黏脂貯積癥Ⅲ型又名假性Hurler綜合征、假性Hurler多發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良。顧名思義，其臨床癥狀基本與Hurler綜合征相同，但無(wú)黏多糖尿。該癥在幼兒期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，但病情發(fā)展緩慢，可存活到成人。無(wú)智力障礙或有輕度智力低下，病理改變也很輕。根據(jù)這些特征，可以與黏脂貯積癥Ⅱ型加以區(qū)分。

黏脂貯積癥Ⅲ型是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

黏脂貯積癥的病因是常染色體隱性遺傳。

(二)發(fā)病機(jī)制

本癥是由多種水解酶缺陷引起的，利用病人成纖維細(xì)胞混合培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，此癥的基本生化缺陷是幾種溶酶體酶的識(shí)別部位異常。溶酶體酶的正常組合需要細(xì)胞內(nèi)的協(xié)同作用，即細(xì)胞合成、分泌水解酶，細(xì)胞表面識(shí)別水解酶，繼之被溶酶體攝取，并固定于溶酶體內(nèi)。細(xì)胞表面識(shí)別水解酶，需要在細(xì)胞表面和溶酶體水解酶上都有特異性部位。目前認(rèn)為黏脂貯積癥Ⅱ型系基因突變引起的幾種溶酶體酶發(fā)生識(shí)別部位缺損，也就是酶分子結(jié)構(gòu)中的識(shí)別亞基異常所致。

Strecker等(1976)發(fā)現(xiàn)此癥病人組織細(xì)胞神經(jīng)氨酸酶缺乏，可能該種酶缺乏與多種溶酶體水解酶的識(shí)別部位異常有關(guān)，如己糖苷酶、β-葡萄糖苷酸酶、β-半乳糖苷酸酶等的識(shí)別部位缺損，造成過多的中性、酸性黏多糖及黏脂沉積于組織細(xì)胞內(nèi)而致病。

病理：組織學(xué)改變主要限于間質(zhì)細(xì)胞。肝組織活檢顯示大多數(shù)庫(kù)普弗細(xì)胞形態(tài)正常，而肝細(xì)胞內(nèi)充有各種類型的包涵體，可含有無(wú)包膜的脂肪小滴，也有0.7～50μm的包涵體，這些包涵體表現(xiàn)為不同程度的長(zhǎng)方形結(jié)晶，并位于微絲物質(zhì)內(nèi)，微絲物質(zhì)外包有一層膜。肝細(xì)胞內(nèi)最多的一種包涵體含有親水物質(zhì)，該物質(zhì)具有成層結(jié)構(gòu)或呈小球狀。腎臟的包(Bowan)氏囊細(xì)胞顯示有類似肝細(xì)胞所存有的包涵體，其大小為0.3～4.0μm，PAS染色呈陽(yáng)性。腦組織的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞在顯微鏡下顯示正常，但在電子顯微鏡下可見神經(jīng)元、星狀細(xì)胞和血管周圍上皮細(xì)胞有0.3～1.5μm的透明包涵體，周圍有包膜空泡，空泡內(nèi)有均勻而細(xì)小的顆粒基質(zhì)，這種基質(zhì)含有少量的成層結(jié)構(gòu)，還有較致密的、周圍有包膜的親水包涵體。髂骨嵴活檢顯示軟骨細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有大量溶酶體，溶酶體內(nèi)含有細(xì)小、網(wǎng)狀、顆粒狀及有膜的包涵體。組織化學(xué)染色顯示包涵體內(nèi)沉積有中性、酸性黏多糖和黏脂。顯微鏡檢查可發(fā)現(xiàn)軟骨內(nèi)骨化明顯障礙，伴有完全性增生、肥大性軟骨脫鈣區(qū)。原有的骨小梁短，近骨干處混有持續(xù)存在的軟骨區(qū)。所有器官的成纖維細(xì)胞內(nèi)均含有大量周圍有包膜的空泡，從而使成纖維細(xì)胞呈明顯的氣球樣。周圍淋巴細(xì)胞也可有多數(shù)大空泡。所有器官成纖維細(xì)胞內(nèi)的包涵體均為多形性，從透明空泡到致密親水小體或成層排列不等。

本型病理與黏脂貯積癥Ⅱ型相同，但改變程度較輕，在淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞中也無(wú)粗大包涵體，在骨髓細(xì)胞內(nèi)可見有包涵體。

黏脂貯積癥Ⅲ型有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病最早表現(xiàn)為手和肩關(guān)節(jié)僵直，通常發(fā)生在2～4歲，關(guān)節(jié)僵直進(jìn)行性加重，在6歲時(shí)患兒均有爪狀手畸形。身材矮小，短頸，脊柱側(cè)彎，髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良，呈Hurler綜合征樣面容。在學(xué)齡期，骨骼發(fā)育不良可引起手、髖、肘和肩關(guān)節(jié)功能障礙，常發(fā)生腕管綜合征和皮膚增厚。在裂隙燈下可見角膜渾濁。半數(shù)病例有心臟受累，能聽到心臟瓣膜病變所引起的雜音。有輕度或中度智力低下。隨著年齡的增長(zhǎng)，似乎智力可進(jìn)一步退化。成人型病人矮小，身長(zhǎng)125～157cm不等，智力輕度低下或正常。

根據(jù)尿中無(wú)過多黏多糖排出，結(jié)合臨床及X線特征，應(yīng)懷疑黏脂貯積癥的存在。再根據(jù)細(xì)胞內(nèi)多種溶酶體酶缺陷，而血清中這些酶的活性升高以及病變發(fā)展慢、智力輕度低下及存活年齡較長(zhǎng)等特點(diǎn)，可以確診為黏脂貯積癥Ⅲ型。

黏脂貯積癥Ⅲ型應(yīng)該做哪些檢查？

尿中無(wú)過多的酸性黏多糖排出。培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞及各種組織內(nèi)有包涵體，溶酶體內(nèi)有多種酶缺陷，如β-半乳糖苷酸酶，N-乙酰-半乳糖胺酶、β-葡萄糖胺酶、芳基硫酯酶、巖藻糖苷酶等，而血清中這些酶的活性增高。電鏡檢查可見溶酶體腫脹。其內(nèi)充以有包膜的致密物質(zhì)。在該型病人培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞內(nèi)有多種溶酶體酶缺陷。相反，在病人血清中這些酶的活性明顯增加。

X線檢查：X線表現(xiàn)類似黏多糖貯積癥Ⅳ型，包括近端股骨骨骺不規(guī)整且小，伴有不完全性脫位，髖外翻畸形，齒狀突發(fā)育不全等。有多發(fā)性骨發(fā)育不良，尤以骨盆明顯，髂骨翼低，髂骨體發(fā)育不良。椎體外形不規(guī)整，呈卵圓形，且發(fā)育不全。肋骨呈船槳狀，常伴有椎骨端變窄。

黏脂貯積癥Ⅲ型容易與哪些疾病混淆？

本型需與黏脂貯積癥Ⅱ型相鑒別。無(wú)智力障礙或有輕度智力低下，病理改變也很輕。根據(jù)這些特征，可以與黏脂貯積癥Ⅱ型加以區(qū)分。從兩型出現(xiàn)的生化改變大致相同。

黏脂貯積癥Ⅲ型可以并發(fā)哪些疾??？

本病可并發(fā)爪狀手畸形，手、髖、肘和肩關(guān)節(jié)功能障礙，心臟瓣膜病變。

黏脂貯積癥Ⅲ型應(yīng)該如何預(yù)防？

1.一級(jí)預(yù)防 遺傳病的預(yù)防，除了從整個(gè)人群的角度做好流行病學(xué)調(diào)查、攜帶者檢出、進(jìn)行人群遺傳監(jiān)護(hù)和環(huán)境監(jiān)護(hù)、開展婚姻和生育指導(dǎo)、努力降低人群中遺傳病發(fā)生率、提高人口素質(zhì)之外，針對(duì)個(gè)體，必須采取有效的預(yù)防措施，避免遺傳病后代的出生(即實(shí)行優(yōu)生)和遺傳變異的發(fā)生，采取通常的措施包括：婚前檢查、遺傳咨詢、產(chǎn)前檢查和遺傳病的早期治療。

(1)婚前檢查：婚前檢查(即婚姻保健)，它是保證男女雙方婚后生活幸福、后代健康的重要環(huán)節(jié)?；榍皺z查的重點(diǎn)是：①遺傳病方面的調(diào)查，包括詳細(xì)詢問男女雙方及其家庭成員的健康狀況，既往病史及醫(yī)治情況，尤其是有無(wú)先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行家系調(diào)查、血型檢查、染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者;②全面的體格檢查，主要是對(duì)急性傳染病，結(jié)核病，或嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，泌尿道慢性炎癥等可嚴(yán)重威脅個(gè)人或配偶健康的疾病，以及女方的嚴(yán)重貧血、糖尿病等可對(duì)胎兒造成影響的疾病的檢出，并動(dòng)員經(jīng)治愈后才可結(jié)婚;③對(duì)男女生殖器官的檢查，檢出性器官畸形，兩性畸形等疾患，以便極早采取措施。

(2)遺傳咨詢：遺傳咨詢(genetic counselling)是由臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)上作肯定解答，遺傳病患者及其親屬提出的有關(guān)遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療及預(yù)后等問題，估計(jì)患者的子女再患某病的概率，并提出建議及指導(dǎo)，以供患者及其親屬參考。遺傳咨詢的意義在于：①減輕患者身體和精神上的痛苦，減輕患者及其親屬的心理壓力，幫助他們正確對(duì)待遺傳病、了解發(fā)病概率，采取正確的預(yù)防、治療措施;②降低人群遺傳病的發(fā)生率，降低有害基因的頻率，及減少傳遞機(jī)會(huì)。

2.遺傳病治療中總的原則是禁其所忌，去其所余，補(bǔ)其所缺，調(diào)節(jié)代謝平衡，防止癥狀的出現(xiàn)。

(1)糾正代謝紊亂：這是目前治療遺傳性代謝病的最主要方法，隨著對(duì)遺傳性代謝病發(fā)病機(jī)制和中間過程的認(rèn)識(shí)不斷深化，此法的適用范圍也日益擴(kuò)大。

①飲食控制(禁其所忌)：當(dāng)代謝異常造成機(jī)體某些必需物質(zhì)缺乏時(shí)，通過飲食加以補(bǔ)充;而當(dāng)代謝物質(zhì)發(fā)生貯積時(shí)，則限制此代謝物或其前身物質(zhì)的攝入，來(lái)維持平衡。苯酮尿癥患者低苯丙氨酸飲食就是很好的范例。另外，還可通過限制對(duì)特定物質(zhì)的吸收來(lái)減少攝入，如苯酮尿癥患者服用苯丙氨酸氨基水解酶膠囊，可以將食物中的苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)苯丙烯酸，而被消除。

②減少底物(去其所余)：因代謝產(chǎn)生有害物質(zhì)而引起疾病時(shí)，可以通過降低有害底物和減少其前身物質(zhì)及代謝衍生物的濃度，去除或減少其毒性作用來(lái)控制或改善疾病的癥狀。主要方法有：A.螯合或促進(jìn)排泄;B.血漿置換法和親和結(jié)合法;C.改變代謝途徑;D.外科旁路手術(shù);E.代謝抑制。

③產(chǎn)物替代(補(bǔ)其所缺)：當(dāng)重要的酶促反應(yīng)產(chǎn)物不足而致病時(shí)，可直接補(bǔ)充相應(yīng)的必需的終產(chǎn)物。如給垂體性侏儒患者以生長(zhǎng)激素，給血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子)，給遺傳性免疫缺陷病人以相應(yīng)的免疫球蛋白。

(2)糾正酶活性異常：

①輔酶的補(bǔ)充：有些遺傳病，酶活性異?？赡芾奂埃?

A.一種特異性輔酶或維生素的結(jié)合部位。

B.有活性的輔酶轉(zhuǎn)運(yùn)或生物合成過程，導(dǎo)致異常。許多輔酶是全酶正常活性所必需的。所以補(bǔ)充輔酶成分也是誘導(dǎo)酶活性增加的一種有效方法，它可以使全酶在細(xì)胞內(nèi)降解速度減慢，提高酶的半衰期，還可降低酶促反應(yīng)的米氏常數(shù)(Km)，目前已用此方法治療25種以上的遺傳病。如用鈷胺素(B12)治療多種貧血和甲基丙二酸尿癥等。

②酶誘導(dǎo)或反饋抑制：對(duì)酶缺陷水平的另一種療法是用藥物來(lái)提高殘余酶活性以改善代謝水平。例如苯巴比妥和有關(guān)藥物能明顯刺激滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生成，并能加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中特異性酶合成，包括肝UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，為用苯巴比妥治療Gibert綜合征和Crigler-Najjar綜合征提供了理論基礎(chǔ)。

反饋抑制作用是許多代謝調(diào)節(jié)中的重要形式，針對(duì)因某種酶缺陷引起的底物或其前體堆積，可以通過其他旁路代謝的反饋抑制作用來(lái)提高酶活性，減少堆積的底物，反饋抑制已作為治療急性卟啉癥的一種方法。

③同種移植：通過向遺傳病個(gè)體植入同種含正?；虻募?xì)胞，組織或器官，以期在受體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的有活性的酶及其他基因產(chǎn)物，達(dá)到治療目的。移植物在受體內(nèi)可能通過兩種機(jī)制發(fā)揮作用：

A.產(chǎn)生活性酶，在原位代謝除去原來(lái)的貯積底物。

B.釋放活性酶、輔酶或免疫活性因子入血，分布到全身其他組織中發(fā)揮作用。至今已進(jìn)行過此類同種移植的組織器官有：腎、肝、腎上腺、骨髓、胸腺、脾、胰等，有的已取得明顯療效。

④酶替代療法：直接給酶缺陷患者提供相應(yīng)的正常的酶。隨著酶學(xué)技術(shù)和細(xì)胞工程、基因工程技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)可以提供足量的、高純度的酶制劑。這種酶制劑必須具有半衰期長(zhǎng)、抗原性低、導(dǎo)向性好等特性。為此常采用的方法是：

A.采用微囊、脂質(zhì)體、紅細(xì)胞影泡等載體來(lái)包裝酶制劑，以減小免疫原性，延長(zhǎng)半衰期。

B.應(yīng)用受體介導(dǎo)分子識(shí)別法來(lái)提高導(dǎo)向性。

C.對(duì)一些溶酶體貯積病，因其沉積物可以彌散入血，并保持動(dòng)態(tài)平衡，則可用“平衡-去除”法來(lái)治療。

(3)基因治療：基因治療是指運(yùn)用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)直接將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入生殖細(xì)胞或體細(xì)胞以起到對(duì)遺傳病及其他疾病的治療作用的新型治療方法。對(duì)遺傳病進(jìn)行基因治療可望從根本上糾正遺傳病的表型異常。

①基因治療的基本策略：近10余年來(lái)，基因治療研究蒸蒸日上，提出了許多新思路、新設(shè)想，目前主要的策略有：

A.基因的原位修正(correction)和原位替代(replacement)，這一策略的目的就是要將突變的基因在原位修復(fù)，而不影響其周圍其他基因的結(jié)構(gòu)和功能。其中原位修正針對(duì)基因的點(diǎn)突變或小范圍變異，擬通過特定方法對(duì)其定點(diǎn)修復(fù)。而原位替代，就想把有較大范圍變異的基因去除而換之以正常的基因。這一策略是最理想、最直接的對(duì)遺傳變異進(jìn)行根治的方法，目前研究很多的哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)定點(diǎn)整合(同源重組)，給這種策略提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但至今未能真正用于人體試驗(yàn)。

B.基因增強(qiáng)(gene augmentation或gene complementation)，在不改變?nèi)毕莼虮旧淼那疤嵯拢瑢⑼庠从泄δ艿幕蜣D(zhuǎn)移到疾病細(xì)胞或個(gè)體基因組內(nèi)，使其表達(dá)以補(bǔ)償有病基因失去的功能。此策略是目前研究最多，也是最成熟的方法。

C.將反義基因或其他對(duì)抗異?；虮磉_(dá)產(chǎn)物的基因?qū)爰?xì)胞內(nèi)，起到抑制作用，或稱基因抑制療法(gene inhibition therapy)或細(xì)胞內(nèi)免疫(intercellular immunity)。

②基因治療的技術(shù)要點(diǎn)在基因治療的諸多策略中研究最多、最成熟并應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的是基因增強(qiáng)的策略。整個(gè)研究過程通常包括臨床前研究和臨床研究(表1)。

A.疾病的選擇：目前基因治療首選的是單基因缺陷性疾病。選擇的基本條件常包括：

a.遺傳基礎(chǔ)比較明確，目的基因能在體外克隆。

b.基因表達(dá)不需精細(xì)調(diào)節(jié)，而且經(jīng)常開放，產(chǎn)物生理水平不高者更佳。

c.具有一定發(fā)病率，危害較大，尚缺乏其他有效治療措施者。

我國(guó)是開展基因治療研究較早的國(guó)家之一，復(fù)旦大學(xué)薛京倫等就是根據(jù)這些條件，選擇血友病作為研究對(duì)象，已取得了很好的結(jié)果，達(dá)到了世界先進(jìn)水平。當(dāng)然，這些條件是限于現(xiàn)有的研究水平才提出的。

B.靶細(xì)胞的選擇：基因治療的靶細(xì)胞可分為兩大類：生殖細(xì)胞和體細(xì)胞。由此引出了生殖細(xì)胞基因治療和體細(xì)胞基因治療的分類。如果能對(duì)生殖細(xì)胞或早期胚胎細(xì)胞進(jìn)行基因修復(fù)或替換、使基因缺陷得到校正，使遺傳病不但能在當(dāng)代得到治療，還能將新基因傳給下一代，也為人群減少一個(gè)有害基因，是理想的遺傳病根治手段。但是，由于現(xiàn)代生物技術(shù)、理論的限制，以及生殖細(xì)胞基因操作涉及人類社會(huì)的倫理、道德和法律等多種因素，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)只能進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。1985年美國(guó)政府就已規(guī)定，把基因治療的人體試驗(yàn)限制在體細(xì)胞。已經(jīng)被用于作為靶細(xì)胞的有：造血干細(xì)胞、肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。

C.基因轉(zhuǎn)移的載體和轉(zhuǎn)移方法：構(gòu)建合適的轉(zhuǎn)移并表達(dá)的載體和選擇高效的基因轉(zhuǎn)移方法是基因治療的關(guān)鍵，常用的載體有：逆病毒載體、質(zhì)粒載體和腺病毒載體，腺相關(guān)病毒載體，另外還有脂質(zhì)體載體。常用的基因轉(zhuǎn)移方法有四大類型：

a.化學(xué)法：主要是磷酸鈣沉淀法。

b.物理法：常用電導(dǎo)和顯微注射法。

c.膜融合法：以脂質(zhì)體包裹法較好。

d.病毒法：主要指反轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移。

③基因治療的前景：基因治療概念的提出已有幾十年的歷史，只到了近十年，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)(特別是DNA重組技術(shù))的發(fā)展，這一概念才得到有力的理論基礎(chǔ)和技術(shù)方法的支持，并得以付諸實(shí)施。1990年，兩名腺苷脫氨酶(ADA)缺陷引起嚴(yán)重免疫缺陷的患者接受基因治療獲得成功，這標(biāo)志著基因治療的研究進(jìn)入了一個(gè)新的階段。從此世界各國(guó)的生物醫(yī)學(xué)家，在各國(guó)政府部門及社會(huì)各種力量的大力支持下，全面展開了基因治療的研究。由原來(lái)針對(duì)單一的遺傳病發(fā)展到腫瘤、傳染病等多種疾病，提出了基因調(diào)控療法、基因抑制療法等新概念、新途徑。到1994年上半年，已有100多個(gè)臨床試驗(yàn)方案獲準(zhǔn)實(shí)施，有的已取得很好的效果。當(dāng)然，基因治療發(fā)展的歷史還不長(zhǎng)，要廣泛應(yīng)用于臨床還需大量的研究探索，尤其是以下幾方面的問題：

A.對(duì)更多遺傳病的分子基礎(chǔ)及基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制更深入的了解，這是基因治療的基礎(chǔ)。

B.構(gòu)建更有效和安全地表達(dá)并轉(zhuǎn)移的載體。

C.更簡(jiǎn)便有效的基因轉(zhuǎn)移方法的建立。

D.定點(diǎn)整合、原位修復(fù)系統(tǒng)等技術(shù)的完善。

E.更多更接近實(shí)際的動(dòng)物模型(尤其是轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型)的建立，這是基因治療臨床前試驗(yàn)的必由之路。

F.體細(xì)胞基因治療、生殖細(xì)胞基因治療等的倫理學(xué)及相關(guān)的科技管理立法等方面的探討。

G.還需充分考慮基因治療可能存在的危害性，如插入突變導(dǎo)致的嚴(yán)重后果、缺陷病毒載體經(jīng)重組后恢復(fù)感染性的危害及外源基因轉(zhuǎn)入體內(nèi)的其他潛在危害等。總之，我們認(rèn)為基因治療作為一種惟一從基因缺陷本身入手，可望徹底治療遺傳病新型治療途徑，有非常吸引人的前途，但仍需從基礎(chǔ)理論、技術(shù)方法及倫理道德等多方面進(jìn)行深入廣泛的研究探索，才能適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式，被人們所接受，真正成為人類防病治病的有效手段。

黏脂貯積癥Ⅲ型治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

無(wú)特殊療法。畸形嚴(yán)重者應(yīng)予手術(shù)矯形。對(duì)感染和心力衰竭的病人，應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理。

(二)預(yù)后

該癥在幼兒期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)攣縮，但病情發(fā)展緩慢，其預(yù)后較好，可存活到成人。