慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia;CML)是一種好發(fā)于中年的獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病。主要涉及髓系，表現(xiàn)為持續(xù)性進(jìn)行性外周血白細(xì)胞數(shù)增高，脾臟腫大。病程較緩慢，大多數(shù)以急性變而死亡。

老年人慢性粒細(xì)胞白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

病因不甚清楚，可能與放射有關(guān)。

(二)發(fā)病機(jī)制

細(xì)胞增殖動力學(xué)研究結(jié)果證明CML骨髓造血前體細(xì)胞的體外集落形成能力并未超過正常。但外周血有較多處于增殖活躍期的造血前體細(xì)胞，而正常外周血中僅有極少量靜止期的前體細(xì)胞。根據(jù)上述結(jié)果，有的學(xué)者認(rèn)為CML是增殖與分化不協(xié)調(diào)的結(jié)果。近年來有的學(xué)者認(rèn)為CML時(shí)骨髓與外周血中髓系細(xì)胞增多，外周血中出現(xiàn)不同分化階段粒細(xì)胞的原因可歸結(jié)為bcr/abl基因本身是一種抗程序死亡基因，致使CML細(xì)胞不及時(shí)死亡，各系列不同分化階段細(xì)胞大量蓄積于造血組織與血液中。或認(rèn)為是CML干細(xì)胞黏附功能缺陷，致使干細(xì)胞過早地脫逸骨髓基質(zhì)層而發(fā)生增殖與分化不協(xié)調(diào)，并使不成熟細(xì)胞易于穿過骨髓屏障進(jìn)入血液循環(huán)中。干擾素α的療效機(jī)制在于它可糾正造血干細(xì)胞的這種黏附缺陷。

根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)包括染色體核型分析，顯帶技術(shù)與熒光素染色體原位雜交術(shù)(FISH)及分子技術(shù)如Southern印跡法或反轉(zhuǎn)錄酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)等不同靈敏度的檢測方法測定臨床診斷為CML患者的骨髓或外周血細(xì)胞，可將CML分為3類：①90%以上的CML患者為Ph(+)CML。②5%以上的CML為Ph陰性，bcr基因重排或RT-PCR bcr/abl mRNA陽性，則是Ph(-)bcr/abl(+)CML，即染色體核型雖顯示正常但存在融合基因。③極少數(shù)的病人為Ph(-)RT-PCR(-)CML。其中①與②均為典型的CML，其臨床表現(xiàn)，病程進(jìn)展相同，生存期無明顯差異。而③與慢性單核細(xì)胞白血病相似，對CML常規(guī)治療反應(yīng)不佳，生存期較短。

Ph染色體存在于髓系、紅系、巨核系及T、B淋巴細(xì)胞中，但不存在于骨髓成纖維細(xì)胞或其他組織細(xì)胞。慢性期時(shí)粒系受累為突出表現(xiàn)，亦常伴巨核細(xì)胞、血小板過甚或外周血三系均明顯增多。急變時(shí)多突出一系，或?yàn)榧绷Ｗ?，或?yàn)榧绷茏儯驗(yàn)榧毙跃藓思?xì)胞白血病變。其血象、骨髓象與急性白血病相似，進(jìn)一步說明CML是造血干細(xì)胞疾病。

老年人慢性粒細(xì)胞白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

大多數(shù)病人的病情進(jìn)展隱匿，癥狀與白細(xì)胞數(shù)成正比。外周血白細(xì)胞數(shù)在(30～50)×109/ L (3～5萬/mm3) 以下時(shí)多無癥狀，往往因其他疾病檢查或健康檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)高于正?；蚱⒋蠖淮_診。白細(xì)胞數(shù)>(50～100)×109/L多有乏力，體重減輕，上腹飽脹，部分病人有潰瘍病癥多由嗜堿細(xì)胞細(xì)胞增多所致，或自感左上腹有腫物。

約90%病人脾腫大，肋下可及至巨脾及骨盆，程度不一，質(zhì)硬常有明顯切跡。50%病人有輕度～中度肝臟腫大。少數(shù)病人有輕度全身淺表淋巴結(jié)腫大及皮膚浸潤。

胸骨壓痛較常見，多在胸骨體部，但壓痛區(qū)范圍較小，這是本病的重要特征;其疼痛程度與白血病細(xì)胞的浸潤成正比。

慢性期很少發(fā)熱。白細(xì)胞過高時(shí)(如>200×109/L)易發(fā)生白細(xì)胞滯留癥，可出現(xiàn)呼吸困難、頭暈、血栓形成、神經(jīng)精神癥狀、陰莖異常勃起等。脾區(qū)劇痛是脾梗死征象。急變時(shí)多有高熱、劇烈骨關(guān)節(jié)疼痛或髓外浸潤。

日本學(xué)者Kamada和Uchino以廣島原子彈受害幸存者發(fā)生CML為例，推測CML在白細(xì)胞數(shù)>10×109/L前有相當(dāng)長的基因不穩(wěn)定期，而后形成Ph染色體，這段時(shí)間至少4～5年，甚至 可長達(dá)20～30年。即Ph染色體出現(xiàn)在先，隨后白細(xì)胞數(shù)增高。白細(xì)胞數(shù)達(dá)到100×109/L后癥狀多明顯，確診后按傳統(tǒng)方法治療者的平均壽命3～4年。

臨床分期：慢粒白血病的整個病程?？煞譃?期，慢性期(穩(wěn)定期)、加速期(增殖期)和急性變期。慢性期可持續(xù)1～3年，進(jìn)入加速期后患者常有發(fā)熱、虛弱、體重下降、脾迅速腫大、胸骨和骨骼疼痛、逐漸出現(xiàn)貧血和出血。對原來有效的藥物變得失效。實(shí)驗(yàn)室檢查可有以下改變：①血或骨髓原始細(xì)胞>10%;②外周血嗜堿性粒細(xì)胞>20%;③不明原因的血小板進(jìn)行性減少或增高;④除Ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常;⑤粒-單系祖細(xì)胞(CFU-GM)培養(yǎng)，集簇增加而集落減少。加速期可維持幾個月到數(shù)年。急性變期為慢粒白血病的終末期，臨床表現(xiàn)與急性白血病類似。實(shí)驗(yàn)室可有下列表現(xiàn)：①骨髓中原始細(xì)胞或原淋+幼單≥20%，一般為30%～80%;②外周血原粒+早幼粒細(xì)胞>30%;③骨髓中原粒+早幼粒細(xì)胞>50%;④出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤。多數(shù)病倒的急性變向急粒變發(fā)展，20%～30%為急淋變，偶有單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞及紅細(xì)胞等類型的急性變。急性變預(yù)后極差，往往在數(shù)月內(nèi)死亡。

根據(jù)脾大、血液學(xué)改變、Ph染色體陽性可作出診斷。對于臨床上符合慢粒白血病條件而Ph染色體陰性者，應(yīng)進(jìn)一步作bcr/abl融合基因檢測。

老年人慢性粒細(xì)胞白血病應(yīng)該做哪些檢查？

1.血象 外周血白細(xì)胞數(shù)顯著增多，慢性期外周血白細(xì)胞可達(dá)(20～300)×109/L。分類中有不同成熟階段的粒細(xì)胞，原粒加早幼粒細(xì)胞<10%，以中、晚幼粒細(xì)胞占多數(shù)，嗜酸及嗜堿細(xì)胞百分比增高，多數(shù)病人紅細(xì)胞數(shù)及血紅蛋白增高，約1/3病人血紅蛋白低于110g/L，血小板數(shù)增高多見，貧血及血小板數(shù)下降是病情惡化的征象。

2.骨髓 增生旺盛或極度增生。?！眉t比值可達(dá)15∶1～20∶1，粒系中各階段比例均增多。慢性期時(shí)原粒加早幼粒細(xì)胞≤10%，嗜堿細(xì)胞與嗜酸細(xì)胞增多，巨核細(xì)胞可達(dá)幾百個/片，隨病情惡化，原粒加早幼粒細(xì)胞百分比漸增。在疾病晚期或急變時(shí)紅系明顯受抑，巨核細(xì)胞減小，血小板也相應(yīng)減少。偶見戈謝細(xì)胞及Pelger-Hüet異常。少數(shù)患者合并有Alder-Reilly異常，提示預(yù)后不良。CML常繼發(fā)不同程度的骨髓纖維化，造成骨髓干抽現(xiàn)象，對CML病人應(yīng)作骨髓活檢以確定骨髓纖維化程度。血或骨髓細(xì)胞堿性磷酸酶減少或消失是CML的特征之一。

3.細(xì)胞化學(xué)及生物化學(xué)

(1)中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)的活性在90%的患者明顯減低，積分減少或染色陰性。但老年人NAP活性可升高。

(2)患者血漿葉酸的活力顯著降低，血清維生素B12水平增高，運(yùn)氰鈷胺蛋白Ⅰ與Ⅱ的比例改變;外周血血清溶菌酶活性增高，并有溶菌酶尿，出現(xiàn)后者的患者一般預(yù)后較差。外周血嗜堿粒細(xì)胞增多，血組織胺增高。血清中尿酸可中度升高，并可發(fā)生痛風(fēng)，但尿酸性腎病較少發(fā)生。血清白蛋白正常，γ球蛋白中度升高，但很少見到單克隆免疫球蛋白峰。

(3)慢粒慢性期、加速期及急性變期，血清乳酸脫氫酶(LDH)均升高，尤其是LDH-3同工酶的升高，陽性率高達(dá)75%～100%，而緩解期陽性率僅13%。本實(shí)驗(yàn)可作為CML患者疾病活動與否和腫瘤負(fù)荷的一個觀察指標(biāo)。

4.染色體檢查 85%～94%的慢粒患者有Ph染色體。Nowell和Hungerford首先描述了這種異常，并命名為Ph染色體。Ph染色體是第22號染色體的長臂發(fā)生易位，90%是易位到第9號染色體的長臂上[t(9q+;22q-)]，余下的10%患者則可易位到其他任何號染色體上，較多的是第2，10，13，17，19和第21號染色體。

由此可見，Ph染色體的關(guān)鍵是第22號染色體長臂的丟失或縮短。Ph染色體不見于體細(xì)胞，只見于分裂中的骨髓細(xì)胞，這一現(xiàn)象說明CML是從多能造血干細(xì)胞變異后演化而來。慢粒白血病急變過程中，尚可有其他異常，例如8號染色體三體性(+8)，額外的Ph染色體或17號染色體長臂的等臂染色體等。

5.bcr/abl融合基因檢測 Ph染色體陽性患者可檢測出bcr/abl融合基因。Ph染色體的本質(zhì)是正常定位于第9號染色體上的C-abl原癌基因在其第2外顯子的5端發(fā)生斷裂，并易位到第22號染色體上的一個功能未明基因bcr(斷裂點(diǎn)集簇區(qū)域)第2或第3外顯子的3端(M-bcr)內(nèi)。在斷裂處，C-abl和M-bcr拼接成一個新的嵌合原因，即bcr/abl基因。共編碼的蛋白為P210。P210比C-abl編碼的P145具有更強(qiáng)的酪氨酸激酶(PTK)活性，能在體外轉(zhuǎn)化造血細(xì)胞，誘發(fā)CML。故bcr/abl嵌合基因的形成是慢粒發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

少數(shù)患者Ph染色體陰性，也存在bcr/abl融合基因。一般認(rèn)為，CML患者無論是否存在Ph染色體，只要存在bcr/abl融合基因，就可以歸入Ph(+)CML范疇。

X線檢查：骨骼X線檢查在大部分患者是正常的，甚至在有明顯的骨痛和關(guān)節(jié)痛的患者。少數(shù)患者可見單個或多個的溶骨性改變，此與白血病的浸潤破壞有關(guān)。在溶骨性改變區(qū)作活檢，可發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞明顯增生，較大的溶骨性改變提示患者將有急變的可能。

老年人慢性粒細(xì)胞白血病容易與哪些疾病混淆？

慢粒白血病需與以下疾病相鑒別。

1.Ph(+)急性白血病 Ph染色體雖是慢粒白血病標(biāo)記染色體，但在2%急粒白血病、20%成人急淋白血病中也可以出現(xiàn)，鑒別如下：①雖然極少數(shù)急粒白血病可伴Ph染色體，但巨脾、嗜堿細(xì)胞增多，Ph以外的附加染色體異常是CML急變的特點(diǎn)。Ph(+)ALL需與CML急淋變相區(qū)別：Ph(+)ALL易在完全緩解后Ph轉(zhuǎn)陰，復(fù)發(fā)時(shí)再現(xiàn)，而CML急變者Ph染色體難以消減。更為重要的是在基因水平上兩者存在差異，Ph(+)ALL中約半數(shù)的bcr重排與CML相同，發(fā)生在M-bcr，另半數(shù)的bcr斷裂點(diǎn)在M-bcr上游約40kb的m-bcr上，其融合基因?yàn)閑102，其表達(dá)產(chǎn)物分別為7.5kb的mRNA和P190蛋白，因此用不同的引物和探針可區(qū)別其融合基因。CML一旦急變，治療反應(yīng)甚差，急粒變者壽命很少超過半年，急淋變者可略延長至1.5年或2年。Ph(+)ALL較Ph(-)ALL預(yù)后為差，但對強(qiáng)化療反應(yīng)仍優(yōu)于CML急淋變。

2.其他原因引起的脾大 血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進(jìn)等均有脾大。但各病均有原發(fā)病的臨床特點(diǎn)，血象及骨髓象無慢粒白血病的改變。Ph染色體陰性等。

3.類白血病反應(yīng) 類白血病反應(yīng)常并發(fā)于嚴(yán)重感染，惡性腫瘤等疾病。白細(xì)胞數(shù)可達(dá)50×109/L。但類白血病反應(yīng)有各自的病因和臨床表現(xiàn)。原發(fā)病控制后，類白血病反應(yīng)亦隨之消失。此外，脾大常不如慢粒白血病顯著。粒細(xì)胞胞質(zhì)中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不增多。NAP反應(yīng)強(qiáng)陽性。細(xì)胞中Ph染色體陰性。血小板和血紅蛋白量大多正常。

4.骨髓纖維化 原發(fā)性骨髓纖維化癥脾大顯著，血象中白細(xì)胞增多，并出現(xiàn)幼粒細(xì)胞等，可與慢粒白血病混淆。但骨髓纖維化外周血白細(xì)胞數(shù)一般比慢粒白血病少，多不超過30×109/L，且波動不大。NAP陽性。此外，幼紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)于血中，紅細(xì)胞形態(tài)異常，特別是淚滴狀紅細(xì)胞易見。Ph染色體陰性。病程較長。

老年人慢性粒細(xì)胞白血病可以并發(fā)哪些疾?。?/h2>

主要出血、脾梗死、呼吸窘迫綜合征、全身衰竭等。

老年人慢性粒細(xì)胞白血病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.危險(xiǎn)因素

(1)電離輻射：離子照射是引起慢性粒細(xì)胞性白血病的重要因素，離子照射一般包括：X射線診斷與治療、放射性藥物攝入和放射治療。

(2)化學(xué)因素：許多化學(xué)制劑是誘發(fā)白血病物質(zhì)。常年接觸苯類化合物與白血病的發(fā)生密切相關(guān)。由保泰松、氯霉素所致的再生障礙性貧血患者發(fā)生白血病的危險(xiǎn)也隨之加大。此外，腫瘤患者應(yīng)用烷化劑如白消安和環(huán)磷酰胺之后發(fā)生重疊癌的報(bào)道日益增多，放療和化療聯(lián)合使用時(shí)發(fā)病率升高得更為顯著。

(3)病毒因素：資料證實(shí)，在白血病腫瘤細(xì)胞中存在依賴于RNA的DNA聚合物(又叫反轉(zhuǎn)錄酶)進(jìn)一步肯定了白血病的病毒學(xué)說。RNA腫瘤病毒能改變細(xì)胞內(nèi)DNA的遺傳密碼，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)錄，病毒的DNA與宿主細(xì)胞核中的前轉(zhuǎn)錄基因結(jié)合，再翻譯生成轉(zhuǎn)變蛋白，使所寄生的細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變。

(4)遺傳因素：臨床資料發(fā)現(xiàn)，同卵雙生者都患白血病的幾率比其他人群高5倍左右。目前一般認(rèn)為遺傳因素對白血病產(chǎn)生的影響是肯定的，但白血病絕不是“家族遺傳性”疾病。

2.三級預(yù)防

一級預(yù)防：

(1)提倡環(huán)境保護(hù)，減少自然資源(如水、大氣、土壤等)的污染。

(2)多食新鮮水果、蔬菜，合理膳食，適當(dāng)體育鍛煉，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。

(3)對放射性藥物、化學(xué)制劑(尤其是烷劑)的應(yīng)用要嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證及藥物劑量，避免濫用，同時(shí)或隨后給予相應(yīng)的保護(hù)藥物，降低藥物性慢粒的發(fā)生。

(4)對長期在放射性環(huán)境中工作的人們采取必要的保護(hù)措施，如穿防射線的隔離服，定期療養(yǎng)，補(bǔ)充多種維生素等。對有放射性的儀器或物品妥善保管及隔離，避免對周圍人的輻射。

(5)孕婦在受孕過程中應(yīng)避免電離輻射及不必要的藥物攝入。

二級預(yù)防：開展人群普查，老年人應(yīng)定期體驗(yàn)。對可疑病例給予血象、骨髓象等進(jìn)一步檢驗(yàn)，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。

三級預(yù)防：對已確診為慢粒的患者根據(jù)機(jī)體狀況，病情進(jìn)展，各重要臟器功能給予系統(tǒng)的相應(yīng)治療，控制病情，提高病人生活質(zhì)量并延長生存期。

老年人慢性粒細(xì)胞白血病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

慢粒的治療可分為化療、干擾素治療和骨髓移植?；瘜W(xué)治療目的是使疾病緩解而非治愈。通過化學(xué)治療使白細(xì)胞總數(shù)保持在10×109/L，并繼續(xù)長期無癥狀。慢粒的各種治療方法中，骨髓移植治療有可能疾病痊愈，干擾素可使部分患者達(dá)生物學(xué)緩解，其他各種治療方法一般不能改變慢粒的自然病程。

1.化學(xué)治療

(1)羥基脲(hydroxyurea，Hu)：羥基脲已成為治療慢粒的首選藥物，它是一種核糖核苷酸二磷酸還原酶抑制劑，間接抑制DNA合成，是S期特異性藥物。該藥作用迅速，用量為1～4g/d，分2～3次服用，數(shù)天內(nèi)即可使白細(xì)胞迅速下降。待白細(xì)胞降至20×109/L時(shí)，劑量減半。當(dāng)白細(xì)胞降至10×109/L時(shí)，改用小劑量(0.5～1g/d)維持治療。需經(jīng)常檢查血象，以便調(diào)節(jié)藥物劑量。副作用較少，包括消化系統(tǒng)癥狀或皮膚潮紅、皮疹等。該藥被排出體外迅速，無蓄積作用，亦無后繼嚴(yán)重副作用?？s脾作用亦快，白細(xì)胞降至正常的時(shí)間短于白消安(馬利蘭)，維持慢性期時(shí)間略長于白消安(馬利蘭)，口服方便。是治療慢粒慢性期(CML-CP)的一線藥物，對加速期亦有效。Hu對慢粒慢性期的血液學(xué)緩解率為70%～80%，但不能消減Ph染色體及防止急變。

(2)白消安(busulfan，Bu，馬利蘭)：用藥2～3周后外周血白細(xì)胞才開始減少，停藥后白細(xì)胞減少可持續(xù)2～4周。故應(yīng)掌握劑量。初始劑量為4～6mg/d，口服。當(dāng)白細(xì)胞降至20×109/L時(shí)宜暫停藥，待穩(wěn)定后改小劑量(1～3天，每次2mg)，使白細(xì)胞保持在(7～10)×109/L。個別患者即使劑量不大也可出現(xiàn)骨髓抑制，應(yīng)提高警惕。長期用藥可出現(xiàn)皮膚色素沉著，類似慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)，精液缺乏及停經(jīng)，此外還有促使急性變的可能。

(3)小劑量阿糖胞苷(Ara-C)[15～30mg/(m2·d)，靜滴]，不僅可控制病情發(fā)展，且可使Ph染色體陽性細(xì)胞減少甚或轉(zhuǎn)陰。

(4)高三尖杉酯堿(homoharringtonin，HHT)：為我國獨(dú)創(chuàng)的抗白血病藥物?？蓽p少Ph(+)惡性克隆。對骨髓還有顯著抑制作用。劑量為2mg/(m2·d)，2周為1個療程，間歇1～2周可重復(fù)給藥。

(5)靛玉紅(indirubin)亦是我國獨(dú)創(chuàng)的中藥中提取的藥品。劑量為75～150mg/d，分次口服。用藥20～40天白細(xì)胞下降，約2個月降至正常水平。血液學(xué)緩解率為80.6%，亦不能達(dá)遺傳學(xué)緩解或防止急變，對急變期無效。副作用有腹痛、腹瀉、骨關(guān)節(jié)疼痛等。

(6)其他藥物：巰嘌呤(6MP)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、環(huán)磷酰胺及其他聯(lián)合化療亦有效。但只有在上述藥物無效時(shí)才考慮。

(7)慢粒慢性期的強(qiáng)化治療：慢?；颊呓?jīng)過2～4年的慢性期后，多數(shù)病例進(jìn)入加速期及急變期，由此就提出了在慢性期應(yīng)用強(qiáng)力聯(lián)合化療以改善患者的病程進(jìn)展。諸如COAP、DOAP等方案，不僅可使中位生存期延長(從30～45個月提高到50～65個月)，并可使1/3～1/2病例的Ph(+)克隆細(xì)胞數(shù)降至30%以下。但這種方法尚未被廣泛采納?；煏r(shí)宜加用別 嘌醇(0.1g，1次/6h)。并保持每天尿量在1500ml以上和尿堿化，防止高尿酸血癥腎病。待白細(xì)胞下降后停藥。

2.生物治療 干擾素α(Interferon-α，IFN-α)治療慢粒的目的，不僅在于使患者血液學(xué)緩解，更重要的是達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)和完全生物學(xué)緩解，減少和消除Ph(+)細(xì)胞。它可使70%病人達(dá)到血液學(xué)緩解(HCR)，30%～40%病人獲遺傳學(xué)緩解，少數(shù)病A(0～20%)RT-PCR轉(zhuǎn)為陰性，約可使25%病人不發(fā)生急變期，中位生存期明顯長于Bu或Hu(72個月∶52個月)，但對加速期與急變期無效。劑量為300～900萬U/d，皮下注射，每周3～7次，持續(xù)用藥1～2年。

由于干擾素(IFN-α)起效約在治療后1～3個月，現(xiàn)有較多學(xué)者采用Hu與Bu或小劑量阿糖胞苷與干擾素(IFN-α)。目前西方國家已將干擾素(IFN-α)列為治療CML-CP的一線藥物。常見副作用為注射后數(shù)小時(shí)發(fā)生寒戰(zhàn)、高燒、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛，解熱鎮(zhèn)痛藥可減輕此不良反應(yīng)，但仍有少數(shù)病人不能耐受。部分病人多次用藥后發(fā)熱減輕或消失。少見的副作用有體重減輕、免疫性溶血、血小板減少或甲狀腺炎。偶有心律不齊、充血性心功能不全或精神抑郁。個別病人因產(chǎn)生抗干擾素(IFN-α)抗體而使藥物失效，可暫停藥間歇2～4周后再用。

3.骨髓移植及外周血干細(xì)胞移植

(1)同種異體骨髓移植(allo-BMT，ABMT)：傳統(tǒng)的化療不能延長慢粒的慢性期或提高其生存率，唯有骨髓移植才有可能治愈慢粒。長期觀察表明，50%～60%的慢粒慢性期患者經(jīng)ABMT后可獲得痊愈。若于加速期或急變期進(jìn)行移植治療，其成功率、預(yù)后遠(yuǎn)不如慢性期，目前主張慢粒于發(fā)病1年內(nèi)應(yīng)進(jìn)行移植治療，否則一旦病情進(jìn)入加速期則療效及預(yù)后完全不同。

行骨髓移植應(yīng)綜合考慮以下因素：①患者的年齡及一般情況，隨著年齡的增長，移植后GVHD及間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率增多。一般認(rèn)為年齡≤35歲最佳。②疾病的嚴(yán)重程度及各種預(yù)后因素。③有無HLA相配的供體。故對老年患者不主張行異體骨髓移植。

(2)自體干細(xì)胞移植同種異體骨髓移植可治愈慢粒，但受供體和患者年齡限制，僅少數(shù)患者可從中受益，而自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)不受上述2個因素的限制，更有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。研究發(fā)明，大多數(shù)慢?；颊哐汉凸撬柚泻写罅空Ｔ煅婕?xì)胞。這些正常造血細(xì)胞在體內(nèi)雖被白血病細(xì)胞的增殖優(yōu)勢所抑制，但其功能是完整的。

自體移植治療慢粒的效果優(yōu)于常規(guī)化療，其5年生存率顯著高于常規(guī)化療組。慢性期患者，年齡因素對患者近期療效有一定的影響。但長期生存率比較，年齡因素?zé)o明顯的影響。為此自體移植不僅有益于年輕的慢?；颊撸蠖鄶?shù)老年患者亦有一定療效。移植后預(yù)防性的給予干擾素α有利于正常造血的恢復(fù)。

4.擇優(yōu)方案

(1)慢粒慢性期的治療：

①羥基脲+干擾素α為常用的方案：羥基脲1.0g/次，3 次/d，口服。如果白細(xì)胞低于10×109/L，可逐漸減量或停藥。白細(xì)胞明顯增高時(shí)，可加用別 嘌醇100mg/次，3 次/d，口服，以預(yù)防由于細(xì)胞大量破壞而導(dǎo)致的高尿酸血癥。干擾素α300 萬U，3 次/周，皮注。用藥時(shí)間需半年以上。

干擾素α300萬U，3次/周，皮注。用藥時(shí)間需半年以上。

②小劑量阿糖胞苷+干擾素α：本方案在國內(nèi)外專家認(rèn)為是最佳方案，既可以獲得血液學(xué)緩解，又可以獲得遺傳學(xué)緩解，即Ph染色體及bcr/abl融合基因轉(zhuǎn)陰，患者生存期明顯延長。

阿糖胞苷20mg/m2，2次/d，肌注，每月用藥2～3周，需堅(jiān)持6個月以上。

干擾素α 300萬U，3次/周，皮注。

(2)慢粒急變期的治療：慢?；颊咭坏┌l(fā)生急性變，治療方案均療效不佳。如果慢粒急粒變應(yīng)首選IA方案：

伊達(dá)比星(去甲氧柔紅霉素)(I)10mg，第1～3天，靜推。

阿糖胞苷(A)100mg，1次/12h，第1～7天，靜滴。

其次可選擇VAC方案：

依托泊苷(足葉乙甙;VP-16)100mg，第1～3天，第8～10天，靜推。

中劑量阿糖胞苷(A)500mg，1次/12h，靜點(diǎn)1h以上。

卡鉑(C)150mg，第1～3天，第8～10天，靜滴。

5.慢粒的幾種特殊情況的處理

(1)巨脾：慢粒合并巨脾者，一般不需作脾切除，化療藥物多數(shù)有效，慢粒緩解后脾臟即縮小。當(dāng)巨脾有明顯癥狀者又不適宜手術(shù)切除時(shí)可考慮局部放療。巨脾伴明顯血小板減少或貧血等脾亢癥狀需經(jīng)常輸血者，可考慮作脾臟切除。

(2)高黏滯血癥：慢?；颊叱尸F(xiàn)高黏滯血癥的主要原因是外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)過高(>300×109/L)。治療可采用白細(xì)胞分離術(shù)及化療。待白細(xì)胞下降后即減量或停藥。

(3)血小板增多的處理：國外文獻(xiàn)報(bào)道，慢?；颊咧屑s有8%的病例于診斷明確時(shí)，血小板計(jì)數(shù)>1000×109/L。慢粒合并血小板增多的治療可采用γ干擾素或血小板分離術(shù)或化療。一般不主張用32P治療，亦不宜用阿司匹林治療。慢粒若于病程晚期出現(xiàn)血小板增多，要警惕可能是急變或加速期的先兆。

(4)脾梗死：一般采用保守治療。重者及梗死反復(fù)發(fā)作者，可作脾切除。

(5)陰莖異常勃起：慢粒患者出現(xiàn)陰莖異常勃起的原因與外周血高白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)過高有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為1%～2%。治療主要是針對高白細(xì)胞及高血小板計(jì)數(shù)的治療。

6.治療展望

(1)日本學(xué)者首先提出烏比美克(Bestatin)：一種亮氨酸胺肽酶抑制劑可能通過免疫調(diào)節(jié)或通過糾正CML干細(xì)胞的黏附功能使其造血干細(xì)胞增殖分化轉(zhuǎn)為正常。他們報(bào)道23例Ph+CML慢性期全部達(dá)到HCR，其中6例達(dá)到遺傳學(xué)緩解，甚或可使bcr/abl融合基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物消失?，F(xiàn)已有國產(chǎn)制品正在臨床Ⅱ期試驗(yàn)中。

(2)Herbimycin(Benzoquinoid asamycin antibiotic)：為苯奎類環(huán)狀霉素，是酪氨酸激酶抑制劑。體外實(shí)驗(yàn)對CML及Ph(+)ALL細(xì)胞株有明顯抑制作用，對Ph陰性細(xì)胞株無效。實(shí)際是對抗酪氨酸激酶活力，不減少bcr/abl的表達(dá)。該藥尚在體外實(shí)驗(yàn)階段。

(3)氟達(dá)拉濱(Fludarabin)為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的有效藥物：體外實(shí)驗(yàn)證明該藥能對抗bcr/abl的抑制程度性死亡作用。還有學(xué)者將此藥列在強(qiáng)化治療方案之中，但尚未見單項(xiàng)藥物治療CML的報(bào)道。

(4)基因治療中以反義寡核苷酸技術(shù)的研究最具有吸引力，已有相當(dāng)數(shù)量鼓舞人心的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，目前還有一定的技術(shù)難關(guān)，尚未推廣應(yīng)用，但基因治療是征服腫瘤的極有希望的療法。

7.療效標(biāo)準(zhǔn)

(1)血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：血液學(xué)完全緩解(HCR)：全部癥狀與體征消失，包括脾肋下摸不到，血象及骨髓象正常，外周血白細(xì)胞數(shù)≤10×109/L，無不成熟細(xì)胞，紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白及小板數(shù)正常持續(xù)4周以上。

血液學(xué)部分緩解(PHR)：①白細(xì)胞數(shù)降至治療前50%以上或≤20×109/L(2萬/mm3)，血紅蛋白及血小板數(shù)正常，骨髓中原粒加早幼粒細(xì)胞低于10%：或②白細(xì)胞數(shù)正常但仍有幼稚細(xì)胞;或③脾較治療前縮小50%或仍可觸及。上述條件持續(xù)4周以上。

血液學(xué)進(jìn)步：白細(xì)胞數(shù)及血小板數(shù)較治療前減少50%以上，但未能達(dá)到正常血象及骨髓象。脾臟縮小<50%。

無效：療效低于血液學(xué)進(jìn)步。

(2)遺傳學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：

遺傳學(xué)完全緩解：無Ph染色體。

主要遺傳學(xué)緩解：Ph染色體<35%。

次要遺傳學(xué)緩解：Ph染色體占35%～99%。

基因緩解：血液學(xué)緩解與遺傳學(xué)完全緩解外無bcr基因重排或RT-PCR bcr/abl mRNA轉(zhuǎn)陰。

(二)預(yù)后

慢粒白血病化療后中位生存期為39～47個月。5年生存率為25%～50%，個別可生存10～20年。加速期病人存活期12～18個月，仍有部分病人經(jīng)治療后再次回到慢性期，一旦急變，則存活期僅為3～6個月，甚少超過1年。

預(yù)后不良因素：①老年;②巨脾;③血中原粒細(xì)胞數(shù)過高;④嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多;⑤Ph染色體陰性者;⑥骨髓纖維化明顯。慢?；颊叩乃劳鲈?yàn)榧毙宰?、感染、出血、浸潤及全身衰?/p>