在世界衛(wèi)生組織及美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院組織修訂的“哮喘的全球防治戰(zhàn)略”(2002)中對(duì)支氣管哮喘的定義為“支氣管哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥，此種炎癥常伴隨引起氣道反應(yīng)性增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和(或)咳嗽等癥狀，多在夜間和(或)凌晨發(fā)生，此類癥狀常伴有廣泛而多變的氣流阻塞，可以自行或通過(guò)治療而逆轉(zhuǎn)”。 

    (一)發(fā)病原因

1.遺傳因素 哮喘是一種具有復(fù)雜性狀的，具多基因遺傳傾向的疾病。其特征為：①外顯不全，②遺傳異質(zhì)化，③多基因遺傳，④協(xié)同作用。這些就導(dǎo)致在一個(gè)群體中發(fā)現(xiàn)的遺傳連鎖有關(guān)，而在另一個(gè)不同的群體中則不能發(fā)現(xiàn)。哮喘遺傳學(xué)協(xié)作研究組 (CSGA)研究了3個(gè)種族共140個(gè)家系，采用360個(gè)常染色體上短小串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性遺傳標(biāo)記進(jìn)行全基因組掃描。將哮喘候選基因粗略定位于5p15;5q23-31;6p21-23;11q13; 12q14-24.2;13q21.3;14q11.2-13;17p11.1q11.2;19q13.4;21q21和2q33。這些遺傳學(xué)所鑒定的染色體區(qū)域可能含有的哮喘遺傳易感基因大致分3類：①?zèng)Q定變態(tài)反應(yīng)性疾病易感的HLA-Ⅱ類分子基因遺傳多態(tài)性(如6p21-23);②T細(xì)胞受體(TcR)高度多樣性與特異性IgE(如14q11.2);③決定IgE調(diào)節(jié)及哮喘特征性氣道炎癥發(fā)生發(fā)展的細(xì)胞因子基因及藥物相關(guān)基因。(如11q13，5q31-33)5q31-33區(qū)域內(nèi)含有包括細(xì)胞因子簇(IL-3，IL-4， IL-9，IL-13，GM-CSF)、β2腎上腺素能受體、淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體(GRL)、白三烯C4合成酶(LTC4S)等多個(gè)與哮喘發(fā)病相關(guān)的候選基因。這些基因?qū)gE調(diào)節(jié)以及對(duì)哮喘的炎癥發(fā)生發(fā)展很重要，因此5q31-33又被稱為“細(xì)胞因子基因簇”。
 

上述染色體區(qū)域的鑒定無(wú)一顯示有與一個(gè)以上種族人群存在連鎖的證據(jù)，表明特異性哮喘易感基因只有相對(duì)重要性，同時(shí)也表明環(huán)境因素或調(diào)節(jié)基因在疾病表達(dá)方面，對(duì)于不同的種族可能存在差異。同時(shí)提示哮喘和特應(yīng)癥具有不同的分子遺傳基礎(chǔ)。這些遺傳學(xué)染色體區(qū)域很大，平均含>20Mb的DNA和數(shù)千個(gè)基因。且目前由于標(biāo)本量的限制，許多結(jié)果不能被重復(fù)。可見(jiàn)，尋找并鑒定哮喘相關(guān)基因還有大量的工作要做。

2.變應(yīng)原 哮喘最重要的激發(fā)因素可能是吸入變應(yīng)原。

(1)室內(nèi)變應(yīng)原：屋螨是最常見(jiàn)的，危害最大的室內(nèi)變應(yīng)原，是哮喘在世界范圍內(nèi)的重要發(fā)病因素。常見(jiàn)的有4種：屋塵螨，粉塵螨，宇塵螨和多毛螨。90%以上螨類存在屋塵中，屋塵螨是持續(xù)潮濕氣候最主要的螨蟲(chóng)。主要抗原為DerpI和DerpⅡ，主要成分為半胱氨酸蛋白酶或酪氨酸蛋白酶。家中飼養(yǎng)寵物如貓、狗、鳥(niǎo)釋放變應(yīng)原在它們的皮毛、唾液、尿液與糞便等分泌物里。貓是這些動(dòng)物中最重要的致敏者，其主要變應(yīng)原成分feldl，存在貓的皮毛及皮脂分泌物中，是引起哮喘急性發(fā)作的主要危險(xiǎn)因子。蟑螂為亞洲國(guó)家常見(jiàn)的室內(nèi)變應(yīng)原;與哮喘有關(guān)的常見(jiàn)為蟑螂美洲大蠊、德國(guó)小蠊、東方小蠊和黑胸大蠊，其中以黑胸大蠊在我國(guó)最為常見(jiàn)。真菌亦是存在于室內(nèi)空氣中的變應(yīng)原之一，特別是在陰暗、潮濕以及通風(fēng)不良的地方，常見(jiàn)為青霉、曲霉、交鏈孢霉、分支孢子菌和念珠菌等。其中鏈格孢霉(Alternaria)已被確認(rèn)為致哮喘的危險(xiǎn)因子。常見(jiàn)的室外變應(yīng)原：花粉與草粉是最常見(jiàn)的引起哮喘發(fā)作的室外變應(yīng)原。木本植物(樹(shù)花粉)常引起春季哮喘，而禾本植物的草類和莠草類花粉常引起秋季哮喘。我國(guó)東部地區(qū)主要為豚草花粉;北部主要為蒿草類。
 

(2)職業(yè)性變應(yīng)原：可引起職業(yè)性哮喘常見(jiàn)的變應(yīng)原有谷物粉、面粉、木材、飼料、茶、咖啡豆、家蠶、鴿子、蘑菇、抗生素(青霉素、頭孢霉素)異氰酸鹽、鄰苯二甲酸、松香、活性染料、過(guò)硫酸鹽、乙二胺等。

(3)藥物及食物添加劑：阿司匹林和一些非皮質(zhì)激素類抗炎藥是藥物所致哮喘的主要變應(yīng)原。水楊酸酯、防腐劑及染色劑等食物添加劑也可引起哮喘急性發(fā)作。蜂王漿口服液是我國(guó)及東南亞地區(qū)國(guó)家和地區(qū)廣泛用來(lái)作為健康保健品的食物。目前已證實(shí)蜂王漿可引起一些病人哮喘急性發(fā)作，是由IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。

3.促發(fā)因素

(1)大氣污染：空氣污染(SO2、NO)可致支氣管收縮、一過(guò)性氣道反應(yīng)性增高并能增強(qiáng)對(duì)變應(yīng)原的反應(yīng)。

(2)吸煙：香煙煙霧(包括被動(dòng)吸煙)是戶內(nèi)促發(fā)因素的主要來(lái)源，是一種重要的哮喘促發(fā)因子，特別是對(duì)于那些父母抽煙的哮喘兒童，常因吸煙引起哮喘發(fā)作。

(3)呼吸道病毒感染：呼吸道病毒感染與哮喘發(fā)作有密切關(guān)系。嬰兒支氣管病毒感染作為哮喘發(fā)病的啟動(dòng)病因尤其受到關(guān)注。呼吸道感染常見(jiàn)病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒，以及某些腸道病毒。與成人哮喘有關(guān)的病毒以鼻病毒和流感病毒為主;呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒則與兒童哮喘發(fā)作關(guān)系密切。合胞病毒是出生后第一年的主要病原，在2歲以下的感染性哮喘中占44%，在大兒童哮喘中也有10%以上與其感染有關(guān)。有人報(bào)道：RSV感染后的近100%的哮喘或毛細(xì)支氣管炎患者的上皮細(xì)胞有IgE附著。因急性RSV感染住院的兒童在10年后，有42%發(fā)生哮喘。
 

(4)圍生期胎兒的環(huán)境：妊娠9周的胎兒胸腺已可產(chǎn)生T淋巴細(xì)胞，第19～20周，在胎兒各器官中已產(chǎn)生B淋巴細(xì)胞，由于在整個(gè)妊娠期胎盤(pán)主要產(chǎn)生輔助性Ⅱ型T細(xì)胞(Th2)細(xì)胞因子，因而在肺的微環(huán)境中，Th2的反應(yīng)是占優(yōu)勢(shì)的，若母親已有特異性體質(zhì)，又在妊娠期接觸大量的變應(yīng)原(如牛奶中的乳球蛋白，雞蛋中的卵蛋白或螨蟲(chóng)的Derp I等)或受到呼吸道病毒特別是合胞病毒的反復(fù)感染，即可能加重其Th2調(diào)控的變態(tài)反應(yīng)，以至增加出生后變態(tài)反應(yīng)和哮喘發(fā)病的可能性。

此外，在妊娠晚期體內(nèi)攝入多價(jià)不飽和脂肪酸的數(shù)量，將影響前列腺素E的生成，對(duì)Th2細(xì)胞調(diào)控的變態(tài)反應(yīng)可能有關(guān)。母親在妊娠期間吸煙肯定會(huì)影響胎兒的肺功能及日后發(fā)生喘鳴的易感性。

(5)其他：劇烈運(yùn)動(dòng)、氣候轉(zhuǎn)變及多種非特異性刺激如：吸入冷空氣、蒸餾水霧滴等。此外，精神因素亦可誘發(fā)哮喘。

(二)發(fā)病機(jī)制

哮喘的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜。

某些環(huán)境因素作用遺傳易感個(gè)體，通過(guò)T細(xì)胞調(diào)控的免疫介質(zhì)釋放機(jī)制(細(xì)胞因子，炎癥介質(zhì))作用于氣道產(chǎn)生炎癥及氣道高反應(yīng)性;同時(shí)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞特別是氣道上皮細(xì)胞與上皮下基質(zhì)及免疫細(xì)胞的相互作用以及氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)的異常均加重了氣道高反應(yīng)性，也直接或間接加重了氣道炎癥，在環(huán)境因素的進(jìn)一步作用下，使炎癥加重，氣道平滑肌收縮，而出現(xiàn)癥狀性哮喘。
 

1.免疫學(xué)機(jī)制 免疫系統(tǒng)在功能上可分為抗體介導(dǎo)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過(guò)程，均參與炎癥的發(fā)展。B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和分泌特異性抗體，而T淋巴細(xì)胞，除了控制B細(xì)胞的功能外，還可通過(guò)分泌細(xì)胞因子發(fā)揮炎癥前效應(yīng)。免疫反應(yīng)一個(gè)關(guān)鍵步驟是T細(xì)胞被抗原激活，這一過(guò)程需經(jīng)抗原提呈細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的抗原傳遞作用實(shí)現(xiàn)。

(1)Th1/Th2機(jī)制：最近幾年，對(duì)T輔助細(xì)胞功能的認(rèn)識(shí)取得重大進(jìn)展。研究認(rèn)為：諸如哮喘一類變態(tài)反應(yīng)是由Th2細(xì)胞驅(qū)導(dǎo)的，對(duì)無(wú)害抗原或變應(yīng)原的一種高反應(yīng)。CD4 T輔助細(xì)胞按其功能分為兩群：Th1和Th2。Th1和Th2均分泌白介素-3(IL-3)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)以及腫瘤壞死因子(TNF)。Th1主要合成釋放干擾素(IFN)、白介素-2(IL-2)，調(diào)節(jié)免疫抗感染的功能;Th2則主要生成IL-4、IL-5、IL-10及IL-13等，主要調(diào)控變態(tài)反應(yīng)。IFN-r及IL-4分別為T(mén)h1和Th2特征性細(xì)胞因子。IL-4是Th2細(xì)胞選擇性發(fā)育及擴(kuò)增的必需細(xì)胞因子。B細(xì)胞合成分泌特異性IgE依賴于IL-4的存在。IL-4及IL-4受體α鏈的表達(dá)，是抗原激發(fā)導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞聚集、黏液過(guò)度分泌及氣道高反應(yīng)性等哮喘特征性氣道炎癥的基礎(chǔ)。IL-13是與IL-4密切關(guān)聯(lián)的細(xì)胞因子，亦能與IL-4受體α鏈結(jié)合，誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。研究提示：抗原促發(fā)急性哮喘發(fā)作的細(xì)胞因子機(jī)制可能主要通過(guò)經(jīng)IL-4受體α鏈介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路起效應(yīng)的。
 

如上所述，作為調(diào)節(jié)免疫抗感染功能的Th1細(xì)胞與調(diào)控變態(tài)反應(yīng)功能的Th2細(xì)胞在體內(nèi)呈現(xiàn)一種相互約束，相互消長(zhǎng)的平衡狀態(tài)。

IFN-α，IL-12可促使活化的Th0細(xì)胞向Th1方向發(fā)育，而IL-4則促使其向Th2方向發(fā)育。在Th1占優(yōu)勢(shì)的疾病如多發(fā)性硬化癥，I型糖尿病患者中，其哮喘發(fā)病率較低;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，感染結(jié)核分枝桿菌后，由變應(yīng)原激發(fā)的I型變態(tài)反應(yīng)受到抑制，這是因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌可活化Th1功能。新生兒或出生2個(gè)月嬰兒接種卡介苗，可使Th1細(xì)胞因子分泌活性增強(qiáng)，其可能機(jī)制是，在妊娠早期的胎兒其單個(gè)核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的CDl4是細(xì)菌脂多糖(內(nèi)毒素)的高親和力受體，它在啟動(dòng)非特異性的先天細(xì)菌感染免疫反應(yīng)中是一個(gè)關(guān)鍵因子，而卡介苗中的主要活性成分之一為脂多糖。盡管胎兒處于Th2占優(yōu)勢(shì)的環(huán)境，但細(xì)菌非特異性的免疫刺激可激活CDl4，提高Th1功能。

在Th2細(xì)胞的調(diào)控下，可通過(guò)分泌的IL-4調(diào)控B淋巴細(xì)胞生成特異IgE，后者進(jìn)一步結(jié)合到存在肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞上的特異性受體，使之呈現(xiàn)致敏狀態(tài)，一旦再暴露于同種抗原，抗原與細(xì)胞表面特異性IgE交聯(lián)從而導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。組胺、白三烯類物質(zhì)包括LTB4，LTC4，LTD4及LTE4等是早期及遲發(fā)相反應(yīng)的主要炎性介質(zhì)。這些介質(zhì)可引起氣道血管通透性增加，黏膜水腫，平滑肌痙攣及黏液分泌亢進(jìn)。這種反應(yīng)是即刻產(chǎn)生的，這就是“T細(xì)胞調(diào)控，IgE依賴”機(jī)制。最近研究表明，IgE還可介導(dǎo)抗原提呈，使Th0細(xì)胞向Th2方向發(fā)展。
 

Th2細(xì)胞還可通過(guò)釋放的多種細(xì)胞因子(IL-4，IL-13，IL-3，IL-5等)直接引起各種炎癥細(xì)胞的聚集及激活，以這種方式直接促發(fā)炎癥反應(yīng)-——遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。嗜酸性粒細(xì)胞聚集活化分泌主堿基蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白以及嗜中性粒細(xì)胞分泌的蛋白水解酶均可進(jìn)一步加重炎癥過(guò)程(T細(xì)胞調(diào)控，非IgE依賴機(jī)制)。

(2)樹(shù)突狀細(xì)胞：樹(shù)突狀細(xì)胞是肺內(nèi)主要的抗原遞呈細(xì)胞。研究表明：這些樹(shù)突狀細(xì)胞啟動(dòng)了呼吸道Th2細(xì)胞的發(fā)育。由血循環(huán)中來(lái)的樹(shù)突狀細(xì)胞在氣道黏膜內(nèi)形成一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，攝取并處理吸入抗原，繼而移行到局部淋巴結(jié)，把處理過(guò)的抗原傳遞給CD4 T細(xì)胞。呼吸道樹(shù)突狀細(xì)胞，或稱之為DC2細(xì)胞，是在表型上未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞，這種細(xì)胞表達(dá)低水平的表面MHCⅡ類抗原，產(chǎn)生IL-10，但僅生成極小量IL-12;此種局部細(xì)胞因子內(nèi)環(huán)境，使CD4 T細(xì)胞偏向Th2方向發(fā)育。相反，外周淋巴器官的樹(shù)突狀細(xì)胞，是成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞，能表達(dá)高水平的MHCⅡ類抗原并產(chǎn)生IL-12，誘導(dǎo)Th1方向的分化。如果CD4 T細(xì)胞被抗原激活是在存在IL-12的環(huán)境下，細(xì)胞將向Th1群體分化;而在IL-4的環(huán)境下則向Th2方向發(fā)展。研究還發(fā)現(xiàn)：黏膜DC2細(xì)胞，能以一種非IL-4依賴方式，刺激Th2細(xì)胞分化。提示某些所謂內(nèi)源性哮喘可能是通過(guò)此途徑致病的。
 

(3)GATA-3和C-Maf：GATA-3是一種T細(xì)胞發(fā)育、Th2分化以及Th1/Th2平衡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。GATA-3屬GATA轉(zhuǎn)錄因子家族，它能結(jié)合到WGATAR(W=A/T，R=A/G)DNA序列;IL-5啟動(dòng)子中存在這樣一個(gè)GATA結(jié)合位點(diǎn)。在非Th2環(huán)境內(nèi)，單一的GATA-3便足以激活I(lǐng)L-5啟動(dòng)子，誘導(dǎo)IL-5基因的轉(zhuǎn)錄。非活化態(tài)的CD4 T細(xì)胞表達(dá)低水平的GATA-3 mRNA，當(dāng)細(xì)胞向Th2分化時(shí)，GATA-3表達(dá)顯著上調(diào);而當(dāng)細(xì)胞朝向Th1方向發(fā)展時(shí)，GATA-3表達(dá)則顯著被下調(diào)。發(fā)育中的Th1如過(guò)度表達(dá)GATA-3能導(dǎo)致IL-12受體β2亞單位表達(dá)受阻，并同時(shí)使IFN產(chǎn)生障礙。研究證實(shí)：GATA-3控制Th2活性通過(guò)誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子基因表達(dá)，并且誘導(dǎo)Th細(xì)胞偏向Th2功能分化，在哮喘患者氣道中呈現(xiàn)顯著的GATA-3表達(dá)增加，且此種表達(dá)增加是與IL-5表達(dá)及氣道高反應(yīng)性顯著相關(guān)的。抑制GATA-3可導(dǎo)致局部及全身Th2反應(yīng)遲鈍，局部炎癥反應(yīng)(嗜酸性粒細(xì)胞聚集、黏液過(guò)度分泌)減輕，以及IgE生成顯著減少。
 

轉(zhuǎn)錄因子C-Maf被定義為T(mén)h2特異因子;具有IL-4啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活作用。C-Maf陰性小鼠，IL-4生成受阻，但I(xiàn)L-5、IL-13表達(dá)正常，因而仍能產(chǎn)生正常水平IgE。此外，另一些轉(zhuǎn)錄因子：NF-KB、NF-AT、c/EBPB和AP-1對(duì)于Th2基因表達(dá)亦是十分重要的。

2.炎癥細(xì)胞黏附機(jī)制 由于細(xì)胞因子激活毛細(xì)血管(靜脈端)內(nèi)皮微結(jié)構(gòu)，也包括氣道上皮，導(dǎo)致黏附分子活性增加，包括有E-選擇素家族中的內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附分子-1，球蛋白超級(jí)家族中的細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等，促進(jìn)了各種白細(xì)胞在毛細(xì)血管壁的聚集、附壁及遷徙，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集。

3.氣道上皮與基質(zhì)相互作用的機(jī)制 在哮喘的氣道，可見(jiàn)支氣管上皮細(xì)胞高度異常;結(jié)構(gòu)上的改變包括柱狀上皮細(xì)胞從它們附著的基底部分離，功能上的改變包括前炎因子、生長(zhǎng)因子以及系列炎性介質(zhì)生成酶的表達(dá)增加。在損傷的上皮結(jié)構(gòu)下方，有上皮下成纖維細(xì)胞的增生，以及由此引起間質(zhì)膠原沉積增厚及上皮下基底膜密度的增強(qiáng)。哮喘氣道上皮此種特征性病理改變，可能是與調(diào)節(jié)上皮損傷修復(fù)的主要生長(zhǎng)因子——表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體受損，繼而由此介導(dǎo)了上皮非正常修復(fù)有關(guān)。表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)異常可能引起生長(zhǎng)因子群之間的平衡改變，如促進(jìn)表皮生長(zhǎng)的EGF生成減少而使轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(TGF)表達(dá)增高，后者可促進(jìn)基質(zhì)成纖維細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞增殖。此外一些參與氣道收縮及重塑的重要因子如內(nèi)皮素-1，還具有促進(jìn)炎癥因子表達(dá)的效應(yīng)，使上皮修復(fù)持續(xù)活躍并趨向一種非正常愈合的過(guò)程，在Th2細(xì)胞因子局部?jī)?nèi)環(huán)境的協(xié)同作用下，上皮間充質(zhì)營(yíng)養(yǎng)單位之間的交流發(fā)生改變，上皮下成纖維細(xì)胞被活化使過(guò)量基質(zhì)沉積，不僅如此，活化的上皮細(xì)胞與上皮下成纖維細(xì)胞還可生成釋放大量的炎性介質(zhì)，導(dǎo)致氣道重塑，并向全氣道擴(kuò)展。由此推測(cè)，保護(hù)氣道黏膜，恢復(fù)正常上皮細(xì)胞表型，可能在未來(lái)哮喘治療中占有重要地位。
 

4.氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制 哮喘病人的氣道對(duì)外界刺激的反應(yīng)閾降低，過(guò)去認(rèn)為：副交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性增高與氣道高反應(yīng)性有關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)，氣道的神經(jīng)調(diào)節(jié)除了經(jīng)典的膽堿能和腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)外，還存在著非膽堿能、非腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)。這些神經(jīng)末梢可釋放一些神經(jīng)肽類，其中P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、神經(jīng)激肽B、降鈣素基因相關(guān)肽等可引起支氣管平滑肌收縮、黏液分泌過(guò)度、血管通透性增強(qiáng);另一些介質(zhì)包括血管活性腸肽(VIP)及氧化亞氮(NO)可使支氣管平滑肌舒張。此中NO的作用日益受到重視，在正常情況下主要產(chǎn)生構(gòu)建型NO(cNO)。在哮喘發(fā)病過(guò)程中，細(xì)胞因子刺激氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的誘導(dǎo)型NO(iNO)，則可使血管擴(kuò)張，加重炎癥過(guò)程。

5.病理 廣泛的氣道狹窄是產(chǎn)生哮喘臨床癥狀最重要的基礎(chǔ)。氣道狹窄的機(jī)制包括：支氣管平滑肌收縮，黏膜水腫，慢性黏液栓形成，氣道重塑及肺實(shí)質(zhì)彈性支持的丟失。

哮喘發(fā)病早期或急性發(fā)作時(shí)產(chǎn)生的氣道狹窄，多為氣道平滑肌收縮和黏膜水腫，此時(shí)很少發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性改變，氣道狹窄有較大的可逆性;隨著病情持續(xù)、黏膜水腫進(jìn)一步發(fā)展，且由于炎性細(xì)胞特別是嗜酸性粒細(xì)胞聚集，黏液分泌亢進(jìn)，可出現(xiàn)慢性黏液栓形成，此時(shí)臨床癥狀持續(xù)且緩解不完全。若哮喘反復(fù)發(fā)作，即可進(jìn)入氣道不可逆階段，主要表現(xiàn)為支氣管平滑肌肥大，氣道上皮細(xì)胞下的纖維化及氣道重塑，及周圍肺組織對(duì)氣道的支持作用消失，此時(shí)即使用大劑量皮質(zhì)激素，效果仍較差。

    1.癥狀 哮喘表現(xiàn)為發(fā)作性咳嗽、胸悶及呼吸困難。部分患者咳痰，多于發(fā)作趨于緩解時(shí)痰多，如無(wú)合并感染，常為白黏痰，質(zhì)韌，有時(shí)呈米粒狀或黏液柱狀。發(fā)作時(shí)的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間個(gè)體差異很大，輕者僅有胸部緊迫感，持續(xù)數(shù)分鐘，重者極度呼吸困難，持續(xù)數(shù)周或更長(zhǎng)時(shí)間。癥狀的特點(diǎn)是可逆性，即經(jīng)治療后可在較短時(shí)間內(nèi)緩解，部分自然緩解，當(dāng)然，少部分不緩解而呈持續(xù)狀態(tài)。發(fā)作常有一定的誘發(fā)因素，不少患者發(fā)作有明顯的生物規(guī)律，每天凌晨2～6時(shí)發(fā)作或加重，一般好發(fā)于春夏交接時(shí)或冬天，部分女性(約20%)在月經(jīng)前或期間哮喘發(fā)作或加重。要注意非典型哮喘病人。有的病人常以發(fā)作性咳嗽作為惟一的癥狀，臨床上常易誤診為支氣管炎;有的青少年病人則以運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)胸悶，氣緊為惟一的臨床表現(xiàn)。

2.體征 體征是呼氣哮鳴音，與呼吸困難同時(shí)出現(xiàn)和消失，一般來(lái)說(shuō)，哮鳴音越高、細(xì)，出現(xiàn)于呼氣末期，哮喘癥狀越嚴(yán)重。發(fā)作期可有肺過(guò)度充氣和體征如桶狀胸，叩診過(guò)清音，呼吸音減弱等，呼吸輔助肌和胸鎖乳突肌收縮增強(qiáng)，嚴(yán)重時(shí)可有發(fā)紺，呼氣相頸靜脈怒張、奇脈等，部分危重病人，氣流嚴(yán)重受限，喘鳴音消失，呈現(xiàn)“沉默肺”。
 

對(duì)典型病狀和體征，可作出臨床診斷，對(duì)不典型病例，應(yīng)作下列檢查，結(jié)合治療后的反應(yīng)可以確診。

1.支氣管激發(fā)試驗(yàn) 采用特異性或非特異性刺激(表1)，觀察氣道的反應(yīng)的程度，以判明氣道反應(yīng)性高低的方法。通常以組胺或醋甲膽堿吸入試驗(yàn)最常用和敏感性最高。吸入組胺累積劑量≤7.8 μmol或醋甲膽堿濃度≤8mg肺通氣功能(FEV1)下降>20%者為氣道高反應(yīng)性，是支持支氣管哮喘的有力證據(jù)，一般適用于通氣功能在正常預(yù)計(jì)值的60%或以上的患者。

2.支氣管擴(kuò)張藥 吸入試驗(yàn)和兩周強(qiáng)化平喘治療(包括糖皮質(zhì)激素的使用)前后肺通氣功能比較：對(duì)已存在氣道阻塞、通氣功能在正常預(yù)計(jì)值的60%以下者，測(cè)定吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑0.2mg，15min或強(qiáng)化平喘治療后(如口服潑尼松20～40mg/d，2周)的肺通氣功能(FEV1)的變化，改善>15%者，結(jié)合臨床可以確診。

3.呼氣峰流速(PEF)波動(dòng)率測(cè)定 用微型峰流速儀監(jiān)測(cè)。于清晨起床及下午(黃昏)各測(cè)定PEF，若兩數(shù)值之差與其之和的均值相比>20%者可診斷為哮喘，這對(duì)哮喘的生物規(guī)律研究尤為重要，亦有助于療效判斷。但在非發(fā)作期哮喘患者可出現(xiàn)陰性的結(jié)果。
 

4.其他檢查

(1)變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)?zāi)芊从橙梭w的特應(yīng)性體質(zhì)，70%以上的哮喘患者呈陽(yáng)性反應(yīng)。

(2)痰液檢查：常有較多的嗜酸性粒細(xì)胞，可發(fā)現(xiàn)Curschman螺旋體(黏液管型)。

(3)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：哮喘患者可增高，有助于與慢性支氣管炎等疾病鑒別。

(4)血清免疫球蛋白E(IgE)測(cè)定：約有50%成年哮喘和80%以上兒童哮喘患者增高，特異性IgE(針對(duì)某種變應(yīng)原)的增高則更有意義。

5.咳嗽變異型哮喘 臨床較常見(jiàn)，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般來(lái)說(shuō)，需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①咳嗽2個(gè)月以上，多呈發(fā)作性，以夜間或凌晨多見(jiàn);②胸肺無(wú)陽(yáng)性體征，放射檢查無(wú)異常;③支氣管激發(fā)試驗(yàn)呈陽(yáng)性或晝夜呼氣峰流速值波動(dòng)率>20%;④平喘治療(如用潑尼松)2周，咳嗽癥狀顯著緩解。

6.哮喘嚴(yán)重程度分級(jí) 哮喘可分為急性發(fā)作期，非急性發(fā)作期和緩解期，參考聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織及美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生院《哮喘全球防治創(chuàng)議》(GINA 1995)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸學(xué)會(huì)制訂了《支氣管哮喘防治指南》(1997)。在非急性發(fā)作期患者雖無(wú)急性發(fā)作，但在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)有不同頻度和(或)不同程度地出現(xiàn)癥狀，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，肺功能及控制癥狀所需的藥物的綜合評(píng)價(jià)分為間歇(癥狀)，輕、中及重度4組(表2)。
 

哮喘急性發(fā)作是指咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，常有呼吸困難，以呼氣峰流速降低為其特征，常因接觸變應(yīng)原等刺激物或治療不當(dāng)所致，其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應(yīng)對(duì)病情作出正確評(píng)價(jià)，以便及時(shí)處理，可分為輕度，中度，重度和危重4組(表3)。

緩解期系指經(jīng)過(guò)治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前的水平，并維持4周以上者。

1.抗原皮內(nèi)試驗(yàn) 變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)?zāi)芊从橙梭w的特應(yīng)性體質(zhì)，70%以上的哮喘患者呈陽(yáng)性反應(yīng)。

2.痰液檢查 常有較多的嗜酸性粒細(xì)胞，可發(fā)現(xiàn)Curschman螺旋體(黏液管型)。

3.血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 哮喘患者可增高，有助于與慢性支氣管炎等疾病鑒別。

4.血清免疫球蛋白E(IgE)測(cè)定 約有50%成年哮喘和80%以上兒童哮喘患者增高，特異性IgE(針對(duì)某種變應(yīng)原)的增高則更有意義。

1.支氣管激發(fā)試驗(yàn) 采用特異性或非特異性刺激(表1)，觀察氣道的反應(yīng)的程度，以判明氣道反應(yīng)性高低的方法。通常以組胺或醋甲膽堿吸入試驗(yàn)最常用和敏感性最高。吸入組胺累積劑量≤7.8μmol或醋甲膽堿濃度≤8mg肺通氣功能(FEV1)下降>20%者為氣道高反應(yīng)性，是支持支氣管哮喘的有力證據(jù)，一般適用于通氣功能在正常預(yù)計(jì)值的60%或以上的患者。

2.支氣管擴(kuò)張藥 吸入試驗(yàn)和兩周強(qiáng)化平喘治療(包括糖皮質(zhì)激素的使用)前后肺通氣功能比較：對(duì)已存在氣道阻塞、通氣功能在正常預(yù)計(jì)值的60%以下者，測(cè)定吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑0.2mg，15min或強(qiáng)化平喘治療后(如口服潑尼松20～40mg/d，2周)的肺通氣功能(FEV1)的變化，改善>15%者，結(jié)合臨床可以確診。
 

3.最大呼氣流量呼氣峰流速(PEF)波動(dòng)率測(cè)定 用微型峰流速儀監(jiān)測(cè)。于清晨起床及下午(黃昏)各測(cè)定PEF，若兩數(shù)值之差與其之和的均值相比>20%者可診斷為哮喘，這對(duì)哮喘的生物規(guī)律研究尤為重要，亦有助于療效判斷。但在非發(fā)作期哮喘患者可出現(xiàn)陰性的結(jié)果。

哮喘患者不一定表現(xiàn)有喘鳴的體征，反之，有喘鳴及呼吸困難，未必診為哮喘，需與以下疾病作鑒別。

1.心源性哮喘 左心功能不全常出現(xiàn)夜間發(fā)作性呼吸困難，伴有呼氣性喘鳴時(shí)癥狀酷似支氣管哮喘。此類病人常有明顯心臟病史和體征，多呈端坐呼吸，可有雙肺底彌漫性細(xì)濕啰音等體征，鑒別有困難時(shí)，可吸入選擇性β2受體興奮藥作診斷性治療。

2.自發(fā)性氣胸 慢性阻塞性肺疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的氣胸，氣胸體征常不明顯，而表現(xiàn)為突發(fā)性呼吸困難。部分患者出現(xiàn)呼氣性哮鳴(尤其是氣胸對(duì)側(cè))，臨床上容易與哮喘混淆，要提高警惕性，有可疑者及早作X線檢查以明確診斷。

3.大氣道阻塞性疾患 腫瘤、異物、炎癥和先天性異常等均可引起喉、聲門(mén)、氣管或主支氣管(腔內(nèi)或外壓性)阻塞，引起呼吸困難和喘鳴音。但這種喘鳴音常在某一部分特別明顯，多為以吸氣相為主的雙相性喘鳴音，常伴雙肺底支氣管呼吸音異常增粗。喉部檢查，X線氣管額面斷層攝片及纖維支氣管檢查可以明確診斷。
 

4.外源性過(guò)敏性肺泡炎 此病可出現(xiàn)典型的哮喘表現(xiàn)，但這些病人常有變應(yīng)原(枯草、鴿糞等)接觸史，X線胸片可見(jiàn)彌漫性肺間質(zhì)病變呈斑片狀浸潤(rùn)，血嗜酸性粒細(xì)胞顯著增高，有助于鑒別。

5.急、慢性支氣管炎 此類病人可出現(xiàn)喘鳴音和呼吸困難，而哮喘患者亦可以無(wú)喘鳴音而僅有發(fā)作性干咳。臨床上有時(shí)難以鑒別。但支氣管炎患者的癥狀沒(méi)有發(fā)作性的特點(diǎn)。慢性支氣管炎有長(zhǎng)期慢性咳嗽，支氣管炎咳痰一般較多，支氣管擴(kuò)張劑吸入試驗(yàn)或晝夜PEF波動(dòng)率測(cè)定有助于鑒別。

6.變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis ABPA) 常以反復(fù)哮喘發(fā)作為特征，伴咳嗽，咳痰，痰多為黏液膿性，有時(shí)伴血絲，可分離出棕黃色痰栓，常有低熱，肺部可聞哮鳴音或干啰音，X線檢查可見(jiàn)浸潤(rùn)性陰影，段性肺不張，牙膏征或指套征(支氣管黏液栓塞)，周圍血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高，曲菌變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺可出現(xiàn)雙相皮膚反應(yīng)(即刻及遲發(fā)型)，血清IgE水平通常比正常人高2倍以上。
 

7.胃食管反流(GER)鼻后滴漏綜合征(PNDS) 食管賁門(mén)弛緩癥，賁門(mén)痙攣等疾病中，常出現(xiàn)胃或十二指腸內(nèi)容物通過(guò)食管下端括約肌反流入食管的現(xiàn)象，反流物多呈酸性。只要有少量被吸入氣管，即可刺激上氣道感受器通過(guò)迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管痙攣，而出現(xiàn)咳嗽和喘鳴，有報(bào)道認(rèn)為在嚴(yán)重哮喘病人，其GER的發(fā)生率可接近50%，說(shuō)明GER至少是使哮喘病人不斷發(fā)作，癥狀難于控制的重要誘因，對(duì)GER進(jìn)行針對(duì)性治療，可明顯改善哮喘癥狀。

鼻后滴漏綜合征(PNDS)，常見(jiàn)于慢性鼻竇炎，其分泌物常在患者平臥時(shí)通過(guò)后鼻道進(jìn)入氣管，可引起類似哮喘的咳嗽和喘鳴癥狀，同時(shí)也是部分哮喘患者反復(fù)發(fā)作及療效不佳的重要因素。

并發(fā)細(xì)菌感染，嚴(yán)重哮喘可致肺水腫。

現(xiàn)代文明病除了肥胖病和精神壓力所引起的疾病外，過(guò)敏性疾病也是最普遍的病癥。過(guò)敏性疾病最具代表性的病癥即支氣管哮喘?；剂餍行愿忻皶r(shí) ，咽喉有微熱的感覺(jué)或咳嗽不已，是由于在支氣管內(nèi)部的細(xì)菌或病毒等病原菌繁殖，破壞了支氣管粘膜，故咽喉前端和內(nèi)部會(huì)發(fā)癢，可引起咳嗽，而且不易停止，是相當(dāng)惱人的病癥。

如果支氣管哮喘變成慢性發(fā)炎，痰就會(huì)變濃，不易排出，而引起劇烈咳嗽?；加兄夤芟娜说暮粑δ鼙容^弱，肺活量小，肺部氣體交換功能減弱，而且容易留存殘氣。體育療法可以強(qiáng)化呼吸肌，消除支氣管的痙攣，促進(jìn)肺部血液循環(huán)，減輕支氣管哮喘發(fā)作的癥狀，加強(qiáng)肺部的氣體交換功能。其方法有：

支氣管哮喘預(yù)防法1 吐氣呼吸法

姿勢(shì)：站立，雙腳左右分開(kāi)，與肩同寬，雙手向斜前上方舉起，同時(shí)吸氣;再交叉雙手，一面吐氣，一面身體下蹲。然后起立，挺胸、吸氣。把這種動(dòng)作反復(fù)做5次。支氣管哮喘的體育療法，目的是要培養(yǎng)新形態(tài)的條件反射呼吸法。持續(xù)吐氣5秒鐘左右，并非為了吸氣才吐氣，而是為了吐氣才吸氣。

支氣管哮喘預(yù)防法2體前屈扭轉(zhuǎn)法

姿勢(shì)：坐在椅子上，雙手手指于頸后交叉握緊，兩肘張開(kāi)，脊柱伸直，然后上體向左扭轉(zhuǎn)前屈，右肘和左膝接觸再起身。然后上體向右扭轉(zhuǎn)前屈，左肘接觸右膝再起身。重復(fù)此動(dòng)作數(shù)次。這種體操能矯正脊柱的彎曲，強(qiáng)化呼吸肌的活動(dòng)。上體向前彎時(shí)，要集中注意力，發(fā)出聲音，同時(shí)吐氣。

(一)治療

主要包括：抗氣道炎癥的藥物、支氣管擴(kuò)張藥和特異免疫治療?？寡姿幬锬芤种萍邦A(yù)防氣道炎癥的發(fā)展，降低氣道高反應(yīng)性;支氣管擴(kuò)張藥可緩解氣道阻塞的癥狀。目前認(rèn)為，單用支氣管擴(kuò)張藥作對(duì)癥治療，特別對(duì)中重度哮喘患者病人是不利的。由于支氣管舒張，更多變應(yīng)原進(jìn)入氣道，若不同時(shí)給予抗炎藥物進(jìn)行有效的抗炎，氣道炎癥會(huì)不斷加重，這是長(zhǎng)期單純使用氣道解痙藥物可不斷加重病情的重要原因。再者中重度哮喘患者已出現(xiàn)不同程度的氣道重塑，其氣道高反應(yīng)性不僅與炎癥有關(guān)，而且和管壁增厚，平滑肌增殖導(dǎo)致管腔狹窄有關(guān)，此時(shí)必須同時(shí)應(yīng)用抗炎和解痙治療，才能有效控制病情。

1.抗炎藥物 包括：糖皮質(zhì)激素，白三烯受體拮抗藥，以及色甘酸(等。

(1)糖皮質(zhì)激素：

①抗炎機(jī)制：糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前防治哮喘最有效的抗炎藥物，幾乎可以抑制哮喘氣道炎癥過(guò)程中的每一個(gè)環(huán)節(jié)，包括：A.抑制炎癥細(xì)胞在氣道黏膜的遷移聚集;B.抑制炎癥細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放;C.抑制轉(zhuǎn)錄因子的活化和細(xì)胞因子的生成;D.減少微血管滲漏;E.提高氣道平滑肌β2受體的反應(yīng)性。糖皮質(zhì)激素的吸入療法已成為支氣管哮喘抗感染治療中最主要的方法，目前臨床上使用較廣泛的吸入糖皮質(zhì)激素有氟尼縮松(flunisolide)，曲安奈德(triamcinolone acetonide TAA)，布地奈德(budesonide BUD)，倍氯米松(二丙酸倍氯米松)，丙酸氟替卡松(fluticasone diproprionate FP)和莫米松(糠酸莫米松)。在國(guó)內(nèi)常用的是BUD，BDP和FP。由于在皮質(zhì)醇的C16α，C17α部位引入親脂性基因，增加了藥物在氣道局部的沉積及與糖皮質(zhì)激素受體的親和力，同時(shí)，減慢藥物從肺脂質(zhì)間隙中的釋放，延長(zhǎng)其在局部抗炎作用的時(shí)間。
 

②應(yīng)用方法(每周減5～10mg)，對(duì)于必須長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素才能控制癥狀者，建議潑尼松(龍)用量控制在≤10mg/d。

對(duì)于少數(shù)口服糖皮質(zhì)激素仍有反復(fù)發(fā)作或激素依賴型患者，由于癥狀控制差，可以考慮試用緩釋糖皮質(zhì)激素肌注，如曲安奈德(丙去炎松)40mg或丙酸倍他米松7mg緩釋劑，每個(gè)月1次，待癥狀得以控制，再用糖皮質(zhì)激素吸入維持。由于此種緩釋劑對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制較強(qiáng)，并有明顯的致骨質(zhì)疏松的作用，如果采用長(zhǎng)期每月注射1次的方法，盡管可有效控制哮喘癥狀，但帶來(lái)的危害(月經(jīng)失調(diào)、骨質(zhì)疏松以致出現(xiàn)骨折，高血壓病，腎上腺皮質(zhì)功能減退，生長(zhǎng)緩慢)是極大的，因而一般不超過(guò)2次注射，兒童更不應(yīng)使用。

(2)白三烯拮抗藥：

①作用機(jī)制：白三烯是花生四烯酸經(jīng)5脂加氧酶途徑形成，是由哮喘炎癥細(xì)胞(嗜酸性細(xì)胞，肥大細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞等)產(chǎn)生的，它們可在多個(gè)途徑加重哮喘的發(fā)病，如使支氣管平滑肌收縮(較組胺強(qiáng)1000倍)，增加血管通透性，增加炎癥細(xì)胞聚集，浸潤(rùn)及活化，增加氣道黏液生成，降低纖毛運(yùn)動(dòng)能力等。因而是最重要的炎性介質(zhì)，抗白三烯的藥物有2種作用途徑：A.抑制白三烯合成，如5-脂加氧酶(5-LOX)抑制劑齊留通(zileuton);B.白三烯受體抑制藥，如扎魯斯特zafirlukast(商品名安可來(lái)accolate)和孟魯司特montelukast(商品名順爾寧singulair)。
 

目前常用的是白三烯受體抑制藥，能競(jìng)爭(zhēng)性地與白三烯受體結(jié)合，從而抑制白三烯，特別是LTD-4的炎性作用，有效性防止因抗原、冷空氣吸入及運(yùn)動(dòng)等誘發(fā)的氣道痙攣，亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞減少，同時(shí)可減輕氣道平滑肌收縮，降低氣道高反應(yīng)性。因此具有抗炎及平喘的雙重作用，當(dāng)然其抗炎作用較糖皮質(zhì)激素弱，該藥物在以下三種情況使用有其優(yōu)越性：A.對(duì)阿司匹林哮喘患者或伴有過(guò)敏性鼻炎的哮喘患者;B.激素抵抗型哮喘或拒絕使用激素的哮喘病人;C.嚴(yán)重哮喘時(shí)加用抗白三烯藥物以控制癥狀或減少激素的需要量。

②用法：目前國(guó)內(nèi)常用的白三烯受體抑制藥為安可來(lái)(accolate)20mg，2次/d，及順爾寧(singulair成人l0mg,1次/d，兒童5mg,1次/d)。

(3)色甘酸：該藥除了作為肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑外，還具有抑制炎癥細(xì)胞活化，降低氣道高反應(yīng)性的作用，在抗原支氣管激發(fā)試驗(yàn)前給藥，可以同時(shí)抑制支氣管痙攣的速發(fā)反應(yīng)和遲發(fā)反應(yīng)，該藥對(duì)兒童的效果較好，副作用少，其氣道抗炎作用不及吸入性糖皮質(zhì)激素，劑型為定量霧化劑(5mg/撳)5～10mg，3～4次/d。
 

2.支氣管擴(kuò)張藥

(1)β2受體激動(dòng)藥：是目前最為常用的支氣管解痙藥。

①作用機(jī)制：常用的藥物有沙丁胺醇(salbutamol舒喘靈)、特布他林(turbutaline博利康尼)、非諾特羅(fenoterol酚丙喘寧)、丙卡特羅(procaterol美喘清)等，能選擇性的與β2受體結(jié)合，從而引起氣道平滑肌松弛而舒張支氣管，部分β2受體激動(dòng)藥還能促進(jìn)黏液分泌與纖毛清除功能。常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是激動(dòng)β1受體所引起的肌肉震顫、心悸等，過(guò)量可致心律失常。選擇性較強(qiáng)的β2受體激動(dòng)藥可減少這些副作用。腎上腺素、異丙腎上腺素等因?qū)Ζ?受體激動(dòng)藥選擇性較弱，副作用較多，臨床上應(yīng)用較少。新一代的β2受體激動(dòng)藥沙美特羅(salmeterol)和福莫特羅(formoterol)通過(guò)延長(zhǎng)側(cè)鏈，與受體結(jié)合的時(shí)間更長(zhǎng)，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12h，適用于治療夜間哮喘，且均有一定的抗炎作用，可抑制速發(fā)和遲發(fā)性的哮喘反應(yīng)，與皮質(zhì)激素合用時(shí)，由于能使皮質(zhì)激素受體予激活，皮質(zhì)激素又能增強(qiáng)β2受體活性，因而在抗炎及解痙方面均有協(xié)同作用。沙美特羅對(duì)β2受體的選擇性更高(較沙丁胺醇高近80倍)，因此對(duì)心血管系統(tǒng)的副作用較少，但起效時(shí)間稍慢(約15min)，福莫特羅不僅選擇性高，而且起效較快(2min)。
 

根據(jù)其起效時(shí)間，維持時(shí)間及劑型，β2受體激動(dòng)藥可分為4類(Politiek法，見(jiàn)圖3)：

②使用方法：β2受體激動(dòng)藥可通過(guò)口服、肌內(nèi)、靜脈、吸入等途徑給藥，其中以吸入最為常用，因其作用直接，起效迅速，所需藥物劑量、副作用少。吸入方式包括氣霧吸入、干粉吸入和霧化吸入。氣霧吸入常通過(guò)定量氣霧裝置(MDI)給藥，加用儲(chǔ)霧罐(spacer)可提高吸入的效果;干粉吸入亦需特殊裝置(如diskhaler、turbuhaler、spirohaler等)，吸入方法較易掌握，但需一定吸入氣流(>40L/min);霧化吸入需要射流霧化裝置，病人只需平靜呼吸吸入藥物即可，方法簡(jiǎn)便，療效確切，常用于重癥患者或配合吸入欠佳(如老人、兒童等)的患者。值得一提的是吸入給藥必須注意患者的吸入方法是否正確，不正確的吸入方法將使藥物的療效大打折扣。

β2受體激動(dòng)藥的吸入目前主張按需應(yīng)用，特別是輕中度患者。即出現(xiàn)癥狀時(shí)對(duì)癥處理，無(wú)癥狀時(shí)的長(zhǎng)期定期吸入沒(méi)有必要，且可能降低β2受體的敏感性。
 

短效β2受體激動(dòng)藥口服治療目前應(yīng)用較少，但長(zhǎng)效的β2受體激動(dòng)藥(如控釋型的沙丁胺醇)( 沙丁胺醇)、丙卡特羅(美全清、meptin)等，因其作用時(shí)間較長(zhǎng)(可12h，班布特羅(bambeterol)可24h。尤其適用于需延長(zhǎng)作用時(shí)間的患者，如夜間哮喘。但口服β2受體激動(dòng)藥需注意種族差異，按西方的常規(guī)劑量(沙丁胺醇，8mg，1次/12h)治療，中國(guó)哮喘病人發(fā)生心悸、手顫等副反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加(約占1/3)，因此推薦的用量約為國(guó)外的三分之二。

(2)茶堿類藥物：

①作用機(jī)制：此類藥物是一種目前使用較為廣泛的經(jīng)典藥物，近年的研究表明：茶堿治療哮喘的作用主要是通過(guò)抑制磷酸二酯酶的活性，減少環(huán)-磷酸腺苷及環(huán)-磷酸鳥(niǎo)苷的分解而達(dá)到治療哮喘的作用，還具有拮抗腺苷受體，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)和拮抗炎性介質(zhì)，直接刺激內(nèi)源性兒茶酚胺的釋放等作用，因此，茶堿既有解痙作用，又有抗炎作用，同時(shí)還具有免疫調(diào)節(jié)和對(duì)呼吸肌調(diào)節(jié)等作用。
 

②使用方法：對(duì)茶堿在哮喘中的治療價(jià)值在西方特別是歐洲一直有爭(zhēng)議，這是基于教科書(shū)中強(qiáng)調(diào)的血藥濃度必須達(dá)到10～20mg/L才有“肯定的支氣管舒張”效果，而該濃度已接近中毒濃度。但近年國(guó)內(nèi)研究表明，茶堿在較低血漿濃度(6～l0mg/L)時(shí)已有不同程度的支氣管舒張作用，對(duì)改善生活質(zhì)量有幫助亦有一定的抗氣道炎癥和免疫調(diào)節(jié)的作用。

值得臨床醫(yī)生注意的是，茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)存在明顯的種族差異，與西方人相比，中國(guó)人對(duì)茶堿有較低的清除率及較長(zhǎng)的半衰期，因此用藥劑量應(yīng)相應(yīng)降低。西方國(guó)家成人常規(guī)口服茶堿劑量為600～1600mg/d，我國(guó)哮喘患者即使口服600mg/d，亦有12%患者血漿茶堿濃度>20mg/L。因此，我國(guó)成人哮喘患者的推薦劑量為400～600mg/d，最好應(yīng)用控釋制劑。茶堿在不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯差異(表4)。因而，我國(guó)小兒茶堿的推薦劑量亦明顯低于美國(guó)兒童(表5)。

茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)非常復(fù)雜，多種因素影響茶堿的吸收和代謝過(guò)程。降低體內(nèi)茶堿清除率的因素：肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、缺氧性疾病、新生兒、老年人、肥胖者、茶堿與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，喹諾酮類、西咪替丁等藥物合用時(shí)以及高脂飲食;增加體內(nèi)茶堿清除率的因素：茶堿與巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、異煙肼、利福平和其他肝微粒體酶誘導(dǎo)劑等藥物合用時(shí)，低糖、高蛋白飲食以及吸煙。
 

為了減少毒副作用，有條件的最好作血清茶堿濃度監(jiān)測(cè)，給每個(gè)患者制訂一個(gè)具體的個(gè)體化給藥方案。

盡管茶堿具有一定的抗炎作用，但不能取代吸入的糖皮質(zhì)激素，主要用其氣道解痙的作用，特別在以下三種情況用藥是可取的：①常規(guī)劑量皮質(zhì)激素吸入不能有效控制病情，需外加(聯(lián)合)用藥者;②病者習(xí)慣于使用口服藥物者;③使用皮質(zhì)激素吸入有困難或不方便者，如嬰幼兒及學(xué)齡前兒童。

(3)抗膽堿藥：

①作用機(jī)制：抗膽堿藥物能抑制氣道平滑肌M受體，阻止膽堿能神經(jīng)興奮導(dǎo)致的氣道平滑肌收縮，同時(shí)亦可抑制節(jié)后膽堿能神經(jīng)興奮引起的黏液過(guò)量分泌，較適用于慢性支氣管炎同時(shí)存在的哮喘(或稱喘息性支氣管炎)。阿托品等全身應(yīng)用的抗膽堿能藥物因有明顯的心血管和其他器官膽堿能受體的作用，副作用較大，故較少應(yīng)用于支氣管哮喘。吸入型抗膽堿能藥物如異丙托溴銨(溴化異丙托品)因是氣道的局部用藥，明顯地減少了對(duì)心血管和其他器官膽堿能受體的作用，因而適用于治療氣道阻塞。異丙托品單劑量吸入約需15min才能起效，可維持6～8h?？鼓憠A藥與β2受體激動(dòng)藥聯(lián)用，對(duì)支氣管舒張作用明顯增強(qiáng)(增加20%～30%)，作用時(shí)間亦有所延長(zhǎng)(延長(zhǎng)1～1.5倍)。
 

目前正在發(fā)展新一代吸入型抗膽堿藥物氧托品(oxitropium)，對(duì)氣道平滑肌的松弛作用更強(qiáng)，維持時(shí)間可達(dá)10h，適用于夜間哮喘;而泰烏托品(tiotropium)對(duì)M3受體具有更強(qiáng)的選擇性和抑制作用，且維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)15h，是較有希望的新型平喘藥物。

②使用方法：常用劑量異丙托溴銨(溴化異丙托品)為20～40μg霧化吸入，3～4次/d。泰烏托品10～20μg/d。

3.免疫療法(immunotherapy) 為特異性與非特異性兩種。前者又稱脫敏療法，更確切應(yīng)為減敏療法(hyposensitization)，由于有60%～80%的哮喘發(fā)病與特異性變應(yīng)原有關(guān)，特異免疫治療(SIT)屬臨床上兼有治療與預(yù)防性治療的作用。

(1)特異性免疫治療(SIT)：人們采用SIT治療變應(yīng)性疾病已有90年的歷史。早年由于變應(yīng)原提取物的純度、注射劑量與脫敏療程不規(guī)范，各單位的療效差異甚大，且偶有發(fā)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)者。因此，有些國(guó)家如英國(guó)和一些地區(qū)一度禁止使用SIT治療哮喘，近年來(lái)隨著變應(yīng)原提純標(biāo)準(zhǔn)化及治療方法的改進(jìn)，SIT的安全性和療效有了較大提高。1998年聯(lián)合國(guó)世界衛(wèi)生組織正式肯定使用經(jīng)標(biāo)化變應(yīng)原對(duì)變應(yīng)性疾病(包括哮喘)作脫敏治療的效果。指出SIT是惟一可以影響變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的病因治療方法，并可防止變應(yīng)性鼻炎發(fā)展為哮喘，同時(shí)還制定了變應(yīng)原提純的標(biāo)化及治療方案。
 

①SIT的機(jī)制：目前尚不明了，可能是：A.通過(guò)效應(yīng)細(xì)胞生成IL-10并由此介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞(Th細(xì)胞)反應(yīng)性和凋亡;B.調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，使Th2優(yōu)勢(shì)向Th1偏移;C.誘導(dǎo)B細(xì)胞合成Ig從IgE向IgG(主要是IgG4)轉(zhuǎn)換;D.直接抑制效應(yīng)細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞。

②適應(yīng)證與禁忌證：對(duì)于食物和藥物過(guò)敏者一般不做SIT治療，而采用避免接觸法。SIT適用于有明顯的誘因(皮試有少數(shù)強(qiáng)陽(yáng)性變應(yīng)原)，通常伴有變應(yīng)性鼻炎，特異性IgE抗體增高而常規(guī)治療不滿意者，或有季節(jié)性哮喘發(fā)作患者，或常規(guī)治療雖有效，但由于無(wú)法避免接觸變應(yīng)原而常有發(fā)作者。

對(duì)于非變應(yīng)性哮喘，變應(yīng)原不明確的哮喘，慢性重癥哮喘或特異性變應(yīng)原皮試曾引起強(qiáng)烈過(guò)敏性反應(yīng)者，以及妊娠，5歲以下的兒童，不宜采用SIT。

③變應(yīng)原的選擇與治療方法：應(yīng)結(jié)合病史，皮膚變應(yīng)原試驗(yàn)或體外試驗(yàn)(總IgE和特異性IgE)選擇主要的一種變應(yīng)原進(jìn)行脫敏，目前不主張用多種變應(yīng)原混合物進(jìn)行免疫治療。SIT對(duì)塵螨，花粉及貓毛引起的變應(yīng)性哮喘有肯定的療效。不提倡使用不確定的變應(yīng)原進(jìn)行脫敏治療。如屋塵，細(xì)菌，念珠菌和毛霉菌等。
 

A.常規(guī)免疫療法：這是一種普遍使用的經(jīng)典SIT，采用皮下注射法，分為起始治療與維持治療兩個(gè)階段。

目前國(guó)內(nèi)SIT變應(yīng)原起始濃度的確定通常根據(jù)變應(yīng)原皮試估測(cè)法和終點(diǎn)滴定法。如皮試( )起始濃度為1∶106(w/v)( )為1∶108。對(duì)皮試反應(yīng)過(guò)強(qiáng)( )或( )，為安全起見(jiàn)，以10倍稀釋做一系列從低濃度到高濃度皮試，以第一個(gè)出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)的稀釋濃度為起始濃度，起始治療采用濃度遞增法。當(dāng)濃度增到1∶102時(shí)。轉(zhuǎn)入維持治療。

采用SQ(standard quality)標(biāo)準(zhǔn)的變應(yīng)疫苗治療，起始濃度均為100SQ-U/m1，每周僅需注射1次，15周達(dá)到維持濃度(105SQ-U/ml)。如果每周注射2～3次，即6周可達(dá)維持量。脫敏治療的療效與使用抗原的總劑量及治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)，治療反應(yīng)良好者，應(yīng)堅(jiān)持3～5年。

B.季節(jié)前免疫法：對(duì)于一些季節(jié)性發(fā)作的支氣管哮喘患者，例如花粉變應(yīng)性哮喘，可以采用季節(jié)前脫敏療法，在發(fā)病季節(jié)前3～4個(gè)月開(kāi)始治療。注射方法與常規(guī)免疫法的起始階段相似，在發(fā)病季節(jié)來(lái)后即可停止治療，至次年季節(jié)前3～4月再行脫敏治療。這種治療可以縮短療程，療效與常規(guī)治療相似，一般認(rèn)為連續(xù)4～5年的治療可以使患者的季節(jié)性哮喘癥狀明顯緩解。
 

C.突擊免疫療法：臨床研究發(fā)現(xiàn)在SIT的低劑量階段，病人的癥狀并不能得到改善，也不能誘發(fā)體內(nèi)免疫指標(biāo)的改變，只有當(dāng)注射總量達(dá)到一定的臨界值以后，才能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生足量的IgG和癥狀的改善。如何能使機(jī)體迅速達(dá)到療效臨界值而又不引起明顯的副作用成為SIT的研究方向。由此提出突擊免疫療法，采用每天注射1次，1月左右達(dá)到維持量。也有的采用每天多次注射法，每0.5～2小時(shí)注射一次，每天注射3～8次，8天左右即可達(dá)到維持量。初步研究顯示，突擊免疫療法的療效與常規(guī)療法相似，療程大為縮短。但也有人認(rèn)為突擊免疫療法可使副反應(yīng)增多，對(duì)此療法持懷疑態(tài)度。

D.口服免疫療法：對(duì)患花粉癥的兒童研究證實(shí)，口服免疫療法可顯著改善其臨床癥狀。但口服免疫療法需要大劑量的變應(yīng)蛋白，大約是常規(guī)療法的200倍，普遍推廣難度較大。隨著向植物轉(zhuǎn)基因及表達(dá)的調(diào)控技術(shù)日益完善，口服免疫耐受有可能成為一種簡(jiǎn)單，方便和經(jīng)濟(jì)的治療方法。

E.舌下免疫療法：使用燈芯草變應(yīng)原提純物舌下含服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)哮喘與鼻炎癥狀顯著改善。塵螨提純物舌下含服對(duì)變應(yīng)性鼻炎治療有良好的效果，對(duì)哮喘的治療效果尚不肯定。與口服免疫療法一樣，舌下免疫療法的副反應(yīng)率極低，具有服用方便，依從性好的優(yōu)點(diǎn)，有希望取代經(jīng)典的皮下注射法，但尚需大規(guī)模的多中心臨床研究證實(shí)。
 

④副反應(yīng)：局部反應(yīng)發(fā)生率約5%～30%，主要表現(xiàn)為皮膚紅潤(rùn)，腫脹，風(fēng)團(tuán)，瘙癢等，按注射發(fā)生時(shí)間分為速發(fā)性反應(yīng)(30min內(nèi)發(fā)生)與遲發(fā)性反應(yīng)(6～24h后發(fā)生)，一般持續(xù)數(shù)小時(shí)。遲發(fā)性反應(yīng)可持續(xù)24～48h。發(fā)生局部反應(yīng)時(shí)不必中斷治療，采用局部冷敷和口服抗組胺藥處理，下次注射劑量不宜增加。

全身反應(yīng)包括蕁麻疹，結(jié)膜炎，鼻炎，喉頭水腫，支氣管痙攣，過(guò)敏性休克等。全身反應(yīng)的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于局部反應(yīng)，但有個(gè)別報(bào)道死亡者，死亡率在1/10萬(wàn)以下。

SIT導(dǎo)致死亡的原因多與操作不當(dāng)，誤注過(guò)量或哮喘病情不穩(wěn)定有關(guān)。另外，有些全身反應(yīng)與變應(yīng)原純度不高有關(guān)。因此，進(jìn)行SIT的醫(yī)務(wù)人員必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的專業(yè)培訓(xùn)，采用標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原疫苗，在哮喘病情穩(wěn)定后給藥，在注射后至少觀察30min，常備復(fù)蘇的設(shè)備和藥物。另有作者提出同時(shí)使用抗過(guò)敏藥物可能增加患者對(duì)變應(yīng)原注射的耐受水平，減少副反應(yīng)的發(fā)生。因各種原因?qū)е伦⑸鋾和?，恢?fù)治療后應(yīng)根據(jù)停止時(shí)間的長(zhǎng)短調(diào)整劑量。
 

發(fā)生全身反應(yīng)時(shí)，根據(jù)反應(yīng)程度采用抗組胺藥，糖皮質(zhì)激素或1:1000腎上腺素0.3～0.5ml皮下注射。支氣管痙攣呼吸困難者給予吸氧和支氣管擴(kuò)張藥，如發(fā)生喉頭水腫應(yīng)及時(shí)行氣管插管或氣管切開(kāi)。一旦發(fā)生全身反應(yīng)，下次注射應(yīng)減少劑量。如是不明原因的過(guò)敏性休克必須中止治療。

⑤存在的問(wèn)題：我國(guó)已有l(wèi)000多家醫(yī)院開(kāi)展SIT，但變應(yīng)原制備混亂，沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有些單位使用自制的變應(yīng)原進(jìn)行SIT出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。非標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原也是造成SIT失敗及各個(gè)單位SIT療效不一的重要原因;SIT起效慢，治療時(shí)間長(zhǎng)，患者依從性差，相當(dāng)數(shù)量的患者中途停止治療;并非所有變應(yīng)性哮喘患者對(duì)SIT治療均有良好的效果，目前尚不清楚哪類患者接受SIT治療比較理想，起效以后最佳治療期限多長(zhǎng)?這些問(wèn)題的解決可能有賴于SIT治療機(jī)制的進(jìn)一步闡明，以及新型變應(yīng)原疫苗的開(kāi)發(fā)和利用。

⑥發(fā)展方向：

A.變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化：WHO關(guān)于變應(yīng)原脫敏治療的指導(dǎo)文件強(qiáng)調(diào)變應(yīng)原的標(biāo)準(zhǔn)化是開(kāi)展SIT的先決條件。變應(yīng)原提取物的標(biāo)準(zhǔn)化對(duì)提高特異性診斷的準(zhǔn)確性，增強(qiáng)SIT的療效與安全性起著極為重要作用。目前廣為接受的變應(yīng)原提取物標(biāo)準(zhǔn)化方法為SQ標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)保證每一批產(chǎn)品含有所有相關(guān)變應(yīng)蛋白，主要變應(yīng)蛋白含量與生物效價(jià)一致。相信不久的將來(lái)，我國(guó)也將制定抗原標(biāo)準(zhǔn)化的方法及與國(guó)際接軌的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。
 

B.重組變應(yīng)原：理想的變應(yīng)原疫苗應(yīng)有高效價(jià)的免疫原性(即誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性)，同時(shí)還具備無(wú)變應(yīng)原性或低變應(yīng)原性(即誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE的能力及與IgE結(jié)合的親和力)。雖然標(biāo)準(zhǔn)化抗原的應(yīng)用可以明顯增強(qiáng)SIT的療效，降低副反應(yīng)發(fā)生率，但單純依靠傳統(tǒng)的化學(xué)方法提取和修飾變應(yīng)原很難達(dá)到上述目的。近年來(lái)隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，通過(guò)基因工程技術(shù)研制重組變應(yīng)原蛋白有可能解決上述問(wèn)題。采用三級(jí)結(jié)構(gòu)分析和定點(diǎn)突變技術(shù)等手段，去除變應(yīng)原的致敏表位或降低變應(yīng)原的變應(yīng)原性，這樣獲得的重組變應(yīng)原缺乏或僅有非常低的IgE結(jié)合能力，但仍然有很強(qiáng)的T細(xì)胞刺激活性。

C.DNA疫苗：將帶有變應(yīng)原基因片段的質(zhì)粒表達(dá)載體或“裸露DNA”導(dǎo)入小鼠肌肉，可以達(dá)到免疫治療的目的。導(dǎo)入極微量的變應(yīng)原疫苗即產(chǎn)生持久的免疫效應(yīng)。采用重組Derp5的真核表達(dá)載體(pcmv)肌注，小鼠肌細(xì)胞內(nèi)可以檢出Derp5的表達(dá)，持續(xù)6個(gè)月以上，并顯著抑制變應(yīng)原誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性和IgE增高。
 

(2)非特異性免疫療法：臨床上，非特異性免疫療法僅作為哮喘治療的輔助方法，如注射細(xì)菌菌苗，核酸酪素，凍干卡介苗(卡介苗)及轉(zhuǎn)移因子等，值得一提的是凍干卡介苗(卡介苗)，動(dòng)物研究顯示凍干卡介苗(卡介苗)可以抑制變應(yīng)原誘發(fā)的Th2反應(yīng)和氣道炎癥，但其臨床價(jià)值尚需進(jìn)一步的證實(shí)。

采用基因工程方法研制的人重組抗IgE單克隆抗體(rhuMAB-E25，omalizumab，Xo-1air)已完成Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，用于治療中重度過(guò)敏性哮喘取得了令人滿意的效果。IgE單抗可使哮喘患者癥狀明顯改善，氣道高反應(yīng)性降低，口服激素用量和β-受體激動(dòng)藥吸入次數(shù)減少，并且可抑制抗原誘發(fā)的外周血嗜酸細(xì)胞和IgE增高。相信IgE單抗的上市將給變應(yīng)性哮喘患者帶來(lái)新的希望。

還有人從抑制Th2細(xì)胞活化更上游的環(huán)節(jié)入手，當(dāng)抗原遞呈細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用時(shí)，除了通過(guò)Ⅱ型主要組織相容復(fù)合物(MHCⅡ)與T細(xì)胞受體結(jié)合外，還需通過(guò)共刺激分子(B7.2)與Th細(xì)胞上的CD28相結(jié)合，才能呈遞抗原，使Th細(xì)胞活化(T淋巴細(xì)胞活化的雙信號(hào)系統(tǒng))。目前發(fā)展了CD28單克隆抗體阻止CD28與B7.2的結(jié)合。還有通過(guò)引入細(xì)胞毒性T淋巴抗原-4融合蛋白(CTLA-4Ig)，競(jìng)爭(zhēng)與B7.2的結(jié)合，從而抑制Th細(xì)胞的活化，臨床上取得一定的療效。
 

4.新發(fā)展的藥物 目前新藥發(fā)展有兩個(gè)途徑，其一，在現(xiàn)有藥物類別中發(fā)展更有效的藥物，如在吸入糖皮質(zhì)激素中，除了丙酸氟替卡松，莫米松(糠酸莫米松)外，還發(fā)展如可以迅速在局部代謝的cvclenoside，在甲基黃嘌呤類中發(fā)展較少不良反應(yīng)的恩苯茶堿(enprofilline)，其支氣管舒張作用較茶堿強(qiáng)5倍。其二是針對(duì)氣道炎癥及氣道痙攣的發(fā)病機(jī)制發(fā)展的藥物。

(1)作用于參與氣道炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子：特別是來(lái)自Th2及嗜酸性細(xì)胞的IL-3，IL-4，IL-5，上皮細(xì)胞的IL-6，IL-8及與巨噬細(xì)胞共同分泌的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)。目前采用重組抗IL-5單克隆抗體，IL-4可溶性受體(IL-4SR，抑制IL-4與靶細(xì)胞受體結(jié)合)對(duì)哮喘具有一定的治療作用，其中采用IL-4SR(500～1500μg)靜脈用藥，能明顯改善臨床癥狀與通氣功能。

(2)細(xì)胞黏附分子阻滯劑：細(xì)胞間黏附分子(ICAM-1)的單克隆抗體可有效阻斷靈長(zhǎng)類經(jīng)抗原致敏再激發(fā)引起的氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和氣道高反應(yīng)，特別晚期抗原(VLA-4)單克隆抗體亦有類似的作用，3-去偶氮腺苷可抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的ICAM-1誘導(dǎo)生成，從而抑制其在細(xì)胞表面的表達(dá)。
 

(3)免疫抑制劑：針對(duì)抑制T淋巴細(xì)胞活化，除了使用甲氨蝶呤(MTX)口服以外，在臨床上還應(yīng)用環(huán)孢素(環(huán)孢菌素A)小劑量環(huán)孢素(3～5mg/d)，對(duì)激素依賴型哮喘肺功能有改善作用，但該藥的腎毒性限制了其廣泛的應(yīng)用，目前正發(fā)展用于吸入療法或發(fā)展一些可減少其腎毒性衍生物，如acrolimus(FK506)和rapamycin等。

(4)鉀通道開(kāi)放劑：鉀通道開(kāi)放劑由于既有平滑肌解痙作用，亦有抑制氣道高反應(yīng)性作用，為哮喘的防治提供新的途徑。但由于該類藥物常伴隨產(chǎn)生血管擴(kuò)張的不良反應(yīng)如頭痛，直立性低血壓等，故限制了其臨床應(yīng)用，目前正發(fā)展吸入型的制劑，以減少其全身的副作用;或?qū)ふ覍?duì)氣道有選擇性的鉀通道開(kāi)放劑，如BRL55834，加鈉金錢(qián)草分離的一種高電導(dǎo)Ca2 激活的鉀通道(BKca)等。

(5)選擇性磷酸二酯酶(PDE)同工酶抑制劑：茶堿是第一代非選擇性PDE抑制劑，其主要作用是減少cAMP和cGMP的分解。目前正發(fā)展第三代的選擇性PDE同工酶亞型抑制劑(多針對(duì)PDE3、4、5)，減少心血管及胃腸的副作用。如PDE4抑制劑硫苯司特(tibenelast)、咯利普蘭(relipram)，PDE5口服抑制劑扎普斯特(zaprinest)等。目前使用PDE3抑制劑奧布林龍(olprinone)給哮喘患者作霧化治療，取得肯定的氣道解痙效果，其副作用很小。
 

(6)神經(jīng)源性炎癥抑制劑：哮喘時(shí)氣道感覺(jué)神經(jīng)通過(guò)軸突反射釋放神經(jīng)肽，包括神經(jīng)激肽(NK1 NK2)P物質(zhì)，降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，C纖維神經(jīng)肽等可使氣道平滑肌收縮，采用其抑制劑如NK1受體阻斷劑CP99994，F(xiàn)K888等，臨床試驗(yàn)顯示其對(duì)高滲鹽水和運(yùn)動(dòng)引起的氣道收縮具有預(yù)防作用。

(7)中草藥：我國(guó)的中草藥如麻黃、洋金花等在國(guó)際上發(fā)展β2受體激動(dòng)藥和M受體阻滯劑中起到先驅(qū)的作用，目前我國(guó)正致力于發(fā)展抑制變態(tài)反應(yīng)，抑制細(xì)胞因子的合成和釋放，調(diào)整Th1/Th2平衡等具有氣道抗炎作用的藥物。如黃芪、人參、當(dāng)歸、紫蘇、地黃、大棗、甘草、雷公藤、信石等以及小青龍湯、加味三齋湯等，這將為哮喘的治療提供新的途徑。

5.哮喘的分級(jí)治療管理 哮喘是慢性病，需進(jìn)行長(zhǎng)期的防治管理，應(yīng)根據(jù)病情的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)治療，可隨病情的變化升級(jí)或降級(jí)處理，其治療管理的目標(biāo)是①達(dá)到控制癥狀;②預(yù)防哮喘發(fā)作;③盡可能保持或接近正常的肺功能;④保持包括運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的正?；顒?dòng);⑤避免哮喘用藥的副作用;⑥預(yù)防發(fā)展成不可逆的氣流受限;⑦預(yù)防哮喘死亡。
 

(1)非急性發(fā)作期的分級(jí)治療管理：根據(jù)GINA方案我國(guó)制訂了非急性發(fā)作期哮喘的分級(jí)治療管理方案(表6)，需要注意的是：

①輕度患者：β2受體激動(dòng)藥的使用原則應(yīng)為按需應(yīng)用，避免長(zhǎng)期規(guī)律應(yīng)用產(chǎn)生藥物的減敏作用，甚至因長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用加重了氣道的炎癥，導(dǎo)致通氣不斷惡化。

有關(guān)吸入糖皮質(zhì)激素劑量，由于我國(guó)大多數(shù)病人未接受過(guò)糖皮質(zhì)激素規(guī)律治療，因而吸入劑量維持在≤600μg/d，即可有效地控制癥狀;又由于我國(guó)哮喘患者在長(zhǎng)期應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素的劑量安全性尚不清楚，因而長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)避免超過(guò)1000μg/d。

②中重度患者：推薦抗炎與解痙長(zhǎng)期聯(lián)合用藥，原因其一是當(dāng)出現(xiàn)有氣道重塑時(shí)(特別是氣道平滑肌)只有同時(shí)抗炎和降低氣道高反應(yīng)性，才能控制病情，其二是減少大劑量吸入糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生的副作用，目前臨床較成功的聯(lián)合用藥有：吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥(沙美特羅或福莫特羅);聯(lián)用白三烯受體抑制劑(扎魯斯特或孟魯斯特);聯(lián)用長(zhǎng)效茶堿。
 

③分級(jí)治療調(diào)整：各級(jí)治療一旦達(dá)到癥狀完全控制，需維持至少3個(gè)月，可逐步降級(jí)，但是否停用所有藥物，必須慎重，除非原來(lái)就是間歇，否則一般用藥至少1年以上，若能參考?xì)獾婪磻?yīng)性測(cè)定則更有價(jià)值?；颊哂盟幰堰_(dá)最少(如吸入BDP≤200μg/d)，癥狀控制半年以上，而氣道高反應(yīng)性消失或改善，即可考慮試行停藥。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)多數(shù)“輕度”以上的患者，長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素(如200μg/d)作預(yù)防性治療，是可取的。

如果該級(jí)治療達(dá)不到控制，并排除了技術(shù)上(如吸入方法不正確)或依從性(如不按時(shí)用藥)的因素，則應(yīng)升級(jí)治療。

④對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗型哮喘的處理：

A.糖皮質(zhì)激素抵抗型(SR)發(fā)病特點(diǎn)及機(jī)制：哮喘患者，其共同的特點(diǎn)為：a.經(jīng)過(guò)一般治療后哮喘癥狀仍存在，特別是頻發(fā)夜間哮喘。b.慢性氣道阻塞(FEV190%。

③支氣管擴(kuò)張藥：β2受體激動(dòng)藥?kù)F化吸入仍是最常用及較安全的首選藥物，對(duì)于病情較重，使用手持定量霧化器有困難者，可使用射流式持續(xù)霧化裝置(但忌用超聲霧化器，因其霧化粒太小≤1μm過(guò)多在肺泡沉積不利于換氣)，如采用沙丁胺醇(0.1%)霧化，每次10～15min，每半小時(shí)1次，亦可加入62.5mg/ml的等量異丙托溴銨(溴化異丙托品)，使平喘作用更持久。在少數(shù)病例，霧化治療無(wú)明顯效果，可試用0.5%沙丁胺醇1ml溶于40ml鹽水中，以4～8μg/(kg·min)的速度滴注，對(duì)有高血壓及冠心病的患者則需慎用。亦可采用茶堿靜脈滴注或推注，首次劑量為4～6mg/kg，靜注時(shí)間不短于20min，維持劑量為0.5～0.7mg/(kg·h)一直持續(xù)2～3天。在作靜脈用藥前必須了解患者的用藥史，若48h之內(nèi)有口服茶堿者，靜脈使用茶堿應(yīng)予避免或?qū)┝繙p低，理想者應(yīng)監(jiān)測(cè)血茶堿濃度。
 

④糖皮質(zhì)激素：對(duì)重度急性發(fā)作者，若無(wú)明顯的禁忌證(如消化道出血、嚴(yán)重高血壓、糖尿病)一般需加用靜脈糖皮質(zhì)激素，由于糖皮質(zhì)激素需注射后4～6h方顯效果，因而需要早用，首選甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)因其起效快(2h開(kāi)始起效)對(duì)水鹽代謝影響較小，首劑2mg/kg，維持劑量1mg/kg，每4～6小時(shí)1次，亦可用氫化可的松100～200mg，每4～6小時(shí)1次，或地塞米松10mg首劑每8小時(shí)1次。當(dāng)病情緩解后(一般48～72h)可改為潑尼松口服30～40mg/d，同時(shí)加入吸入型糖皮質(zhì)激素。對(duì)少數(shù)忌用全身性糖皮質(zhì)激素者，可試用布地奈德1mg/ml，持續(xù)霧化吸入，每天2～3次，對(duì)小兒的療效較佳。

⑤其他治療：當(dāng)經(jīng)上述治療效果不佳時(shí)，可試用利多卡因治療，利多卡因可能通過(guò)阻滯迷走神經(jīng)，或阻滯氣道內(nèi)感覺(jué)神經(jīng)及其抑制傳出神經(jīng)釋放神經(jīng)肽而產(chǎn)生作用，而長(zhǎng)期霧化有可能產(chǎn)生類似糖皮質(zhì)激素的拮抗氣道炎癥的作用。其用法為2%～10%的利多卡因水溶液，單次劑量為40～160mg，每天霧化3～4次，少數(shù)吸入利多卡因后肺通氣功能有一過(guò)性下降，因而先予沙丁胺醇吸入，再用利多卡因療效更佳。亦可使用靜脈給藥，先用1.5mg/kg負(fù)荷劑量(20min)，繼以3.0mg/(kg·h)維持。
 

當(dāng)臨床癥狀，X線胸片提示有細(xì)菌感染時(shí)，可加用抗生素，禁止使用鎮(zhèn)靜劑，防止抑制呼吸。

A.補(bǔ)液：重度哮喘常易造成脫水，痰液不易排出，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)液，并注意糾正酸堿失衡及水電解質(zhì)紊亂。

B.機(jī)械通氣：重度哮喘患者經(jīng)上述積極治療后，大多數(shù)可得到緩解，少數(shù)病人需建立人工氣道和機(jī)械通氣，其目的在于改善通氣，糾正低氧血癥，降低呼吸作功，消除呼吸肌的疲勞。

機(jī)械通氣的指征：a.病情惡化，出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸抑制和意識(shí)障礙。b.出現(xiàn)明顯的呼吸肌疲勞;輔助呼吸肌參與運(yùn)動(dòng)，胸腹呼吸運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)矛盾，最大吸氣壓力明顯下降，潮氣量和分鐘通氣量明顯減少。c.Pa026.67kPa(50mmHg)。

可先試用鼻(面)罩無(wú)創(chuàng)正壓通氣，送氣壓力為15～20cmH20，經(jīng)2～3h無(wú)改善，則需建立人工氣道。

首先采用氣管插管方法建立人工氣道，不必急于氣管切開(kāi)。機(jī)械通氣的同時(shí)，照常應(yīng)用支氣管擴(kuò)張藥，大劑量糖皮質(zhì)激素。當(dāng)患者精神緊張，煩躁不安，可適量給予鎮(zhèn)靜劑。必要時(shí)用肌松劑。
 

哮喘患者由于氣道阻力明顯增加。一般先用低潮氣量，低分鐘通氣量保證氧合，糾正低氧血癥，但可允許高碳酸血癥，以避免高通氣引起的副作用(氣胸，動(dòng)態(tài)過(guò)度充氣等)。目前尚無(wú)依據(jù)說(shuō)明任何一種通氣模式特別適合于重癥哮喘，通氣模式的選用主要依據(jù)患者能否同步觸發(fā)呼吸機(jī)和氣道壓力的水平。若能觸發(fā)呼吸機(jī)，同步性能好和氣道高峰壓50cmH20，則應(yīng)在充分鎮(zhèn)靜下選用控制性定時(shí)通氣或壓力控制通氣。近年來(lái)，發(fā)展了一些新的通氣模式，如壓力調(diào)控容量轉(zhuǎn)換(PRVC)，容量支持(VS)，容量保證壓力支持(VAPS)，在保留了壓力支持優(yōu)點(diǎn)的同時(shí)，又提供了最小通氣量的保證。

有的患者其內(nèi)源性呼氣終末正壓較高外，導(dǎo)致呼氣時(shí)小氣道閉陷，可外加用低水平，呼氣末正壓(5～8cmH20)利于小氣道開(kāi)放。

(二)預(yù)后

哮喘的死亡率約為2/100000，死亡率的高低與患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)療保障條件及既往病史有關(guān)。