小兒淀粉樣變性病(pediatric amyloidosis)是淀粉樣蛋白沉積于多種組織、器官引起多臟器功能障礙的全身性疾病。特別在肝、脾、腎、心臟、腎上腺、胰臟、胃腸組織、氣管壁和血管壁內(nèi)。淀粉樣蛋白與碘接觸時(shí)發(fā)生棕色反應(yīng)，像淀粉一樣，因此而命名。小兒極少見。

小兒淀粉樣變性病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

淀粉樣變性的病因迄今尚未闡明，但可能與以下因素有關(guān)：

1.理化因素 在動物實(shí)驗(yàn)中，可用細(xì)菌毒素如大腸埃希桿菌內(nèi)毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血漿球蛋白、甲膽蒽、膠狀硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射線等理化因素來制造淀粉樣變性的模型，不過最常用的是酪蛋白，將10%酪蛋白5ml給兔子做皮下注射，每周2次，3個月后即可發(fā)生淀粉樣變性。

2.免疫因素 淀粉樣物沉積多伴有慢性或復(fù)發(fā)性感染或炎癥性疾病如結(jié)核、瘤性麻風(fēng)、梅毒等疾病，但不同國家和地區(qū)的發(fā)病率差別很大。據(jù)報(bào)道，印度約3/4(150/200)的繼發(fā)性淀粉樣變性系結(jié)核病引起，而北美極少。瘤性麻風(fēng)伴發(fā)淀粉樣變性以非洲、印度、東南亞、南美等地多見，發(fā)病率為3%～33%。其他如慢性骨髓炎、燒傷、截癱伴褥瘡、慢性腎盂腎炎、血吸蟲病、囊性纖維化等疾病也較常并發(fā)此病。皮下注射海洛因(二醋嗎啡)致慢性化膿性皮膚感染，以及有報(bào)道繼發(fā)性淀粉樣變性與人類免疫缺陷病毒感染有關(guān)，這些都支持了淀粉樣物是抗原-抗體反應(yīng)之結(jié)果，抗原-抗體復(fù)合物的直接沉積，或是過量的抗原-抗體反應(yīng)時(shí)，淀粉樣物是抗體合成中的副產(chǎn)品。有的研究還指出，在這過程中補(bǔ)體起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可見淀粉樣變性，最常見的是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，有報(bào)道1000例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者隨訪10年后有3.1%因并發(fā)淀粉樣變性而死亡;其次為強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、進(jìn)行性硬化癥、Still病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、Reiter綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、舍格倫綜合征(干燥綜合征)、Behcet病、潰瘍性結(jié)腸炎、Crohn病及Wipple病等。

有學(xué)者認(rèn)為，淀粉樣物是一種生理性物質(zhì)，正常人體內(nèi)存在微量，且隨年齡增長而增多。一旦T細(xì)胞功能減退而B細(xì)胞功能亢進(jìn)，則淀粉樣物產(chǎn)生就過多，會導(dǎo)致病理改變;或者是B細(xì)胞功能有缺陷，產(chǎn)生異常輕鏈，因其溶解度低而易沉積于組織中，造成淀粉樣變性。實(shí)驗(yàn)表明，胸腺先天性發(fā)育不全時(shí)，淀粉樣變性的誘發(fā)時(shí)間縮短，說明了T細(xì)胞功能在發(fā)病中的重要性。

3.遺傳因素 臨床上，淀粉樣變性常見于某些遺傳性疾病如家族性地中海熱、家族性淀粉樣物多神經(jīng)病變、家族性淀粉樣物心肌病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?nèi)鏏lzheimer病、Down綜合征和遺傳性大腦出血性淀粉樣變性等，因而認(rèn)為淀粉樣變性與遺傳有一定關(guān)系。

4.漿細(xì)胞疾病 若干漿細(xì)胞疾病會發(fā)生淀粉樣變性，如多發(fā)性骨髓瘤、巨球蛋白血癥、重鏈病等。Osserman等強(qiáng)調(diào)了Bence-Jones蛋白與淀粉樣變性間的關(guān)系，認(rèn)為淀粉樣變性患者的Bence-Jones蛋白具有較大的與某些正常組織相結(jié)合的傾向，稱之為致淀粉樣物Bence-Jones蛋白。Glenner等通過氨基酸序列研究證實(shí)了某些淀粉樣物纖絲和Bence-Jones蛋白的可變區(qū)相同，故輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列與淀粉樣變性密切相關(guān)。Glenner等還用胃蛋白酶(pH 3.5，37℃)消化單株Bence-Jones蛋白，制造淀粉樣物纖維，結(jié)果具有淀粉樣物的典型電鏡改變和特征性的染色反應(yīng)。在AL蛋白中，λ輕鏈與淀粉樣變性的關(guān)系比κ輕鏈更為密切，λ輕鏈也有β-折疊式結(jié)構(gòu)。

5.腫瘤性疾病 有不少惡性腫瘤患者常并發(fā)淀粉樣變性，如Hodgkin病、惡性淋巴瘤、免疫母細(xì)胞淋巴結(jié)病、重鏈病，以及直腸、肺、肝、腎及食管的癌癥都可發(fā)生繼發(fā)性淀粉樣變性。

6.其他 長期血液透析致AH蛋白過度增加亦可伴發(fā)繼發(fā)性淀粉樣變性。

(二)發(fā)病機(jī)制

淀粉樣變性的確切發(fā)病原理不甚明了。總體認(rèn)為，正常人不斷有少量淀粉樣物產(chǎn)生，而又不斷地被機(jī)體的溶解機(jī)制所消除，兩者達(dá)到動態(tài)平衡而不致有淀粉樣物在體內(nèi)沉積。只有當(dāng)各種原因使淀粉樣物產(chǎn)生過多，或是消除過少，或是兩者兼有才使淀粉樣物沉積。

在所有的淀粉樣變性中，纖絲蛋白都有一種血清前質(zhì)蛋白。因外界刺激導(dǎo)致能被沉積或被降解為淀粉樣物纖絲的前質(zhì)蛋白過度產(chǎn)生，使其血清濃度增高，或在某種情況下，淀粉樣物前質(zhì)蛋白基因突變使其基本結(jié)構(gòu)改變，是導(dǎo)致淀粉樣變性的一個因素。如在繼發(fā)性淀粉樣變性中，外界的某種刺激物促使巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-1刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生大量的SAA，SAA一方面被分解代謝，而另一方面被降解為AA蛋白。在對淀粉樣物敏感的小鼠中，給予外源性的SAA后可見其快速地?fù)胶?，進(jìn)入淀粉樣物纖絲。在體外，使用來自正常人血清或尿中純化的天然的β2-M而導(dǎo)致淀粉樣物纖絲的形成，從而推測在透析相關(guān)的淀粉樣變性中，由于腎功能不全患者血清中β2-MG異常升高，而當(dāng)今透析膜未能減少其濃度，致使異常升高的血清β2-MG為淀粉樣變性的發(fā)生和發(fā)展創(chuàng)造了條件。又如在家族性多神經(jīng)病變中，因單個氨基酸置換所形成的變異的前清蛋白可使正常的降解過程無效，或可以因形態(tài)的改變而導(dǎo)致變異的前清蛋白以淀粉樣物纖絲的形式沉積。

在淀粉樣變性的發(fā)生和發(fā)展中，前質(zhì)蛋白的內(nèi)在特性決定了其易感性。在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)僅某些輕鏈的亞型可轉(zhuǎn)變?yōu)榈矸蹣游锢w絲。臨床上僅15%～20%的多發(fā)性骨髓瘤和輕鏈病患者伴有淀粉樣變性，如λⅥ亞組的Bence-Jones蛋白易產(chǎn)生淀粉樣物纖絲。這種輕鏈具有異常的結(jié)構(gòu)特征。至于單克隆輕鏈被沉積為淀粉樣物靠何種機(jī)制還不清楚，但從一例與骨髓瘤有關(guān)的淀粉樣變性患者的體外骨髓細(xì)胞培養(yǎng)中顯示，淀粉樣物存在于巨噬細(xì)胞中，而漿細(xì)胞中則無。由此推測，漿細(xì)胞合成輕鏈蛋白，接著由巨噬細(xì)胞加工產(chǎn)生淀粉樣物。

實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，在正常人的單核細(xì)胞和鼠的腹腔巨噬細(xì)胞中有一種或多種表面相關(guān)蛋白酶，這些酶具有將SAA和AA蛋白分解為較小片段的能力。而繼發(fā)性淀粉樣變性患者的單核細(xì)胞，在體外不能降解SAA。由此推測，單核細(xì)胞的功能紊亂是導(dǎo)致淀粉樣變性的又一個因素。

此外，在淀粉樣物纖絲的形成和發(fā)展過程中有兩種因子參與，即淀粉樣物增強(qiáng)因子和消退因子。從淀粉樣變性之前的鼠脾中提取的增強(qiáng)因子可以縮短用酪蛋白誘發(fā)淀粉樣變性的時(shí)間。還已確定，血清中存在著能促進(jìn)懸浮于瓊脂中的AA淀粉樣物纖絲溶解的因子。但其在淀粉樣變性發(fā)病中的確切作用尚未明了。

有關(guān)在人類淀粉樣物沉積的易感性和耐受性方面的遺傳因素的作用知之甚少，甚至在淀粉樣變性的家族形式中，有缺陷的基因操縱淀粉樣物在特異部位沉積的確切機(jī)制也還有待于進(jìn)一步闡明。

一般認(rèn)為，淀粉樣物蛋白引起組織損傷的病理生理機(jī)制可能是由于這些蛋白通過毛細(xì)血管壁時(shí)，一部分沉積于血管壁，其余的則彌散到細(xì)胞外，組織間隙中，致局部組織增生、肥大、萎縮，導(dǎo)致組織損傷，臟器的功能障礙。在此過程中，各種炎性介質(zhì)、體內(nèi)的各種細(xì)胞因子、生長因子等都參與，并起到不同程度的作用，但確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。

小兒淀粉樣變性病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.繼發(fā)性 多繼發(fā)于伴有組織萎縮，細(xì)胞壞死的慢性感染性疾病。如慢性骨髓炎、支氣管擴(kuò)張癥。亦可并發(fā)于結(jié)核病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎或局限性回腸炎的長期過程中。淀粉樣蛋白沉積于肝臟，往往先有肝臟腫大，但不發(fā)生黃疸，到晚期脾、腎也都增大，偶見腹水及水腫，消瘦異常顯著。面色如大理石，指、趾有時(shí)呈杵狀，血壓正常。

腎淀粉樣變性，主要表現(xiàn)為蛋白尿，特別是尿白蛋白含量增高，而球蛋白常為本-周蛋白。可出現(xiàn)腎病綜合征的水腫，嚴(yán)重者腎功能損害或腎功能衰竭。

淀粉樣物質(zhì)沉積在自主神經(jīng)和腎上腺可出現(xiàn)直立性低血壓;沉積在腎小管出現(xiàn)腎小管酸中毒癥狀，生長緩慢，多飲多尿。如病變在近端腎小管可引起Fanconi綜合征。

局限性淀粉樣變性，淀粉樣物沉積于鼻咽部、下呼吸道和皮膚等部位，可有相應(yīng)癥狀。

2.原發(fā)性 原發(fā)性患者很少見，往往有再發(fā)性不規(guī)則波狀發(fā)熱，因多見于地中海沿岸，又稱家族性地中海熱(families mediterranean fever)。尚有腹痛、胸痛及關(guān)節(jié)痛等癥狀，或有肝脾腫大、蕁麻疹、耳聾及多發(fā)性神經(jīng)炎癥狀。有些家族性病例還可出現(xiàn)慢性胃腸癥狀、嘶啞以及自主神經(jīng)功能障礙。也可有突眼，眼肌麻痹、玻璃體混濁，瞳孔變形甚至失明。如果病變涉及氣管可因淀粉樣物質(zhì)繼續(xù)沉著而使呼吸道狹窄，出現(xiàn)咳嗽、氣促和喘息，甚至可合并感染及咯血。

淀粉樣蛋白的沉積在兒童期有時(shí)尚不明顯，如臨床出現(xiàn)原因不明的蛋白尿，末梢神經(jīng)障礙，心功能不全、肝脾腫大及視力障礙等，同時(shí)有家族陽性病史時(shí)，應(yīng)考慮有本病的可能性，結(jié)合相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查即可確診。

小兒淀粉樣變性病應(yīng)該做哪些檢查？

淀粉樣變性之實(shí)驗(yàn)室檢查各指標(biāo)幾乎都無特異性。

1.外周血 血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板一般正常，僅11%患者血紅蛋白500×109/L。由于淀粉樣物沉淀導(dǎo)致脾功能減退所致。

2.生化檢查 約25%患者有堿性磷酸酶增高，除考慮肝臟受累外，更多地認(rèn)為是充血性心力衰竭所致。轉(zhuǎn)氨酶膽紅素在正常范圍內(nèi)，僅約3%患者可見增高，如有明顯增高則常提示疾病已屆晚期。合并腎病綜合征者有半數(shù)出現(xiàn)膽固醇升高，29%有三酰甘油升高。另外，5%患者X因子缺陷，但很少引起出血。有20%的患者其血清肌酐≥180μmol/L，而半數(shù)患者則完全正常。

3.血清蛋白 約一半原發(fā)性淀粉樣變性患者，其蛋白電泳中可見單克隆蛋白，若進(jìn)一步作免疫電泳或免疫固定法，則陽性率可達(dá)72%。中位M蛋白14g/L(M蛋白)少數(shù)>30g/L,約1/4患者出現(xiàn)丙球蛋白血癥。κ/λ為1∶2.3。

4.尿蛋白 在一組429例原發(fā)性淀粉樣變性患者在就診時(shí)73%有尿蛋白。約9%患者其濃縮尿電泳示白蛋白峰。70%患者經(jīng)免疫電泳或者免疫固定法測得尿中有M蛋白，50%為λ型，23%為κ型，27%為陰性。24 h尿輕鏈排出量為0.01～6.6g，平均為0.4g，約36%患者>3g/24h。總之，在診斷為原發(fā)性淀粉樣變性的患者中，約89%其血清或尿中發(fā)現(xiàn)M蛋白。

5.血沉增快。

6.剛果紅試驗(yàn) 懷疑此病時(shí)可做剛果紅試驗(yàn)：以1%剛果紅溶液0.22ml/kg，由靜脈注射，在4min及1h后各取靜脈血10ml。用雙份血清標(biāo)本做比色檢查，可得染劑留存在血清中的百分比。在正常人體內(nèi)，此染劑由肝臟徐緩排泄，1h最多排泄量為40%。由于患者的淀粉樣物迅速吸收剛果紅，1h甚至4min后血清標(biāo)本已失去大部分的染劑，有助于診斷。同時(shí)應(yīng)收集1h后尿液，檢查有無染劑。如無染劑則可確定診斷，如帶染劑應(yīng)考慮類脂性腎病而予以鑒別。

1.骨髓涂片 60%的原發(fā)性淀粉樣變性患者其骨髓中漿細(xì)胞≤10%，18%的患者其骨髓漿細(xì)胞≥20%，平均7%(1%～95%)。而在這些患者中，約30%可見骨髓瘤的骨病變，60%有確切的多發(fā)性骨髓瘤之表現(xiàn)。

2.心臟彩色超聲心動圖 顯示心肌肥厚及顆粒狀強(qiáng)光點(diǎn)。

3.組織活檢 在光學(xué)顯微鏡下可見無定形物質(zhì)沉淀于細(xì)胞之間，經(jīng)剛果紅染色后在偏振光下呈綠色折光是淀粉樣物質(zhì)的特征。

4.免疫組化檢測 應(yīng)用酶標(biāo)或熒光標(biāo)記抗λ或抗κ抗體進(jìn)行免疫組化檢查，可證實(shí)該淀粉樣物質(zhì)是λ鏈或κ鏈。

小兒淀粉樣變性病容易與哪些疾病混淆？

與肝炎、腎病綜合征、慢性支氣管炎等疾病相鑒別。

小兒淀粉樣變性病可以并發(fā)哪些疾??？

1.合并腎性尿崩癥、高血鉀癥、腎功能衰竭。

2.臨床上常合并充血性心力衰竭，并呈進(jìn)行性、頑固性發(fā)作。淀粉樣變性所致心力衰竭難以處理，個別患者對洋地黃極度敏感，以至于發(fā)生嚴(yán)重乃至致死性的心律失常。如若累及傳導(dǎo)系統(tǒng)，則可致傳導(dǎo)阻滯、房顫、房撲和室性心律失常等。這常是原發(fā)性淀粉樣變性的晚期表現(xiàn)，預(yù)后極差。

3.合并門脈高壓和食管靜脈破裂出血及自發(fā)性肝臟破裂。此外，膽囊和胰腺也可有淀粉樣物沉積。

4.合并呼吸道阻塞，出現(xiàn)呼吸困難，肺不張，胸腔積液、繼發(fā)感染。

小兒淀粉樣變性病應(yīng)該如何預(yù)防？

本癥病因和發(fā)病機(jī)制尚未明了，預(yù)防重點(diǎn)：一是積極防治慢性感染性疾病;二是做好遺傳咨詢工作。

小兒淀粉樣變性病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.對癥療法 攝入低脂肪高蛋白飲食，可能減少病情的發(fā)作。呈腎病綜合征表現(xiàn)時(shí)，可應(yīng)用利尿劑;出現(xiàn)呼吸道癥狀時(shí)可吸氧等。

2.控制感染 對繼發(fā)性淀粉樣變性應(yīng)消除或控制感染病灶，可減慢病情發(fā)展或預(yù)防淀粉樣變性的繼續(xù)加重。

3.腹膜透析及腎移植 適用于腎淀粉樣變所致腎功能不全，但僅能延長患兒的生存時(shí)間。

4.對家族性地中海熱 可采用秋水仙堿進(jìn)行長期(2～3年)預(yù)防性治療，降低發(fā)作次數(shù)，1.2～1.8mg/d，分2～3次靜脈緩慢滴注，先用25%葡萄糖液或0.9%生理鹽水40ml稀釋。發(fā)作次數(shù)減少后還可繼續(xù)維持給藥，維持量為0.6mg/d。由于此藥除引起短暫腹瀉外，還可引起常染色體畸變，精子缺乏，骨髓抑制及精神抑郁癥，故應(yīng)慎用。本療法只用于活動量顯著受限的病兒。此外應(yīng)用二甲基亞砜(dimethylsulfoxide)治療已有取得臨床癥狀及腎功能改善的報(bào)道。

(二)預(yù)后

淀粉樣變性是進(jìn)行性的，且?guī)缀蹩偸侵滤佬缘?。平均生存期?～4年。本病的主要死因是腎功能衰竭和心臟病變。肝臟病變、胃腸道出血、敗血癥和呼吸衰竭也都可致死。繼發(fā)性全身性淀粉樣變性的預(yù)后取決于基礎(chǔ)疾病的性質(zhì)，其次與淀粉樣變性的進(jìn)展速度也有關(guān)，例如伴發(fā)于亞急性或慢性感染的淀粉樣變性患者在積極的抗感染治療下，淀粉樣物可能逐漸消退，病情有望得到改善。