肝血管肉瘤(angiosarcoma)又稱肝臟惡性血管瘤(malignant hemangioma of liver)、肝血管內(nèi)皮肉瘤、Kupffer細(xì)胞肉瘤、血管內(nèi)皮細(xì)胞肉瘤或惡性血管內(nèi)皮瘤，是西方發(fā)達(dá)國家肝臟原發(fā)肉瘤中最多見的一種，是由肝竇細(xì)胞異形增生所形成的原發(fā)性惡性腫瘤。

肝血管肉瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

肝血管肉瘤是一種間質(zhì)性腫瘤，惡性程度很高。多數(shù)患者病因不明， Folk等調(diào)查168例，其中75%的病例原因不明。近年來國外報(bào)道一些與化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的肝血管肉瘤，因此受到人們的關(guān)注,認(rèn)為與接觸氯乙烯有關(guān)，美國一個(gè)氯乙烯廠1183名工人中有7例發(fā)生肝血管肉瘤，平均潛伏期為17年。少數(shù)還可發(fā)生于服用合成類固醇、雌激素及避孕藥后，其潛伏期在10年以上。

氯乙烯是聚乙烯制造過程產(chǎn)生的氣體，氯乙烯受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)酶的作用轉(zhuǎn)化為致突變和致癌的代謝產(chǎn)物，然后再與DNA共價(jià)結(jié)合，實(shí)驗(yàn)表明讓大鼠或人長期接觸氯乙烯能誘發(fā)肝血管肉瘤。飲水含無機(jī)砷，葡萄園內(nèi)使用無機(jī)砷及硫酸銅等殺蟲劑，長期接觸可發(fā)生肝血管肉瘤。廣島原子彈爆炸及鐳錠外照射治療乳癌分別在36年及3年后各發(fā)生血管肉瘤1例。該病也見于長期應(yīng)用亞砷酸鉀治療牛皮癬的患者。引起肝血管肉瘤的其他物質(zhì)有鐳、無機(jī)銅和單胺氧化酶抑制劑。亦有特發(fā)性血色病發(fā)生血管肉瘤的報(bào)道。人類肝血管肉瘤發(fā)病有關(guān)的因素。

(二)發(fā)病機(jī)制

肝血管肉瘤的演變過程可能有下列5個(gè)主要途徑：①肝小葉竇內(nèi)皮細(xì)胞從非典型增生到間變細(xì)胞增生;②肝細(xì)胞初期增生，隨之萎縮和消失;③竇周間隙纖維組織增生;④進(jìn)行性竇擴(kuò)張到血腫形成;⑤竇壁細(xì)胞和匯管區(qū)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)轉(zhuǎn)化為肉瘤細(xì)胞。

1.大體檢查 血管肉瘤往往呈多中心性發(fā)生，多累及兩個(gè)肝葉。其肉眼觀特征是許多充滿血液的囊，直徑可達(dá)1～15cm，5cm者多見。腫瘤多為單個(gè)圓形，實(shí)體瘤生長大小不等，表面呈多結(jié)節(jié)狀，界限清楚，但無包膜。較大的腫塊呈海綿狀，最大的重達(dá)3kg，可伴有血栓形成和繼發(fā)壞死。切面為灰白或棕黃膠凍狀發(fā)亮組織與出血、壞死灶交錯(cuò)排列，瘤體內(nèi)可見充滿不凝血液的大腔隙。在接觸膠質(zhì)二氧化釷或氯乙烯的病例中還常見有網(wǎng)織狀纖維化，脾臟腫大，但合并肝硬化者少見。

2.病理組織學(xué)檢查

腫瘤由紡錘狀或不規(guī)則形狀的惡性內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，其邊界不清。細(xì)胞質(zhì)嗜酸性、核深染，形態(tài)狹長或不規(guī)則，胞核核仁可大可小，同樣嗜酸性。亦可見大而異形的細(xì)胞核以及多核細(xì)胞，核分裂象常見。薄壁靜脈散布于腫瘤內(nèi)，約半數(shù)病例見有造血細(xì)胞灶。免疫組織學(xué)檢查可見瘤細(xì)胞中存在有Ⅷ因子相關(guān)抗原。腫瘤細(xì)胞沿著原有血管腔增殖，肝終端小靜脈和門靜脈分支亦顯示增殖。腫瘤細(xì)胞在肝血竇內(nèi)增殖可導(dǎo)致進(jìn)行的肝細(xì)胞萎縮，肝板斷裂，血管腔增大形成大小不一的空腔。腔壁粗糙不平，內(nèi)壁襯以腫瘤組織細(xì)胞，有時(shí)為息肉樣或乳頭狀突出物，腔內(nèi)充滿凝血塊和腫瘤細(xì) 片。腫瘤侵及肝終端小靜脈和門靜脈分支可導(dǎo)致這些血管的堵塞，此可解釋為何腫瘤常易發(fā)生出血、梗死和壞死。有時(shí)腫瘤細(xì)胞密聚成小結(jié)節(jié)狀實(shí)性團(tuán)塊，類似纖維肉瘤。

應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)可發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中Ⅷ因子相關(guān)抗原呈陽性。

在大多數(shù)病例中腫瘤可侵犯門靜脈或中央靜脈，這種情況多發(fā)生于腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)，但亦可發(fā)生在遠(yuǎn)處的肝小葉，骨髓外造血灶常見?？梢蛭⒀苋苎载氀^發(fā)鐵質(zhì)沉著，在膠質(zhì)二氧化釷誘發(fā)的肝血管肉瘤中，容易見到膠質(zhì)二氧化釷沉積于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)或游離于匯管區(qū)、Glisson鞘膜或肝終端小靜脈壁內(nèi)。該沉積物無色、可折光，HE染色沉積物通常呈粉紅和棕黃色。放射自顯影可顯示二氧化釷發(fā)出的α射線，表現(xiàn)為短的點(diǎn)狀軌跡。能量分散X射線微量分析亦可測(cè)出釷元素。由二氧化釷、砷或氯乙烯引起的血管肉瘤，在非腫瘤組織中往往有肝硬化和纖維化。約1/3患者有特發(fā)性肝硬化，由明確致病因子引起的腫瘤與特發(fā)性腫瘤之間無形態(tài)學(xué)上的差別。

肝血管肉瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

開始的主要癥狀是腹部疼痛或不適，其他常見的主訴有腹脹、迅速進(jìn)展的肝衰竭、衰弱、食欲不振、體重減輕。起病方式有以下幾種：

1.半數(shù)以上為不明原因的肝大，伴有一些消化道癥狀，以肝大、腹痛、腹部不適、乏力、惡心、食欲差、體重減輕、偶爾嘔吐和發(fā)熱等為主要癥狀。病程進(jìn)展較快，晚期可有黃疸、腹水，腹水呈淡血性。

2.腫瘤破裂導(dǎo)致血腹引起急腹癥的癥狀和與體征。

3.少數(shù)患者可有脾腫大，伴或不伴全血細(xì)胞減少。

4.常有肝外轉(zhuǎn)移，多為血行播散，可有轉(zhuǎn)移至肺、胰、脾、腎和腎上腺或骨骼等的癥狀和體征，以肺轉(zhuǎn)移最為常見。癥狀持續(xù)1周至6個(gè)月，有的持續(xù)2年。

肝臟腫大，表面有結(jié)節(jié)，在部分患者肝臟表面可觸及腫塊，多數(shù)有觸痛。肝臟表面有時(shí)可聞及動(dòng)脈雜音。脾可腫大。腹水少見，但可呈血性腹水，病人往往伴有黃疸。

臨床癥狀與體征無特異性，有氯乙烯接觸史，常有白細(xì)胞、血小板減少，凝血酶原時(shí)間延長，肝功能異常，ALP升高，高膽紅素血癥，X線、CT、肝核素掃描發(fā)現(xiàn)肝占位和充盈缺損等變異。Burston提出3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)可供參考：①病理形態(tài)似庫普弗細(xì)胞;②有血管形成傾向;③有吞噬現(xiàn)象。診斷主要以肝活組織病理檢查最為可靠。

1.臨床表現(xiàn)。

2.實(shí)驗(yàn)室及其他輔助檢查。

肝血管肉瘤應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象檢查 可有貧血、微血管病性溶血性貧血，白細(xì)胞增多(65%)或白細(xì)胞減少(25%)、血小板減少(62%)。

2.肝功能檢查 約2/3的病人有肝功能異常：一組病例磺溴酞鈉潴留試驗(yàn)(BSP)陽性者占100%，ALP升高占85%，高膽紅素血癥60%，部分病人有ALT升高。

約50%患者伴有輕中度的轉(zhuǎn)氨酶升高。

3.彌漫性血管內(nèi)凝血為本病少見的并發(fā)癥。凝血酶原時(shí)間延長占72%。

4.p53基因 Smith報(bào)道，對(duì)長期接觸氯乙烯發(fā)生肝血管肉瘤225例患者血清中可檢出p53抑癌基因產(chǎn)物的突變，由此提出p53基因可作為肝血管肉瘤高危人群的監(jiān)控指標(biāo)之一。

1.X線檢查 部分患者胸部X線片可示橫膈抬高或其他一些少見征象，如右側(cè)胸腔積液、肺不張或胸膜腫塊。在與膠質(zhì)二氧化釷有關(guān)的血管肉瘤病例中，腹部平片可發(fā)現(xiàn)不透光的肝、脾和腹腔淋巴結(jié)陰影。

2.CT掃描 大部分病例肝臟CT掃描都有異常發(fā)現(xiàn)，可發(fā)現(xiàn)不勻質(zhì)低密度占位病變及腫瘤破裂影像。增強(qiáng)明顯可見鈣化。

3.肝血管造影 肝動(dòng)脈造影能為該病的診斷提供有價(jià)值的資料，發(fā)現(xiàn)異常血管形態(tài)，腫瘤周邊部持續(xù)染色和中央放射狀透光區(qū)，都高度提示肝血管肉瘤。

4.核素掃描70%患者可見缺損。

肝血管肉瘤容易與哪些疾病混淆？

臨床上肝血管肉瘤易與肝彌漫性毛細(xì)血管瘤相混淆，也很難與肝母細(xì)胞瘤相鑒別，在成年人肝血管肉瘤須與未分化肝細(xì)胞癌鑒別，前者如前述病理部分，瘤細(xì)胞質(zhì)呈嗜酸性，后者呈嗜堿性，而且異質(zhì)明顯。多處取材可見癌細(xì)胞帶有肝細(xì)胞性狀，可資鑒別。

1.肝血管瘤 是肝臟最常見的良性腫瘤，可發(fā)生于任何年齡，但常在成人出現(xiàn)癥狀，女性多見，腫瘤可位于肝臟任何部位，常位于包膜下，多為單發(fā)(約10%為多發(fā))，腫瘤直徑多小于5cm，但亦可小至數(shù)毫米，也有個(gè)別大至30cm者，腫瘤直徑小于5cm者多無癥狀，5cm以上者近半數(shù)有腹部不適、肝大、食欲不振、消化不良等癥狀。肝功能一般正常，超聲波檢查呈典型的邊緣清晰的回聲增強(qiáng)區(qū)，內(nèi)部可見管道通入，大的肝血管瘤可見網(wǎng)狀回聲不均，有時(shí)可見鈣化。CT造影劑增強(qiáng)或延遲掃描具特征性，主要表現(xiàn)先有腫瘤周邊過度增強(qiáng)，逐漸向中心充填呈等密度。MRI掃描在SE序列T1加權(quán)像上，瘤灶呈邊界清楚的類圓形低信號(hào)區(qū)，在T2加權(quán)像上瘤灶信號(hào)明顯增強(qiáng)且均勻升高，而正常肝實(shí)質(zhì)信號(hào)強(qiáng)度明顯衰減，瘤/肝信號(hào)強(qiáng)度比明顯增加。放射性核素肝血池掃描呈明顯填充現(xiàn)象。由于肝血管瘤為良性病變，因此病人臨床癥狀及體征均不明顯，預(yù)后良好。

2.原發(fā)性肝癌 是我國常見惡性腫瘤之一，本病患者大多數(shù)有慢性肝炎、肝硬化病史。臨床癥狀有肝區(qū)疼痛、乏力、納差、消瘦等。肝臟呈進(jìn)行性腫大，質(zhì)地堅(jiān)硬，表面及邊緣不規(guī)則，常呈結(jié)節(jié)狀。脾多腫大，腹水呈黃色或血性，黃疸可為肝細(xì)胞性或梗阻性，肝區(qū)可聞及血管雜音。部分病人可有轉(zhuǎn)移灶的相應(yīng)體征，如鎖骨上淋巴結(jié)腫大，胸膜轉(zhuǎn)移時(shí)出現(xiàn)胸腔積液或血胸。出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時(shí)可見骨骼表面向外突出，有時(shí)可出現(xiàn)病理性骨折，出現(xiàn)脊髓受壓時(shí)可表現(xiàn)截癱，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移可出現(xiàn)偏癱等病理性神經(jīng)體征。實(shí)驗(yàn)室檢查AFP增高是當(dāng)前診斷肝細(xì)胞癌相對(duì)特異的標(biāo)志物，借此可與肝惡性血管瘤鑒別，其他如影像學(xué)檢查也可與肝惡性血管瘤鑒別。

肝血管肉瘤可以并發(fā)哪些疾病？

本病約25%合并肝硬化。腫瘤破裂可致血腹。肝血管肉瘤易并發(fā)腹腔內(nèi)和胃腸道出血，因腫瘤內(nèi)存在分流可并發(fā)充血性心力衰竭。肝血管肉瘤患者由于血小板在腫瘤內(nèi)積聚往往有血小板減少及凝血異常。血小板在腫瘤內(nèi)大量消耗，可引起彌散性血管內(nèi)凝血伴繼發(fā)性纖維蛋白溶解和由于紅細(xì)胞在腫瘤血循環(huán)內(nèi)破裂引起微血管病性溶血性貧血。

肝血管肉瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

由于本病的發(fā)生與接觸有害化學(xué)物質(zhì)和放射性物質(zhì)有關(guān)，故應(yīng)避免。職業(yè)性工作人員應(yīng)做好自身防護(hù)。

肝血管肉瘤治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

局限性結(jié)節(jié)不伴有肝硬化者，爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)，早期手術(shù)切除，術(shù)后配合化療和/或放療。肝血管肉瘤的治療并不令人滿意，由于病人就診時(shí)往往已屬晚期，不能進(jìn)行手術(shù)治療。治療可采用氟尿嘧啶(5-Fu)、長春新堿、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星(阿霉素)行化療和/或放療，可延長生存期。如發(fā)生腫瘤破裂出血可考慮行選擇性肝動(dòng)脈栓塞術(shù)或外科手術(shù)止血。出現(xiàn)血小板減少時(shí)可輸注血小板或冷沉淀等。

有條件者可行肝移植。

(二)預(yù)后

肝血管肉瘤生長迅速，惡性度高，病程發(fā)展快，腫瘤切除機(jī)會(huì)少，50%病人可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良，未治療的病人，大多數(shù)于6～12個(gè)月內(nèi)死亡，死因常為惡病質(zhì)或肝功能衰竭，亦可死于腫瘤破裂。

由于早期診斷困難，即使手術(shù)后，生存期一般也僅為1～3年。