯或煮沸可殺滅本菌。

(二)對于空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)予關(guān)閉，進行消毒清洗。對于供水系統(tǒng)、濕潤器材、噴霧器等進行衛(wèi)生管理。以控制暴發(fā)流行。

(三)免疫菌苗正在研制中。

可通過預(yù)防措施處理軍團病造成的公共衛(wèi)生威脅。雖然不可能根除感染源，但可以顯著減少風險。軍團病的預(yù)防依賴于對可能感染源的良好管理，包括定期清洗和消毒以及采用其它物理(溫度)或化學(xué)措施(生物殺滅劑)盡量減少生長。例如，可對冷卻塔定期進行清洗和消毒，并經(jīng)常或不斷添加生物殺滅劑;在溫泉池中保持足夠水平的氯等生物殺滅劑，并至少每周完全排水一次，清洗整個系統(tǒng);使冷熱水系統(tǒng)保持清潔，并使熱水保持在60攝氏度，冷水保持在20攝氏度以下，或者使用適當?shù)纳餁鐒┻M行處理以限制生長。尤其在醫(yī)院、工業(yè)場所、旅館、休閑中心等采用這些控制措施，將極大地減少軍團菌染污的可能性并預(yù)防散發(fā)病例的發(fā)生。目前采用的方法為氯化法(1×10-6)或間歇性高氯化法(50×10-6)。但該法易腐蝕管道，具一旦將氯化程度降低，軍團菌又可重新被檢出，故理想的消毒措施，尚有待進一步研究。

軍團病治療前的注意事項

(一)治療

體外藥物敏感度試驗表明軍團菌對多種抗菌劑敏感，包括紅霉素、利福平、氨基糖苷類抗生素、β內(nèi)酰胺類中的青霉素類、氯霉素、磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復(fù)方磺胺甲?唑)、多西環(huán)素和氟喹諾酮類等。但動物體內(nèi)實驗表明β內(nèi)酰胺類抗生素、氯霉素、四環(huán)素類及氨基糖苷類抗生素無效。臨床觀察表明，紅霉素為首選藥物。在一次暴發(fā)流行中，以紅霉素治療者病死率為5%，不用紅霉素而用其他抗菌劑者病死率為24%。紅霉素的治療效果較好，可能與其脂溶性及易于透入巨噬細胞有關(guān)。對病情重而不能口服者，推薦應(yīng)用紅霉素500～1000mg,1次/6h，靜脈滴注;兒童劑量為15mg/kg體重，1次/6h，靜脈滴注。療程至少2周。有膿腫形成時應(yīng)將療程延長。病情較輕者可用紅霉素0.5，4次/d，口服，療程2周。療程不足者可導(dǎo)致復(fù)發(fā)。病情嚴重者可加用利福平治療，300mg～600mg，2次/d，口服。近年來大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中的羅紅霉素(300mg/次，2次/d)、阿奇霉素(500mg/次，1次/d)、克拉霉素(500mg/次，1次/12h)等組織濃度較紅霉素高，副作用則較輕，故可代替紅霉素?？赡艿钠渌咕鷦┻x擇為多西環(huán)素(100mg/次，2次/d，口服)、磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復(fù)方磺胺甲?唑)[以甲氧芐啶15mg/(kg·d)計算，分3次口服]以及環(huán)丙沙星(500mg/次，3次/d，口服)和左氧氟沙星(200mg/次，1次/12h，口服)。由于氟喹諾酮類藥物在實驗動物研究中較紅霉素更為有效，故應(yīng)繼續(xù)積累臨床用以治療軍團病的經(jīng)驗。青霉素、頭孢菌素、氨基糖苷類抗生素治療本病無效，故不宜應(yīng)用。一般在應(yīng)用有效抗菌劑后1～4天，癥狀開始好轉(zhuǎn)，寒戰(zhàn)、神志改變、肌痛等首先消失，體溫亦開始下降，恢復(fù)至正常約需時1周。肺部浸潤的吸收則更為緩慢。支持療法對重癥患者極為重要，尤其是有呼吸衰竭、休克或急性腎衰竭時。呼吸器輔助呼吸、體液的補充、血管活性藥物以及透析等均應(yīng)按病情需要而及時應(yīng)用。

(二)預(yù)后

未經(jīng)適當治療的病例，本病病死率一般為15%～20%，多死于呼吸衰竭。并發(fā)急性腎衰竭時，病死率上升為53%。醫(yī)院內(nèi)感染的病死率可達60%。經(jīng)特殊治療者，病死率為5%左右。有效的早期治療預(yù)后良好。痊愈者除少數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴重的可遺留輕微失語和遺忘外，可完全恢復(fù)。