1845年以脾大、貧血和粒細胞增多為特征的CML被臨床醫(yī)師所認識。CML占所有白血病的15%～20%。在兒童CML可以表現(xiàn)為兩種類型：成人型CML(ACML)和JMML，JMML只限于兒童，有獨特的臨床、實驗室和細胞遺傳學(xué)特征。

成人型慢性粒細胞白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

大多數(shù)患者的病因不明，電離輻射是ACML惟一明確的危險因素。據(jù)報道日本核爆炸幸存者中，ACML的發(fā)病率增加了7倍，而且在這個群體中年輕人的發(fā)病率最高，特別是5歲以下的兒童。

CML是累及造血干細胞系的惡性腫瘤，目前認為CML主要因為細胞的凋亡受抑而致病。

慢性白血病在小兒時期較少，占兒童白血病的3%～5%，其中主要為慢性粒細胞白血病。小兒的慢性粒細胞白血病臨床表現(xiàn)與成人慢性粒細胞白血病有顯著差別，故一般將小兒的慢性粒細胞性白血病分為幼年型和成人型。以往文獻中亦有分為嬰兒型、家族型、幼兒型、成人型四型者，其中家族型與嬰兒型的表現(xiàn)相似，只是常在近親中發(fā)病。1974年Smith等把兒童慢性粒細胞性白血病分為3種類型：①成人型;②家族型;③幼年型。

(二)發(fā)病機制

CML具有特征性的費城染色體(Philadelphia chromosome，ph)t(9;22)(q34.1;q11.21)使9號染色體上的原癌基因c-abl與22號染色體上的bcr基因融合形成bcr-abl嵌合基因，是惡性克隆的基因標(biāo)志。在CML患者的粒系、紅系、巨核系以及淋巴系均帶有此標(biāo)志，表明病變發(fā)生在造血干細胞水平。該嵌合基因轉(zhuǎn)錄-8.5Kb的mRNA，編碼-融合蛋白-P210 bcr/abl，該融合蛋白通過抑制白血病細胞的凋亡延遲而在CML發(fā)病中起重要的作用。由于是多能造血干細胞的惡性增殖，故粒系、紅系、巨核系等多系受累，急變期可轉(zhuǎn)變?yōu)榱馨图毎籽　?

約85%以上的CML患兒存在Ph1染色體，即t(9;22)。對Ph1染色體陰性者，用分子生物學(xué)技術(shù)又可分為有bcr重組(Ph-bcr CML)和無bcr重組(Ph-ber-CML)兩亞型。前者臨床癥狀與Ph1染色體陽性者類似，后者臨床癥狀不典型。

成人型慢性粒細胞白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.癥狀 大多數(shù)患者在診斷時處于慢性期，發(fā)病緩慢，開始時癥狀和體征比較輕微，常見的癥狀包括：全身不適、乏力、體重減輕、發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)疼痛。少數(shù)患者無癥狀，僅在血常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)白細胞數(shù)增高而診斷此病。劇烈骨及關(guān)節(jié)疼痛、出血、不明原因的高熱或髓外浸潤多見于急變期。

2.體征

(1)肝脾淋巴結(jié)腫大：可見巨脾、肝臟腫大、淋巴結(jié)輕度腫大、上腹飽滿或左上腹有腫塊。約90%的患者脾臟腫大，其程度不一，肋下可及，巨脾者質(zhì)硬常有切跡。脾區(qū)劇痛或脾區(qū)有摩擦音是發(fā)生脾梗死的征兆。50%的患者有輕至中度的肝臟腫大。淋巴結(jié)腫大罕見。

(2)CNS受累：視網(wǎng)膜病變、視盤水腫等。

(3)皮膚：少數(shù)患者有皮膚浸潤，出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)。

(4)其他：肺功能障礙與關(guān)節(jié)炎、陰莖異常勃起也可出現(xiàn)。約14%的患者易伴發(fā)潰瘍病，多由嗜堿性細胞增多所致。由于原始細胞數(shù)過高引起的白細胞滯留癥在兒童ACML中常見，但癥狀輕微。

國內(nèi)通常采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)歸納如下：

1.國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)Ph1染色體陽性和(或)bcr-abl融合基因陽性：并有以下任何一項者可診斷。

①外周血：白細胞升高，以中性粒細胞為主，不成熟粒細胞>10%，原始粒細胞<10%。

②骨髓：粒系高度增生，以中性中幼、晚幼粒細胞、桿狀粒細胞增多為主，原始細胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。

(2)Ph1染色體陽性和(或)bcr-abl融合基因陰性：須有以下①～④中的3項加第⑤項可診斷。

①脾大。

②外周血：白細胞計數(shù)持續(xù)升高>30×109/L，以中性粒細胞為主，不成熟粒細胞>10%，嗜堿性粒細胞增多，原始細胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。

③骨髓象：增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細胞、晚幼粒細胞、桿狀粒細胞增多為主，原始細胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。

④中性粒細胞磷酸酶(NAP)：積分降低。

⑤能排除類白血病反應(yīng)、JMML或其他：類型的骨髓增生異常綜合征(MDS)、其他類型的骨髓增殖性疾病。

2.分期 臨床上按疾病的發(fā)展過程可分為慢性期、加速期和急變期。

(1)慢性期分期標(biāo)準(zhǔn)為：

①無癥狀或有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀。

②白細胞計數(shù)增高，主要為中性中、晚幼和桿狀粒細胞，原始細胞(Ⅰ Ⅱ型)<5%～10%，嗜酸粒細胞和嗜堿粒細胞增多，可有少量有核紅細胞。

③增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼粒細胞核桿狀核粒細胞增多，原始細胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。

④有Ph1染色體。

⑤CFU-GM培養(yǎng)呈集落或集簇較正常明顯增加。

(2)加速期：幼年型與成人型的差別，見表1。

確診后第1年約10%的患兒進入加速期，少數(shù)患者于短期內(nèi)即發(fā)展為急性白血病，常于數(shù)周內(nèi)死亡。約2/3的患者確診后2～3年間發(fā)展為加速期。本期的主要表現(xiàn)為進行性貧血和由于溶骨性損害而發(fā)生骨痛、關(guān)節(jié)痛。凡出現(xiàn)下述2項者考慮已進入本期：

①不明原因的發(fā)熱、貧血、出血加重及(或)骨骼疼痛。

②脾進行性腫大。

③非藥物引起的血小板進行性降低或增高。

④血中及(或)骨髓中原始細胞(Ⅰ加Ⅱ型)>10%。

⑤外周血嗜堿粒細胞>20%。

⑥骨髓中有顯著的膠原纖維增生。

⑦出現(xiàn)Ph1染色體以外的其他染色體異常。

⑧對傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無效。

⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

(3)急變期：75%～85%患兒持續(xù)1～5年(平均3.5～4.5年)進入急變期。少數(shù)病例在確診后僅數(shù)月即發(fā)生急變。偶有病例10多年后才發(fā)生急變。具備下述之一者可診斷為本期：

①外周血或骨髓中原始細胞(Ⅰ加Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原單加幼單>20%。

②外周血中原始粒加早幼粒細胞>30%。

③骨髓中原始粒加早幼粒細胞≥50%。

④有髓外原始細胞浸潤。此期臨床癥狀、體征比加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長或不生長。急變中以急髓變?yōu)橹?，包括急粒變、急單變，偶見急紅變及急性巨核細胞變等。急淋變約占20%。

成人型慢性粒細胞白血病應(yīng)該做哪些檢查？

1.周圍血象 主要為白細胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分類可見粒系增多，包括嗜酸、嗜堿粒細胞增多。原始粒細胞增多不明顯，以中、晚幼和成熟粒細胞為主。

2.血液檢查 白細胞堿性磷酸酶減低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。血清和尿溶菌酶不增高，但維生素 B12和維生素 B12運載蛋白增高。

3.骨髓檢查 增生活躍，以粒系增生為主，原始粒細胞<10%，多為中、晚幼粒細胞及桿狀核細胞。粒∶紅為10～50∶1。部分患者可見骨髓纖維化。骨髓巨核細胞明顯增多，以成熟巨核細胞為主。骨髓培養(yǎng)集落與叢落皆增多。

常規(guī)做胸片、B超、心電圖檢查，其他根據(jù)臨床需要選擇。

成人型慢性粒細胞白血病容易與哪些疾病混淆？

1.類白血病反應(yīng) 類白血病反應(yīng)可繼發(fā)于嚴(yán)重感染、先天性心臟病和轉(zhuǎn)移癌等，這些疾病白細胞增高，但一般不超過50×109/L，中性粒細胞中有中毒顆粒，嗜堿粒細胞缺如，原始和幼稚細胞很少見。中性粒細胞堿性磷酸酶活性增強。細胞遺傳學(xué)檢查正常，無Ph染色體，分子生物學(xué)檢查BCR/ABL(-)。原發(fā)疾病控制后，白細胞數(shù)可以恢復(fù)正常。

2.Ph 的ALL ACML急性淋巴細胞變與Ph 的ALL進行鑒別，二者融合蛋白的大小不同，ACML通常是210KD，而Ph ALL為185KD，通過反轉(zhuǎn)錄PCR的方法檢測融合轉(zhuǎn)錄的斷裂點也有助于鑒別，對治療的反應(yīng)也不同。ALL患者經(jīng)過化療，完全緩解時Ph染色體消失，染色體核型恢復(fù)正常。

成人型慢性粒細胞白血病可以并發(fā)哪些疾病？

可見巨脾，肝臟、淋巴結(jié)腫大，視盤水腫，肺功能障礙，脾梗死，出血，髓外浸潤等。

成人型慢性粒細胞白血病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.避免接觸有害因素 孕婦和小兒均應(yīng)避免接觸有害化學(xué)物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素， 接觸毒物或放射性物質(zhì)時，應(yīng)加強各種防護措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細胞毒藥物等。

2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好預(yù)防接種。

3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強機體抵抗力。

成人型慢性粒細胞白血病治療前的注意事項

(一)治療

CML型在慢性期的治療以白消安(馬利蘭)或羥基脲為首選藥物。白消安(馬利蘭)劑量為2～6mg/d。一般用藥2～4周后白細胞開始下降，白細胞降至20×109/L或血小板<100×109/L時應(yīng)停藥，2周后用原劑量的一半，維持白細胞在15×109/L左右。應(yīng)根據(jù)血象調(diào)整用量。羥基脲用量為20～40mg/(kg·d)。白細胞下降后減量，白細胞降至15×109/L左右時用1/4量維持。

近年來，干擾素治療慢粒取得了令人注目的進展。在成人的慢粒中，其完全緩解率可達到60%左右。但目前在兒童慢粒中應(yīng)用較少。

近年新研制的ST1571(為二苯基氨基咪啶的衍生物)能抗蛋白絡(luò)氨酸激酶的活性，特定抑制CML的bcr/abl基因，而被世人重視，但其仍不能使bcr/abl轉(zhuǎn)陰，使CML達到根治。

CML進入加速期，對慢性期常規(guī)治療有效的藥物不再產(chǎn)生療效，治療比較困難。有報告應(yīng)用羥基脲、干擾素對加速期有效。慢粒急變是最難治療的白血病。不少學(xué)者曾應(yīng)用各種不同的化療方案進行治療，效果均不理想。

骨髓移植是目前惟一可使CML患兒獲得治愈的治療方法。Gluckman 1990年統(tǒng)計980例CML，經(jīng)異基因骨髓移植，其5年無病生存率達到50%。自體骨髓移植起步不久，尚不能作出結(jié)論。

(二)預(yù)后

大約90%的患者診斷時處于慢性期，慢性期診斷需除外非侵襲性疾病。在甲磺酸鹽(格列衛(wèi)或STI-571)問世以前，患者在慢性期用小劑量化療無病存活期從數(shù)月到數(shù)年不等。如不治療，大多數(shù)患者將在3～8年內(nèi)病情進展。進入加速期后，通常在3個月內(nèi)進展到急變期。75%～80%的患者如不治療將會發(fā)展到急變期，急變期是ACML的惡性變，很難通過化療控制，短期會導(dǎo)致死亡。

ACML慢性期為單純費城染色體，發(fā)展到加速期或急變期時有新的異常染色體核型(如雙費城染色體，Y或8號染色體三體等)出現(xiàn)。ACML急變類型多數(shù)為急性髓系白血病，大約1/3為急性淋巴細胞變，免疫分型多為B-ALL，T-ALL極少見，急淋變患者的年齡較急性髓系白血病變的患者小。