新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent pu1monary hypertension of newborn，PPHN)是指生后肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動(dòng)脈壓超過體循環(huán)動(dòng)脈壓，使由胎兒型循環(huán)過渡至正?！俺扇恕毙脱h(huán)發(fā)生障礙，而引起的心房及(或)動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，臨床出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥等癥狀。本病多見于足月兒或過期產(chǎn)兒。

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

胎兒血循環(huán)的特點(diǎn)是肺循環(huán)阻力很高，右心室注入肺動(dòng)脈的血液大部分通過動(dòng)脈導(dǎo)管向降主動(dòng)脈流去，僅小部分入肺循環(huán)回左房。胎兒時(shí)期肺循環(huán)阻力增高的原因不僅僅是由于胎肺末膨脹、肺微血管處于折疊狀態(tài)所致，更重要的是因?yàn)樘シ窝鼙谏暇哂胸S富的平滑肌，而肺血管呈收縮狀態(tài)的緣故。這種平滑肌對(duì)血氧含量特別敏感，血氧升高時(shí)血管擴(kuò)張，在胎內(nèi)，肺循環(huán)的血氧飽和度很低，僅55%，肺血管處于收縮狀態(tài)。胎兒一經(jīng)娩出，隨著臍血溫度的降低以及肺的膨脹和充氣，動(dòng)脈血中的氧張力和pH值升高，肺小動(dòng)脈中層肌肉便停止收縮而擴(kuò)張，肺血管阻力即開始下降，肺動(dòng)脈壓力在出生后2～3天下降最快，隨后緩慢降低，約在生后2周左右達(dá)正常成人水平。新生兒自出生后由胎血循環(huán)過渡到成人型循環(huán)時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生一系列的變化。這些變化早在胎內(nèi)已有了組織學(xué)上的條件。但是在某些新生兒，由于其肺小動(dòng)脈肌層在出生前即已過度發(fā)育，肺小動(dòng)脈呈原發(fā)性的失松弛，或因其他病因所致低氧血癥和酸中毒時(shí)，可致肺小動(dòng)脈痙攣，造成生后肺動(dòng)脈高壓和肺血管高阻持續(xù)存在。宮內(nèi)或出生后缺氧酸中毒有關(guān)的病因有以下幾種：

1.宮內(nèi)因素 如子宮-胎盤功能不全導(dǎo)致慢性缺氧，橫膈疝、無(wú)腦兒、過期產(chǎn)、羊水過少綜合征等。又如母親在妊娠期服用阿司匹林或吲哚美辛等。

2.分娩時(shí)因素 有窒息及吸入(羊水、胎糞等)綜合征等。

3.分娩后因素 先天性肺部疾患，肺發(fā)育不良、包括肺實(shí)質(zhì)及肺血管發(fā)育不良、呼吸窘迫綜合征(RDS);心功能不全，病因包括圍生期窒息、代謝紊亂、宮內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉等;肺炎或敗血癥時(shí)由于細(xì)菌或病毒、內(nèi)毒素等引起的心臟收縮功能抑制，肺微血管血栓，血液黏滯度增高，肺血管痙攣等;中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患、新生兒硬腫癥等。

此外，許多化學(xué)物質(zhì)影響血管擴(kuò)張和收縮，因而與胎兒持續(xù)循環(huán)有關(guān)?？偠灾?，除了少數(shù)原發(fā)性肺小動(dòng)脈肌層過度發(fā)育及失松弛外，其他任何缺氧和酸中毒均可導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力上升，甚至導(dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管及卵圓孔的右向左分流。

(二)發(fā)病機(jī)制

生后肺血管阻力的下降是從宮內(nèi)到宮外生理變化的重要轉(zhuǎn)變過程。正常新生兒生后12～24h內(nèi)肺血管阻力顯著下降，在生后24h可降低80%;在PPHN病人，這種轉(zhuǎn)變過程發(fā)生障礙，肺動(dòng)脈壓持續(xù)升高，出現(xiàn)動(dòng)脈導(dǎo)管水平及(或)卵圓孔水平的右向左分流。肺動(dòng)脈壓增加使右心室后負(fù)荷及氧耗量增加，導(dǎo)致右室、左室后壁及右室內(nèi)膜下缺血，乳頭肌壞死，三尖瓣功能不全。最終由于右心負(fù)荷增加、室間隔偏向左室，影響左心室充盈，使心輸出量下降。一些患兒生后肺血管阻力僅短暫增加，當(dāng)誘發(fā)因素去除后迅速下降;但新生兒肺血管的縮血管反應(yīng)較成人明顯，血管結(jié)構(gòu)在低氧等刺激下極易改變，出現(xiàn)肌層肥厚。由于這些因素，使得肺循環(huán)對(duì)各種刺激呈高反應(yīng)性，臨床上在引起肺血管反應(yīng)的因素去除后，有時(shí)肺血管痙攣仍不能解除。

PPHN臨床上至少有3種病理類型：

1.肺血管發(fā)育不全(underdevelopment) 指氣道、肺泡及相關(guān)的動(dòng)脈數(shù)減少，血管面積減小，使肺血管阻力增加?？梢娪谙忍煨噪躔蕖⒎伟l(fā)育不良等;其治療效果最差。

2.肺血管發(fā)育不良(maldevelopment) 指在宮內(nèi)表現(xiàn)為平滑肌從肺泡前(prealveoli)生長(zhǎng)至正常無(wú)平滑肌的肺泡內(nèi)(intra-alveoli)動(dòng)脈，而肺小動(dòng)脈的數(shù)量正常。由于血管平滑肌肥厚、管腔減小使血流受阻。慢性宮內(nèi)缺氧可引起肺血管再塑(remodeling)和中層肌肥厚;宮內(nèi)胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早期關(guān)閉(如母親應(yīng)用阿司匹林、吲哚美辛等)可繼發(fā)肺血管增生;對(duì)于這些病人，治療效果較差。

3.肺血管適應(yīng)不良(maladaptation) 指肺血管阻力在生后不能迅速下降，而其肺小動(dòng)脈數(shù)量及肌層的解剖結(jié)構(gòu)正常。常由于圍生期應(yīng)激，如酸中毒、低溫、低氧、胎糞吸入、高碳酸血癥等所致;這些病人占PPHN的大多數(shù)，其肺血管阻力增高是可逆的，對(duì)藥物治療常有反應(yīng)。

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

PPHN常發(fā)生于肺小動(dòng)脈中層平滑肌發(fā)育良好的足月兒和過期產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒較少見。常有羊水被胎糞污染的病史。生后除短期內(nèi)有窘迫外，常表現(xiàn)為正常;患者多于生后12h內(nèi)出現(xiàn)全身青紫和呼吸增快等癥狀，但不伴呼吸暫停和三凹征，且呼吸窘迫與低氧血癥嚴(yán)重程度之間無(wú)相關(guān)性。吸高濃度氧后多數(shù)患兒的青紫癥狀仍不能改善，臨床上與發(fā)紺型先心病難以區(qū)別。

約半數(shù)患兒可在胸骨左緣聽到收縮期雜音，系二、三尖瓣血液反流所致。但體循環(huán)血壓正常。當(dāng)有嚴(yán)重的動(dòng)脈導(dǎo)管水平的右向左分流時(shí)，右上肢動(dòng)脈血氧分壓大于臍動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈氧分壓。當(dāng)合并心功能不全時(shí)，可聞及奔馬律并有血壓下降、末梢灌注不良及休克等癥狀。心電圖可見右室肥厚，電軸右偏或ST-T改變;胸部X線檢查可表現(xiàn)為心影擴(kuò)大，肺門充血及肺原發(fā)疾病表現(xiàn);超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈壓力明顯增高，并可發(fā)現(xiàn)存在經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管或卵圓孔的右向左分流。

在適當(dāng)通氣情況下，新生兒早期仍出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)紺、低氧血癥、胸片病變與低氧程度不平行、并除外氣胸及先天性心臟病者，均應(yīng)考慮PPHN的可能。對(duì)PPHN有多種診斷手段，理想的診斷應(yīng)是無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)痛、敏感和特異性強(qiáng)，但尚無(wú)單一的診斷方法滿足上述要求。

1.體檢如患兒有圍生期窒息史，可在左或右下胸骨緣，聞及三尖瓣反流所致的收縮期雜音。

2.診斷試驗(yàn)

(1)純氧試驗(yàn)：高氧試驗(yàn)頭匣或面罩吸入100%氧5～10min，如缺氧無(wú)改善提示存在PPHN或發(fā)紺型心臟病所致的右向左血液分流存在。

(2)高氧高通氣試驗(yàn)：對(duì)高氧試驗(yàn)后仍發(fā)紺者，在氣管插管或面罩下行皮囊通氣，頻率為100～150次/min，使二氧化碳分壓下降至“臨界點(diǎn)”(20～30mmHg)。PPHN血氧分壓可大于100mmHg，而發(fā)紺型心臟病人血氧分壓增加不明顯。如需較高的通氣壓力(>40cmH2O)才能使二氧化碳分壓下降至臨界點(diǎn)，則提示肺高壓病兒預(yù)后不良。

(3)血氧分壓差：檢查動(dòng)脈導(dǎo)管開口前(常取右橈動(dòng)脈)及動(dòng)脈導(dǎo)管開口后的動(dòng)脈(常為左橈動(dòng)脈、臍動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈)血氧分壓差。當(dāng)兩者差值大于15～20mmHg或兩處的經(jīng)皮血氧飽和度差>10%，又同時(shí)能排除先天性心臟病時(shí)，提示患兒有PPHN，并存在動(dòng)脈導(dǎo)管水平的右向左分流。因?yàn)槁褕A孔水平也可出現(xiàn)右向左分流，該試驗(yàn)陰性并不能完全排除PPHN。

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象 如由胎糞吸入性肺炎或敗血癥引起時(shí)，則呈感染性血象表現(xiàn)。血液黏滯度增高者，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白量增高。

2.血?dú)夥治?動(dòng)脈血?dú)怙@示嚴(yán)重低氧，PaO2下降，二氧化碳分壓相對(duì)正常。

1.胸部X線攝片 心胸比例可稍增大，約半數(shù)患兒胸部X線片示心臟增大，肺血流減少或正常。對(duì)于單純特發(fā)性PPHN，肺野常清晰，血管影少;其他原因所致的PPHN則表現(xiàn)常為正?；蚺c肺部原發(fā)疾病有關(guān)，如胎糞吸入性肺炎等X線特征。

2.心電圖 可見右室占優(yōu)勢(shì)，也可出現(xiàn)心肌缺血表現(xiàn)。

3.超聲多普勒檢查 排除先天性心臟病的存在，并可進(jìn)行一系列血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，建議選用。

(1)肺動(dòng)脈高壓的間接征象：

①可用M超或多普勒方法測(cè)定右室收縮前期與右室收縮期時(shí)間的比值，正常一般為0.35左右，>0.5時(shí)肺動(dòng)脈高壓機(jī)會(huì)極大。

②多普勒方法測(cè)定肺動(dòng)脈血流加速時(shí)間及加速時(shí)間/右室射血時(shí)間比值。測(cè)定值縮小，提示肺動(dòng)脈高壓。

③以多普勒測(cè)定左或右肺動(dòng)脈平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加，肺動(dòng)脈高壓。

上述指標(biāo)的正常值變異較大，但系列動(dòng)態(tài)觀察對(duì)評(píng)估PPHN的治療效果有一定的意義。 (2)肺動(dòng)脈高壓的直接征象：

①顯示開放的導(dǎo)管和分流：以二維彩色多普勒超聲在高位左胸骨旁切面顯示開放的動(dòng)脈導(dǎo)管，根據(jù)導(dǎo)管水平的血流方向可確定右向左分流、雙向分流或左向右分流。也可將多普勒取樣點(diǎn)置于動(dòng)脈導(dǎo)管內(nèi)，根據(jù)流速，參照體循環(huán)壓，以簡(jiǎn)化柏努利(Bernoulli)方程(壓力差=4×速度2)計(jì)算肺動(dòng)脈壓力。

②肺動(dòng)脈高壓：利用肺動(dòng)脈高壓病人的三尖瓣反流，以連續(xù)多普勒測(cè)定反流流速，以簡(jiǎn)化柏努利方程，計(jì)算肺動(dòng)脈壓：肺動(dòng)脈收縮壓=4×三尖瓣反流血流最大速度2 CVP(假設(shè)CVP為5mmHg)。當(dāng)肺動(dòng)脈收縮壓≥75%體循環(huán)收縮壓時(shí)，可診斷為肺動(dòng)脈高壓。

③證實(shí)右向左分流：以彩色多普勒直接觀察心房水平經(jīng)卵圓孔的右向左分流，如不能顯示，還可采用2～3ml生理鹽水經(jīng)上肢或頭皮靜脈 (中心靜脈更佳) 快速推注，如同時(shí)見“雪花狀”影由右房進(jìn)入左房，即可證實(shí)右向左分流。

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓容易與哪些疾病混淆？

在診斷持續(xù)胎兒循環(huán)的同時(shí)，必須與新生兒期其他疾患所致的中央性青紫進(jìn)行鑒別診斷。特別需要與新生兒青紫型先心病作鑒別、與繼發(fā)于肺部疾患的青紫加以區(qū)分。病史、體格檢查，結(jié)合心電圖、X線表現(xiàn)，可有助于發(fā)現(xiàn)心臟或肺部的原發(fā)疾患，結(jié)合純氧試驗(yàn)，能了解分流的存在與否，并初步鑒別心內(nèi)分流或肺內(nèi)分流。超聲心動(dòng)圖技術(shù)已成為本病最重要的診斷方法之一。不僅可作定性診斷，而且可以提供有價(jià)值的肺動(dòng)脈壓力的定量數(shù)據(jù)，為不可缺少的鑒別診斷手段。

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓可以并發(fā)哪些疾病？

腦缺血缺氧性損害、心肌損害、心力衰竭等。

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓應(yīng)該如何預(yù)防？

1.胎兒窒息 其病因多與肺透明膜病、胎糞吸入性肺炎、新生兒窒息等疾病有關(guān)，因此應(yīng)積極防治胎兒窒息缺氧。

2.孕婦謹(jǐn)慎用藥 美國(guó)底特律Wayne州立大學(xué)的Ostrea博士報(bào)道，孕婦使用非甾體消炎藥(NSAID)和新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(PPHN)密切相關(guān)。妊娠期服用NSAID-布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿司匹林，對(duì)胎兒有潛在的危害性，將會(huì)對(duì)健康足月新生兒產(chǎn)生嚴(yán)重后果。孕婦需謹(jǐn)慎服用這些非處方藥物。同時(shí)，這些藥物的副作用必須明確標(biāo)出。孕婦如果在懷孕后期持續(xù)服用SSRI類抗抑郁藥，新生兒出現(xiàn)呼吸障礙的風(fēng)險(xiǎn)升高，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

PPHN的治療包括人工呼吸機(jī)高通氣、堿性藥物應(yīng)用、血管擴(kuò)張藥應(yīng)用、表面活性物質(zhì)替代、高頻通氣、一氧化氮(NO)吸入及體外膜氧合(ECMO)。高通氣與堿性藥物應(yīng)用都為了使血pH值升高，肺血管擴(kuò)張，但研究顯示兩者的臨床效果是有差異的，高通氣似對(duì)氧合改善及預(yù)后更有利。

1.人工呼吸機(jī)治療

(1)高通氣治療：建議用輕度的高通氣治療，將PaO2維持在大于80mmHg，PaCO2 30～35mmHg。當(dāng)病人經(jīng)12～48h趨于穩(wěn)定后，可將氧飽和度維持在>90%，為盡量減少肺氣壓傷，此時(shí)可允許PaCO2稍升高。

(2)無(wú)肺實(shí)質(zhì)性疾?。喝绮∪藷o(wú)明顯肺實(shí)質(zhì)性疾病時(shí)，呼吸頻率可設(shè)置于60～80次/min，吸氣峰壓力25cmH2O左右，呼氣末正壓2～4cmH2O，吸氣時(shí)間0.2～0.4s;呼吸機(jī)流量20～30L/min。

(3)有肺實(shí)質(zhì)性疾病時(shí)：當(dāng)有肺實(shí)質(zhì)性疾病，可用較低的呼吸機(jī)頻率，較長(zhǎng)的吸氣時(shí)間，呼氣末正壓可設(shè)置為4～6cmH2O。如氧合改善不理想時(shí)，可試用高頻呼吸機(jī)治療。

2.糾正酸中毒及堿化血液 可通過高通氣、改善外周循環(huán)及使用碳酸氫鈉方法，使血pH值增高達(dá)7.45～7.55。

3.維持體循環(huán)壓力

(1)維持正常血壓：當(dāng)有容量丟失或因血管擴(kuò)張藥應(yīng)用后血壓降低時(shí)，可用5%的人血白蛋白、血漿或輸血。

(2)使用正性肌力藥物：可用多巴胺2～10μg/(kg·min)，及(或)多巴酚丁胺2～10μg/(kg·min)。

4.藥物降低肺動(dòng)脈壓力 PPHN可由肺血管發(fā)育不良、發(fā)育不全或功能性適應(yīng)不良所致，藥物治療目的是使肺血管平滑肌舒張、血管擴(kuò)張，但不同病因所致的PPHN對(duì)藥物有不同的反應(yīng)。擴(kuò)血管藥物往往不能選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈，其臨床療效常有限。NO吸入的開展使ECMO的應(yīng)用減少，病人住院時(shí)間減少，但對(duì)總死亡率下降還不夠明顯。NO吸入需投入的費(fèi)用也是應(yīng)考慮的問題。因此，有必要對(duì)在這個(gè)“NO時(shí)代”被遺忘的藥物治療做重新考慮?？稍囉茫?

(1)硫酸鎂：能拮抗Ca2 進(jìn)入平滑肌細(xì)胞;影響前列腺素的代謝;抑制兒茶酚胺的釋放;降低平滑肌對(duì)縮血管藥物的反應(yīng)。硫酸鎂劑量：負(fù)荷量為200mg/kg，20min靜脈滴入;維持量為20～150mg/(kg·h)，持續(xù)靜脈滴注，可連續(xù)應(yīng)用1～3天，但需監(jiān)測(cè)血鈣和血壓。有效血鎂濃度為3.5～5.5mmol/L。

(2)妥拉唑林：1～2mg/kg靜脈注射，10min注完;維持量為0.2～2mg/(kg·h)。因妥拉唑林有胃腸道出血、體循環(huán)低血壓等不良反應(yīng)，已較少用于PPHN。

(3)前列腺素與依前列醇(前列環(huán)素)：PPHN病人在前毛細(xì)血管存在前列環(huán)素合成酶缺乏，依前列醇(前列環(huán)素)能增加牽張引起的肺表面活性物質(zhì)的分泌;在低氧時(shí)，依前列醇(PGI2)對(duì)降低肺血管阻力尤其重要;近年來證實(shí)氣管內(nèi)應(yīng)用依前列醇(PGI2)能選擇性降低肺血管阻力;依前列醇(PGI2)與磷酸二酯酶5抑制劑聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。臨床應(yīng)用：

①前列腺素E1：常用維持量為0.01～0.4μg/(kg·min)。

②依前列醇(前列環(huán)素)：開始劑量為0.02μg/(kg·min)，在4～12h內(nèi)逐漸增加到 0.06μg/(kg·min)，并維持;可用3～4天。

(4)肺表面活性物質(zhì)：成功的PPHN治療取決于呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)保持肺的最佳擴(kuò)張狀態(tài)。低肺容量引起間質(zhì)的牽力下降，繼而肺泡萎陷，F(xiàn)RC下降;而肺泡過度擴(kuò)張引起肺泡血管受壓。因均一的肺擴(kuò)張，合適的V/Q對(duì)PPHN的治療關(guān)系密切，肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用能使肺泡均一擴(kuò)張，肺血管阻力下降而顯示其療效。

(5)磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesterase inhibitor)：NO引起的肺血管擴(kuò)張?jiān)诤艽蟪潭壬先Q于可溶性cGMP的增加。抑制鳥苷酸環(huán)化酶活性可阻斷NO供體的作用，提示該途徑對(duì)NO發(fā)揮作用很重要。CGMP通過特異性磷酸二酯酶(PDE5)滅活。雙嘧達(dá)莫(潘生丁)為磷酸二酯酶5抑制劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能降低肺血管阻力35%。扎普司特(敏喘寧)霧化吸入能顯示選擇性肺血管擴(kuò)張作用。PDE5與吸入NO有協(xié)同作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：吸入NO 6ppm加上扎普司特可增加肺血流88%。

磷酸二酯酶5抑制劑用于預(yù)防反跳性肺血管痙攣：PPHN在治療撤離時(shí)(尤其是NO應(yīng)用停止后)可出現(xiàn)反跳性肺血管痙攣及肺動(dòng)脈高壓，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓增加40%，使用磷酸二酯酶5抑制劑可顯著減少反跳。該治療方法的臨床應(yīng)用前景有待進(jìn)一步觀察。

5.保持患兒鎮(zhèn)靜

(1)嗎啡：每次0.1～0.3mg/kg或以0.1mg/(kg·h)維持;或用芬太尼3～8μg/(kg·h)維持。

(2)肌松劑：必要時(shí)用肌松劑如泮庫(kù)溴銨(潘可羅寧)每次0.1mg/kg，維持量為0.04～0.1mg/kg，每1～4小時(shí)1次。

6.一氧化氮吸入(Inhaled Nitric Oxide，iNO) 一氧化氮(nitric oxide，NO)是血管平滑肌張力的主要調(diào)節(jié)因子，已證實(shí)它就是內(nèi)皮衍生舒張因子(EDRF)。NO通過與鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素組分結(jié)合，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使cGMP產(chǎn)生增加，后者可能通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣激活的機(jī)制，使血管平滑肌舒張。當(dāng)NO以氣體形式經(jīng)呼吸道吸入后，能舒張肺血管平滑肌，而進(jìn)入血液之NO很快被滅活，使體循環(huán)血管不受影響。NO與血紅素鐵有高度親和力，結(jié)合后形成亞硝酰基血紅蛋白(NOHb)，后者被氧化成高鐵血紅蛋白，高鐵血紅蛋白被進(jìn)一步還原成硝酸鹽(nitrate)及亞硝酸鹽(nitrite)，通過尿液、少量通過唾液和腸道排泄。由于NO在血管內(nèi)的快速滅活，它對(duì)體循環(huán)不產(chǎn)生作用。這是目前惟一的高度選擇性的肺血管擴(kuò)張藥，與傳統(tǒng)的擴(kuò)血管藥物不同。

在20世紀(jì)90年代初，Roborts和Kinsella分別報(bào)道將NO吸入用于PPHN?；純涸诔Ｒ?guī)治療包括高氧、高通氣、堿性藥物，提高體循環(huán)壓等措施后低氧血癥仍明顯，或需很高的呼吸機(jī)參數(shù)才能維持時(shí)，可采用NO吸入治療。對(duì)PPHN病人早期應(yīng)用NO吸入能使氧合改善，并能持續(xù)24h，使該病需要用體外膜肺(ECMO)的機(jī)會(huì)顯著減少。我們?cè)鴮?duì)窒息后發(fā)生PPHN的患兒進(jìn)行了NO吸入治療，患兒在吸入NO 5min后血氧飽和度上升達(dá)11%～29%，氧合改善，而心輸出量、心率及血壓無(wú)顯著變化;吸入12～24h后氧合指標(biāo)持續(xù)穩(wěn)定。

雖然NO吸入有一定的劑量效應(yīng)關(guān)系，一般在吸入濃度大于80ppm時(shí)效應(yīng)增加不明顯，而相應(yīng)的毒副作用明顯增加。NO吸入的常用濃度為20～80ppm，其確切的劑量需根據(jù)疾病的性質(zhì)，及病人吸入后的反應(yīng)而定。動(dòng)物低氧性肺動(dòng)脈高壓模型觀察，吸入2、4、6、10和20ppm NO時(shí)的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)2ppm NO吸入即有肺動(dòng)脈壓顯著降低。考慮到NO及NO2的潛在毒性作用，應(yīng)盡可能用較小的劑量以達(dá)到臨床所需的目的。臨床對(duì)PPHN的常用劑量為20ppm，可在吸入后4h改為6ppm維持，并可以此低濃度維持至24h或數(shù)天至數(shù)十天。對(duì)于NO有依賴者，可用較低濃度如1～2ppm維持，最終撤離。

應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)吸入氣NO和NO2濃度，間歇測(cè)定血高鐵血紅蛋白的濃度(可每12小時(shí)測(cè)1次)，使其水平不超過7%;早產(chǎn)兒應(yīng)用iNO后應(yīng)密切觀察，注意出血傾向。

盡管沒有統(tǒng)一的NO撤離方式，一般在PPHN患兒血氧改善，右向左分流消失，吸入氧濃度降為0.4～0.45，平均氣道壓力小于10cmH2O時(shí)，可考慮開始撤離NO。在吸入濃度較高時(shí)，可每4小時(shí)降NO 5ppm，而此時(shí)吸入氧濃度不變。在撤離時(shí)要監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)?、心率、血壓及氧飽和度。如病人能耐受，逐漸將NO撤離。在撤離時(shí)，如氧飽和度下降超過10%或其值低于85%，NO應(yīng)再增加5ppm，在30min后可考慮再次撤離。也可在開始吸入濃度即為20ppm，4h后直接降為6ppm，維持至24h再撤離，該方法對(duì)多數(shù)PPHN病人也能取得較好的臨床效果。

NO吸入后患兒可即刻出現(xiàn)血氧改善，也可緩慢的變化。一般將氧合指數(shù)在NO吸入后60min下降至少10，或PaO2/FiO2改善>30%，稱為對(duì)NO有反應(yīng)。也有將有反應(yīng)能維持24h以上，稱為持續(xù)有效;有效反應(yīng)不能持續(xù)24h，稱為短暫有效;如NO吸入后，氧合指數(shù)下降小于25%或吸入氧濃度下降小于0.1，稱為無(wú)效。其反應(yīng)性不同，取決于肺部疾病、心臟功能，及體循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)在病理生理中所起的不同作用。臨床上病人在NO吸入后可出現(xiàn)下列反應(yīng)：①吸入后氧合改善并能持續(xù);②吸入后氧合改善，但不能持續(xù);③吸入后氧合改善并能持續(xù)，但產(chǎn)生對(duì)N0吸入的依賴;④吸入后氧合無(wú)改善，或者惡化。

吸入NO療效差的可能原因有：①低氧不伴有肺動(dòng)脈高壓;②有先天性心血管畸形而未被發(fā)現(xiàn)，如完全性肺靜脈異位引流、主動(dòng)脈縮窄、肺毛細(xì)血管發(fā)育不良等;③敗血癥引起的心功能不全伴左心房、室及肺靜脈舒張末壓增高;④存在嚴(yán)重的肺實(shí)質(zhì)性疾病，吸入NO有時(shí)反而使氧合惡化;⑤嚴(yán)重肺發(fā)育不良;⑥血管平滑肌反應(yīng)性改變。

7.吸入NO加高頻振蕩通氣治療(HFOV)，理想的NO吸入療效取決于肺泡的有效通氣，高頻振蕩通氣治療能使肺泡充分、均一擴(kuò)張以及能募集更多的擴(kuò)張肺泡，使NO吸入發(fā)揮更好的作用。吸入NO對(duì)PPHN的療效，決定于肺部原發(fā)病的性質(zhì)。當(dāng)用常規(guī)呼吸機(jī)加吸入NO或單用HFOV通氣失敗者，聯(lián)合HFOV通氣加NO吸入后療效可顯著提高，尤其對(duì)嚴(yán)重肺實(shí)質(zhì)疾病所致的PPHN，因經(jīng)HFOV通氣后肺容量持續(xù)穩(wěn)定，可加強(qiáng)肺嚴(yán)重病變區(qū)域NO的遞送。

8.對(duì)抑制PPHN肺血管結(jié)構(gòu)變化的潛在療法 PPHN病人肺血管平滑肌過度增生，肺血管細(xì)胞外間質(zhì)增加，使肺在生后不能進(jìn)行正常的重塑(remodeling)。一些藥物對(duì)上述過程有潛在的治療作用。

(1)產(chǎn)前應(yīng)用地塞米松：能抑制肌化肺泡動(dòng)脈的數(shù)量及中層肌厚度。

(2)長(zhǎng)期產(chǎn)前應(yīng)用雌二醇：能抑制實(shí)驗(yàn)動(dòng)物肺血管中層肌厚度。

(3)產(chǎn)后NO吸入：能防止新的肌化，減少異常的重塑(remodeling)。

(4)絲氨酸彈力酶抑制劑：近來，采用絲氨酸彈力酶抑制劑(M249314，ZD0892)，能逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的嚴(yán)重肺血管疾病。

(二)預(yù)后

持續(xù)胎兒循環(huán)病情往往比較嚴(yán)重，重癥患兒除有心力衰竭外，尚有左心衰竭表現(xiàn)，病死率甚至高達(dá)50%。部分患兒有自然緩解趨勢(shì)，還有部分患兒治療后病情繼續(xù)惡化，明顯缺氧，最后引起酸中毒死亡。但總的說來大部分患兒的藥物治療的效果還是較滿意的，經(jīng)治療后病程約數(shù)天至半月。關(guān)鍵在于早期診斷、及時(shí)治療，并可用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行隨訪及評(píng)價(jià)療效。

PPHN的病情估計(jì)及療效評(píng)價(jià)常用指標(biāo)：

1.動(dòng)脈血氧合情況 常用動(dòng)脈氧分壓(指動(dòng)脈導(dǎo)管開口后之動(dòng)脈血)來評(píng)估PPHN的嚴(yán)重程度，當(dāng)吸入氧濃度為100%而PaO2仍<50mmHg時(shí)，常提示預(yù)后極差。

2.肺泡-動(dòng)脈氧分壓差(A-aDO2) 當(dāng)評(píng)估氧合狀態(tài)時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮血氧分壓與給氧的濃度，此時(shí)采用A-aDO2能對(duì)氧合的變化及嚴(yán)重程度作定量的判斷。

A-aDO2=(713mmHg×FiO2)-[(PaCO2/0.8) PaO2]。

3.氧合指數(shù)(oxygenation index，OI) PPHN病人常接受人工呼吸機(jī)治療，而正壓呼吸確實(shí)對(duì)氧合會(huì)產(chǎn)生影響;考慮到此因素，引入了氧合指數(shù)的概念。該評(píng)估方法充分考慮了血氧分壓、呼吸機(jī)壓力及吸入氧濃度，實(shí)屬最理想的評(píng)估指標(biāo)。但在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)充分考慮到治療措施的規(guī)范與否能極大地影響OI的最終計(jì)算值，例如在不適當(dāng)?shù)貙⒑粑鼨C(jī)壓力調(diào)節(jié)過高，會(huì)出現(xiàn)較高的OI，而實(shí)際上病人此時(shí)并不需如此高的氣道壓力，對(duì)此必須引起注意，以免將OI濫用。

OI=FiO2×平均氣道壓×100÷PaO2。

4.時(shí)間平衡氧合指數(shù)(time weighted oxygenation index，TWOI) NO吸入治療是一連續(xù)的過程，單獨(dú)某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的OI尚不能全面反映療效?？刹捎脛?dòng)態(tài)觀測(cè)OI的方法，即TWOI。該方法計(jì)算OI的下降值(下降為負(fù)數(shù)，上升為正數(shù))與時(shí)間的積分值，再除以觀測(cè)時(shí)間(h)，當(dāng)結(jié)果值為負(fù)數(shù)時(shí)，提示氧合改善，負(fù)值越大，改善越顯著;當(dāng)結(jié)果值為正數(shù)時(shí)，提示氧合惡化。常用治療后氧合指數(shù)(OI)比治療前基礎(chǔ)值下降(負(fù)值)的動(dòng)態(tài)變化與所需的時(shí)間的積分再除以24h得到TWOI數(shù)值。