組織細(xì)胞增生癥為一組少見的原因不明疾病，該病名由Lichtenstein于1953年提出。該病多發(fā)生于兒童，其發(fā)病、臨床癥狀及病變范圍差異很大，但病理上有著共同的病理特征，即組織細(xì)胞異常增生。現(xiàn)已證實(shí)此組織細(xì)胞具有朗格漢斯組織細(xì)胞(langerhans’ histocyte)特征，故本病現(xiàn)又稱為朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥。

肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥可以原發(fā)于肺臟，也可是全身系統(tǒng)性病變的一部分。以前有關(guān)該病的命名較為混亂，把局灶性病變稱為嗜酸性細(xì)胞肉芽腫，而把系統(tǒng)性病變則稱為letter-Siwe病(萊-雪病)和Hand-Schüller-Christian病(漢-許-克病)。為了避免混淆，美國組織細(xì)胞學(xué)會于1997年將此類疾病按照累及器官情況，提出了新的分類方法。

肺組織細(xì)胞增生癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

病因不明。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.病理表現(xiàn) 肺組織細(xì)胞增生癥的典型病理改變是激活的朗格漢斯細(xì)胞構(gòu)成了松散的肉芽腫組織，其中伴隨有淋巴細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤，后者主要包括嗜酸性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。肉芽腫組織中的朗格漢斯細(xì)胞形態(tài)與正常組織中的朗格漢斯細(xì)胞形態(tài)大致相似，為中等大小，直徑約15μm，其細(xì)胞界限不甚清楚，細(xì)胞核是典型的不規(guī)則狀并且折疊明顯。細(xì)胞質(zhì)蒼白，輕度嗜酸性。電鏡下該細(xì)胞細(xì)胞核明顯，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有分化良好的高爾基體及豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體。其特征性的改變是電鏡下可以見到Birbeck體。肉芽腫組織中的朗格漢斯細(xì)胞表面可表達(dá)Ⅰ和Ⅱ類組織相容抗原、β2整合素(CDlla/CDllc/CD18)、黏附素(CD54，CD58)、白細(xì)胞共同抗原(CD45 RO)和細(xì)胞內(nèi)S-100蛋白等。肺朗格漢斯細(xì)胞肉芽腫病變呈灶性分布，其間被正常的肺組織所分隔，它們在遠(yuǎn)端細(xì)支氣管的中央，浸潤和破壞氣管壁。從這個意義上說，肺朗格漢斯細(xì)胞肉芽腫應(yīng)當(dāng)是一種細(xì)支氣管疾病而不是彌漫性間質(zhì)性肺病。肉芽腫與鄰近的組織邊界不清，肉芽腫可向鄰近的肺泡擴(kuò)展，周圍的肺泡腔內(nèi)含有大量的巨噬細(xì)胞(像脫屑性間質(zhì)性肺炎，DIP)其中伴隨有朗格漢斯細(xì)胞。肉芽腫病變周圍有較多淋巴細(xì)胞浸潤，其中大部分為CD4 α/βT淋巴細(xì)胞。沒有受到肉芽組織侵犯的肺組織通常是正常的，但由于受到吸煙的影響，這些肺組織通常也存在著一些非特異性的改變。

2.其他機(jī)制 最近的研究表明朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥(LCH)中的朗格漢斯細(xì)胞是克隆來源的，提示這些細(xì)胞的異常在LCH的發(fā)病過程中起重要作用。正常的肺朗格漢斯細(xì)胞通常僅出現(xiàn)在支氣管的黏膜上皮中。而肺LCH的肉芽腫病變則通常位于細(xì)支氣管中央，提示支氣管上皮的微環(huán)境可能在決定朗格漢斯細(xì)胞的聚集過程中起重要作用。由于吸煙與肺LCH密切相關(guān)，而吸煙對支氣管上皮的損害最為明顯，故有人認(rèn)為吸煙導(dǎo)致的支氣管上皮損害可能與朗格漢斯細(xì)胞在肺內(nèi)聚集有關(guān)。上皮細(xì)胞在受到刺激時可以產(chǎn)生許多能夠影響朗格漢斯細(xì)胞增殖、分化和壽命的細(xì)胞因子(如粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子等，GM-CSF)，從這個角度來說，上皮細(xì)胞產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子可能在肺LCH的起始過程中起重要作用。此外，其他氣道上皮細(xì)胞如神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)如蛙皮素樣多肽，可能在肺LCH的發(fā)病過程中也起一定作用。由于支氣管上皮在肺LCH中被迅速破壞，說明上皮細(xì)胞不是朗格漢斯細(xì)胞增生的持續(xù)因素，肺LCH中的朗格漢斯細(xì)胞本身可通過自分泌或旁分泌功能，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子包括GM-CSF、TNF-α、IL-1、IL-6等可能在維持肺LCH持續(xù)發(fā)展過程中起重要作用。

無論吸煙在LCH發(fā)病機(jī)制中起何作用，但僅有一小部分吸煙者罹患此病，提示還有其他因素參與其發(fā)病過程。最近，有學(xué)者通過對女性患者的X染色體降解過程發(fā)現(xiàn)，不論是局灶性病變部位的朗格漢斯細(xì)胞還是彌漫性病變部位的朗格漢斯細(xì)胞均來源于同一個克隆，提示LCH可能與腫瘤類似是由于朗格漢斯細(xì)胞克隆增生而來。此外，朗格漢斯細(xì)胞的前體細(xì)胞發(fā)生染色體突變可能在LCH發(fā)病過程中也起一定作用。目前認(rèn)為，朗格漢斯細(xì)胞表面的克隆標(biāo)記對LCH的發(fā)生是必要的，但其功能行為學(xué)異常較惡性腫瘤輕。舉例來說，突變可以導(dǎo)致朗格漢斯細(xì)胞的前體細(xì)胞對正常細(xì)胞因子的信號反應(yīng)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致朗格漢斯細(xì)胞的前體細(xì)胞的克隆繁殖，隨著不斷的分化，這些朗格漢斯細(xì)胞逐漸丟失其再生能力，但它們?nèi)岳^續(xù)保留一些臨床表現(xiàn)的異常，如對化學(xué)趨化因子信號反應(yīng)的增強(qiáng)和凋亡程度的降低?？傊?，LCH的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，進(jìn)一步了解朗格漢斯細(xì)胞克隆增生的分子生物學(xué)機(jī)制，對闡明LCH的發(fā)病機(jī)制有重要意義。

肺組織細(xì)胞增生癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥可發(fā)生于任何年齡。多器官和多系統(tǒng)的朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥通常在嬰兒和兒童，但肺部受累通常不是主要臨床表現(xiàn)。相反，僅累及肺臟的肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥多發(fā)生于20～40歲年齡組，無明顯性別差異。肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥臨床表現(xiàn)差異很大，約25%的病人無臨床癥狀，僅在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，有些病人則在發(fā)生氣胸或呼吸道癥狀后，在做X線檢查時發(fā)現(xiàn)。病人最常見的癥狀是干咳(56%～70%)和呼吸困難(40%)，其他臨床癥狀包括胸痛(10%～20%)、乏力(30%)、體重下降(20%～30%)、發(fā)熱(15%)。約半數(shù)的病人發(fā)病前有鼻炎的病史?？┭^為少見不到5%。約25%的病人可發(fā)生反復(fù)發(fā)作的氣胸。

有4%～20%的病人可有骨骼的囊性病變，病人通常可有局灶性骨痛或病理性骨折。少數(shù)病人(約15%)可有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累并且提示預(yù)后不良。

體格檢查：一般無明顯異常發(fā)現(xiàn)?！氨岩簟焙汀拌茽钪浮币话悴怀Ｒ?。繼發(fā)性肺動脈高壓可以見到，但往往被忽視。疾病晚期可以出現(xiàn)肺源性心臟病。

肯定的診斷依靠病理學(xué)檢查。雖然經(jīng)纖支鏡肺活檢有時可以明確診斷，但開胸肺活檢的診斷率要比經(jīng)纖支鏡肺活檢更好。病史和體格檢查一般無特異性。吸煙的病史對診斷有一定幫助，但不是惟一的。胸部CT檢查對典型病例有一定意義，但非典型表現(xiàn)也不能完全排除診斷。肺組織細(xì)胞增生癥的診斷程序見圖1。

肺組織細(xì)胞增生癥應(yīng)該做哪些檢查？

常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查通常也無陽性發(fā)現(xiàn)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。常規(guī)的血生化檢查通常無異常發(fā)現(xiàn)。外周血嗜酸性粒細(xì)胞也通常正常。血沉一般中等程度的增快?；颊叱？捎卸喾N低滴度的自身抗體和免疫復(fù)合物存在。血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶正常。

1.X線表現(xiàn) 胸部X線表現(xiàn)依據(jù)疾病的不同階段表現(xiàn)各有不同。病變通常是雙側(cè)對稱性的，雖然病變是彌漫性的，但主要仍集中在中上肺野。在疾病早期，邊界模糊的小結(jié)節(jié)陰影(直徑小于5mm)是其特征性改變。最常見的改變是網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，有時囊性病變同時存在。在晚期，結(jié)節(jié)狀陰影通常消失，取而代之的是肺囊性變甚至假肺氣腫形成。其他一些表現(xiàn)可以與其他彌漫性肺部疾病相鑒別，這些改變包括肺容積的增加、病變位于肺上部、無縱隔淋巴結(jié)腫大和胸膜受累。有些病人可以出現(xiàn)反復(fù)的氣胸和肋骨溶骨性改變。但需要注意的是有不到19%的病人胸部X線檢查可以完全正常。

2.胸部CT檢查 高分辨CT(HRCT)不僅對該病的鑒別診斷有意義，而且對判斷該病的嚴(yán)重程度具有一定意義。病變通常分布在正常的肺組織中間，雖然在雙下肺基底部位可以見到散在病變，但病變多位于上部，呈對稱性均勻分布。早期病變主要以邊界模糊的小結(jié)節(jié)陰影為主，有些病例可以見到有空洞形成。結(jié)節(jié)呈小葉中央性分布，并且伴有壁厚薄不等的囊性改變。隨著病變的進(jìn)展，囊性改變逐漸成為突出表現(xiàn)，這些囊腔大小差異很大，但通常直徑小于1cm。囊腔可以為孤立樣，也可互相融合，甚至形成肺氣腫的表現(xiàn)。自發(fā)的出現(xiàn)小結(jié)節(jié)、空洞和囊性化是肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥較為特征性的改變。

3.肺功能檢查 肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥的肺功能改變與肺病變受累范圍有關(guān)，可以是阻塞性、限制性和混合性通氣功能障礙。有10%～15%的患者肺功能是正常的，盡管胸部X線表現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)異常。較為常見的改變是肺活量(VC)降低而殘氣量(RV)增加，因此肺總量是正常的，而RV/TLC比值是增加的，這種肺功能改變與患者肺囊性化有關(guān)。約有50%的患者呈阻塞性通氣功能障礙，表現(xiàn)在FEV1減低。如果一個彌漫性肺間質(zhì)病變患者存在阻塞性通氣功能障礙，則是非常有用的診斷肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥的指標(biāo)。最常見的肺功能改變是彌散功能的降低，靜息狀態(tài)下動脈氧分壓可以正常也可輕度降低，但運(yùn)動性低氧血癥最為常見。

4.纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗檢查 支氣管鏡下可以見到支氣管黏膜正?；蚍翘禺愋匝装Y改變，支氣管黏膜活檢對診斷無幫助。經(jīng)支氣管肺活檢通常由于活檢組織太小，對診斷意義不大，但如果活檢組織足夠大，能夠用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢查到朗格漢斯組織細(xì)胞，則對診斷有重要意義。大多數(shù)患者的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中細(xì)胞總數(shù)是增高的，細(xì)胞分類以中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增高為主。CD4/CD8比例是降低的。如朗格漢斯組織細(xì)胞大于5%，則強(qiáng)烈提示有肺朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥的可能。

肺組織細(xì)胞增生癥容易與哪些疾病混淆？

應(yīng)與慢性外源性過敏性肺炎、非淋巴管平滑肌瘤和韋格內(nèi)肉芽腫等相鑒別。

肺組織細(xì)胞增生癥可以并發(fā)哪些疾病？

可并發(fā)自發(fā)性氣胸及呼吸功能衰竭，晚期可出現(xiàn)肺心病。

肺組織細(xì)胞增生癥應(yīng)該如何預(yù)防？

目前尚無資料。

肺組織細(xì)胞增生癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

由于肺組織細(xì)胞增生癥是一種少見病并且通?？梢杂胁糠只颊呖梢宰孕芯徑?，因此有效的治療方法很難評價。到目前為止，尚無雙盲對照試驗(yàn)來證明何種治療是有效的?？诜瞧べ|(zhì)激素對控制病人癥狀有效。常規(guī)的劑量是潑尼松(強(qiáng)的松)每天0.5～1.0mg/kg，逐漸減量直至6～12個月。最近的一項(xiàng)研究表明，糖皮質(zhì)激素可以改善剛發(fā)病病人癥狀和胸部X線表現(xiàn)，但對肺功能改善無明顯的影響。其他一些細(xì)胞毒性藥物如硫酸長春堿(長春堿)和依托泊苷(足葉乙甙)雖然被經(jīng)常用來治療兒童患者的彌漫性組織細(xì)胞增生癥，但對于僅有肺部受累的成年患者，應(yīng)當(dāng)避免使用此類藥物。

由于吸煙與肺組織細(xì)胞增生癥有著密切的相關(guān)性，因此對于此類病人應(yīng)盡最大努力勸阻病人戒煙。雖然到目前為止尚不能證明戒煙能夠使病情好轉(zhuǎn)，但戒煙可以降低支氣管肺癌、冠心病、慢性阻塞性肺部疾病和呼吸道感染的發(fā)生率，而支氣管炎和呼吸道感染又是肺組織細(xì)胞增生癥患者急性加重的最常見原因。

氣胸的治療與其他氣胸治療方法相同，可以行胸腔閉式引流或胸膜硬化術(shù)，但對將要行肺移植的病人，胸膜硬化術(shù)應(yīng)盡量避免。

對于晚期肺組織細(xì)胞增生癥和嚴(yán)重肺動脈高壓患者，可考慮行肺移植治療，但有一部分患者在肺移植后可再出現(xiàn)肺組織細(xì)胞增生癥，并伴有嚴(yán)重的肺功能惡化，此并發(fā)癥對生存率的影響目前尚未肯定。

(二)預(yù)后

肺組織細(xì)胞增生癥的臨床病程差異很大，約50%的病人可以自然或經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后消退，10%～20%的病人呈進(jìn)行性進(jìn)展，反復(fù)出現(xiàn)自發(fā)性氣胸，最后發(fā)生呼吸衰竭和肺源性心臟病而死亡。有幾種因素與病人的預(yù)后有關(guān)，它們包括發(fā)病年齡過小或過大、系統(tǒng)性癥狀持續(xù)存在、反復(fù)發(fā)作的氣胸、合并有肺外表現(xiàn)、彌漫性囊性改變和發(fā)病早期即有顯著的肺功能異常等。懷孕不影響肺組織細(xì)胞增生癥的預(yù)后，因此如果無呼吸功能不全，肺組織細(xì)胞增生癥不是妊娠的禁忌證。另外肺組織細(xì)胞增生癥患者合并淋巴瘤和肺癌的幾率明顯增加，究其原因，有些學(xué)者認(rèn)為可能與吸煙或在原來肺組織瘢痕的基礎(chǔ)上發(fā)生所致。