CML是白血病中最先被認(rèn)識的一種血細(xì)胞疾病，其臨床表現(xiàn)及血液學(xué)檢查有其特殊性。慢性白血病在小兒較少見，其中絕大多數(shù)為慢性粒細(xì)胞白血病(慢粒，CML)。本病以白細(xì)胞升高和脾腫大為主要特征，急變后呈急性白血病表現(xiàn)。CML在嬰兒時期其臨床及生物學(xué)特性與成人CML有顯著差別，因此可分為成人型和幼年型兩種類型。CML發(fā)病機(jī)制至今不明，一般認(rèn)為本病為多能造血干細(xì)胞疾病，其發(fā)生與某些化學(xué)物質(zhì)和遺傳因素有一定關(guān)系。

小兒慢性粒細(xì)胞白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因 Ph1是CML的標(biāo)志性染色體變化，由非隨機(jī)t(9;22)(q34;q11)形成。在9號染色體斷裂點上有c-abl基因，它的變異性可大于100kb。bcr基因位于22號染色體，是一個變異性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 結(jié)合部形成bcr/abl融合基因，編碼一個特異的210kb蛋白質(zhì)(P210)，它是一種酪氨酸激酶，在腫瘤的發(fā)病中起作用。Ph1染色體在兒童CML中尚有它的特殊情況。

1.Ph1陰性CML 5%～10%有典型CML，臨床表現(xiàn)的病例Ph1陰性，可能有以下原因：

(1)其他染色體片段結(jié)合于22q，使Ph1的22q-在細(xì)胞遺傳學(xué)水平不易檢測到。

(2)9號染色體有斷裂或基因重排，但22q11未斷裂，分子生物學(xué)技術(shù)可檢測出CML Ph1陰性時的這些變化。

2.Ph1陽性急性白血病 Ph1染色體并不只存在于CML中，約3%～10%的兒童急性白血病有Ph1染色體。Ph1陽性急性白血病可以是CML急變，也可能是原發(fā)的急性白血病。在臨床和血液學(xué)檢查中區(qū)別這兩種情況很困難，但細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)檢查，可發(fā)現(xiàn)Ph1陽性急性白血病常為非CML特異的非隨機(jī)的染色體異常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，并產(chǎn)生190kb蛋白(P190)，在治療緩解后骨髓細(xì)胞中的Ph1染色體和P190即可消失。而CML則相反，有CML特異的非隨機(jī)染色體異常t(9;22)(q34;q11)，無論在疾病的哪一個時期，Ph1染色體和bcr基因重排所產(chǎn)生的210kb蛋白(P210)始終存在。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.克隆特征 CML是一個起源于骨髓單株多能干細(xì)胞的獲得性疾病，由于多能干細(xì)胞有向多個細(xì)胞系發(fā)育的潛能，CML急變時具不均一性，如急淋變、急粒變、急單變。

2.細(xì)胞生長特性 CML從單個病變細(xì)胞增殖，直至骨髓、外周血、脾臟中堆積大量的CML細(xì)胞，多種機(jī)制參與了這一過程(表1)。

3.細(xì)胞動力學(xué) CML慢性期外周血粒細(xì)胞數(shù)數(shù)十倍甚至數(shù)百倍于正常粒細(xì)胞數(shù)，這些細(xì)胞可自由循環(huán)于骨髓、外周血、脾臟間;CML細(xì)胞的半衰期比正常人粒細(xì)胞長5～10倍，這些細(xì)胞形態(tài)學(xué)上為未完全成熟的粒細(xì)胞，同時形態(tài)學(xué)上完全成熟的粒細(xì)胞半衰期也比正常人長2～4倍。CML細(xì)胞的增殖速度比正常人慢，因此細(xì)胞壽命延長是CML外周血中粒細(xì)胞明顯增高的主要原因，而不是它的增殖速度。CML慢性期時髓系定向干細(xì)胞明顯增多，因此在干細(xì)胞培養(yǎng)中粒-單細(xì)胞集落形成單位(GM-CFU)數(shù)明顯增多，可高于正常人10～20倍。

4.疾病轉(zhuǎn)化基礎(chǔ) CML起病時多能造血干細(xì)胞發(fā)生c-abl基因重排，形成腫瘤前期血細(xì)胞克隆，這一轉(zhuǎn)化過程中的克隆、出現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)變化，即形成Ph1染色體使ber/abl融合，融合基因下調(diào)酪氨酸激酶活力，使細(xì)胞凋亡紊亂。這些細(xì)胞中基因的不穩(wěn)定性增加和DNA復(fù)制過程中的自發(fā)性錯誤使病變細(xì)胞向更異常的方向發(fā)展，直至出現(xiàn)另一個新的細(xì)胞遺傳學(xué)變化。隨著這些變化，細(xì)胞的增殖與分化失去正常關(guān)系，異常克隆抑制正?？寺∩L，異常的未成熟克隆呈優(yōu)勢。

小兒慢性粒細(xì)胞白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.成人型 CML分為3個階段，即慢性期、加速期和急變期。各階段代表疾病的性質(zhì)由高增生性、基本正常的相對成熟血細(xì)胞成分為主，進(jìn)展為分化停滯、未成熟細(xì)胞為優(yōu)勢的過程。

(1)慢性期：主要由造血細(xì)胞池擴(kuò)張造成的一系列變化，此期粒細(xì)胞數(shù)明顯增高，主要浸潤于骨髓、外周血、脾臟和肝臟，血黏稠度增高。病人有非特異性癥狀如發(fā)熱、盜汗、乏力、左上腹飽滿或疼痛、骨痛。這些臨床情況相對容易控制，這一期平均可持續(xù)3年。此期可有很高的白細(xì)胞數(shù)，稱為白血病危象，造成血管阻塞并出現(xiàn)相應(yīng)的臨床情況如中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、呼吸窘迫綜合征、視力障礙等。

(2)加速期：出現(xiàn)進(jìn)展性加重的全身癥狀，如發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦和出血傾向，肝、脾增大，化療難于控制。

(3)急變期：可緩、可快，約5%病人急劇進(jìn)入急變期。急變期臨床表現(xiàn)與急性白血病相似，貧血、出血、發(fā)熱，肝、脾腫大，并可伴有其他髓外浸潤灶。

2.幼年型慢粒 發(fā)病年齡<4歲，多為1～2歲發(fā)病。起病急，病程較短，類似AL。初發(fā)癥狀常為反復(fù)感染，其次為出血、瘀斑、皮疹、腹痛、骨痛及肝脾淋巴結(jié)中度腫大。 上述臨床特點加實驗室檢查可確診CML。

小兒慢性粒細(xì)胞白血病應(yīng)該做哪些檢查？

1.外周血象 (1)慢性期：輕度貧血，粒細(xì)胞數(shù)明顯增高伴左移，計數(shù)在(8.0～80)×109/L，平均為25×109/L，大于50×109/L的病例較成人多見，涂片分類各期細(xì)胞均可見，但未完全成熟粒細(xì)胞小于15%，嗜酸及嗜堿粒細(xì)胞絕對值增高，并可見嗜酸嗜堿雙染細(xì)胞。血小板數(shù)常增高，接近500×109/L。

(2)加速期：粒細(xì)胞數(shù)下降，但原始及幼稚細(xì)胞比例明顯增高。血小板數(shù)下降。此期病人50%發(fā)展為急性白血病，另約45%逐漸發(fā)展為骨髓增生異常綜合征樣狀態(tài)。

(3)急變期：血小板、血色素進(jìn)一步下降，原始加幼稚細(xì)胞比例進(jìn)一步增高與急性白血病相似。

(4)幼年型：多有重度貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞增加，白細(xì)胞計數(shù)(15～100)×109/L，血小板減少，白細(xì)胞分類以中性晚幼、分葉核粒細(xì)胞為主，嗜堿性粒細(xì)胞不增多。

2.骨髓象(the bone marrow characteristics) (1)慢性期：骨髓高度增生，以粒系為主，見各階段細(xì)胞，以中晚幼粒細(xì)胞及桿狀核粒細(xì)胞為主，原始加幼稚細(xì)胞比例小于5%。易見嗜堿和嗜酸細(xì)胞。骨髓纖維化不明顯。偶見類似高雪細(xì)胞和海藍(lán)細(xì)胞的有脂質(zhì)沉積的組織細(xì)胞。組織化學(xué)染色示白細(xì)胞堿性磷酸酶(AKP)活力明顯減低。

(2)加速期和急變期：骨髓中原始加幼稚細(xì)胞比例大于30%是急變的主要依據(jù)，加速期原始加幼稚細(xì)胞比例在5%～30%。60%～70%病人向髓系急變，但此時過氧化物酶(POX)通常陰性，用單抗作表面抗原檢測可發(fā)現(xiàn)幼稚細(xì)胞中也包含有少量巨核系、紅系和單核系細(xì)胞。30%病人向淋巴系急變，大部分為前B細(xì)胞型，極少數(shù)為T細(xì)胞型。小部分病例有雙克隆或多克隆表型，如粒-淋雙表型(或雙克隆)。

(3)幼年型：骨髓象沒有特殊的形態(tài)學(xué)異常，可見中性成熟粒細(xì)胞顯著增生，紅系、巨核系減少。

3.細(xì)胞遺傳學(xué) 大部分病人Ph1染色體陽性，同時可檢測到bcr/abl融合基因(P210)。急變期常有新的染色體變化，如Ph1復(fù)制，8-三體，19-三體，17q異構(gòu)等。

4.其他 Ph染色體陰性，胎兒血紅蛋白增高(40%～60%，少數(shù)<9%)，血紅蛋白A2減少。 常規(guī)做胸部X線片檢查、B超檢查，必要時做CT等檢查。

5.X線平片 胸部X線平片可發(fā)現(xiàn)是否同時伴有縱隔增寬和肺門淋巴結(jié)增大。骨X線平片可有蟲蝕樣病變或骨骺部白血病線。

6.腹部B型超聲或CT 可發(fā)現(xiàn)部分病例有不同程度的腎臟、肝臟的浸潤性病變及腹腔淋巴結(jié)腫大。有骨浸潤時骨掃描有異常濃集灶。

小兒慢性粒細(xì)胞白血病容易與哪些疾病混淆？

鑒別診斷見表2。

1.骨髓纖維化 本病外周血出現(xiàn)較多有核紅細(xì)胞，淚滴狀紅細(xì)胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”，骨髓象增生低下，活檢為纖維組織增生可與慢粒區(qū)別。

2.類白血病反應(yīng) 常有原發(fā)病。末梢血白細(xì)胞數(shù)可顯著增高，并可見到5%以上的幼稚細(xì)胞，易與慢?；煜?。但類白血病反應(yīng)堿性磷酸酶積分明顯增加，且無染色體異常。

3.石骨癥(osteopetrosis) 成人型慢粒應(yīng)與石骨癥(osteopetrosis)鑒別，后者又稱大理石病，以全身性骨質(zhì)硬化、進(jìn)行性貧血、肝脾腫大、容易骨折為特點。往往可查詢到家族史。X線檢查發(fā)現(xiàn)全身骨骼普遍致密硬化是確診的根據(jù)。

小兒慢性粒細(xì)胞白血病可以并發(fā)哪些疾病？

反復(fù)感染，其次為出血傾向、貧血和消瘦。髓外浸潤，肝、脾、淋巴結(jié)增大，脾臟腫大可呈巨脾，腹痛、骨痛?？砂橛衅渌柰饨櫾睿斐裳茏枞⒊霈F(xiàn)相應(yīng)的臨床情況，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、呼吸窘迫綜合征、視力障礙等?？沙霈F(xiàn)白血病危象。

小兒慢性粒細(xì)胞白血病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.避免接觸有害因素 避免接觸有害化學(xué)物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質(zhì)時，應(yīng)加強(qiáng)各種防護(hù)措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細(xì)胞毒藥物等。

2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好預(yù)防接種。

3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強(qiáng)體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。

小兒慢性粒細(xì)胞白血病治療前的注意事項

(一)治療常規(guī)治療很難達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)水平緩解，即徹底清除Ph1染色體陽性細(xì)胞。目前異基因骨髓移植是CML獲得長期無病生存的惟一治療手段。慢性期藥物治療的目的是緩解癥狀、體征和血液學(xué)水平的異常表現(xiàn)。對急變期的病例，治療目的是將其逆轉(zhuǎn)至慢性期。

1.非特異性處理 高尿酸血癥，水、電解質(zhì)紊亂，白血病危象，高血小板血癥需緊急對癥處理(同急性白血病)，有腦膜浸潤時按腦膜白血病處理。

2.慢性期治療

(1)單藥化療：標(biāo)準(zhǔn)藥物為白消安(馬利蘭)或羥基脲，可有效地控制臨床癥狀、體征和血液學(xué)變化，但不會使急變期延遲。羥基脲是一種核苷酸還原酶抑制劑，抑制核苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧核苷酸，從而影響DNA合成，推薦劑量為10～20mg/(kg·d)，根據(jù)臨床情況作調(diào)整，它與白消安(馬利蘭)療效相仿，它的作用時間較短，因此相對安全，全身性的毒副作用也相對較小。白消安(馬利蘭)是一種烷化劑，為非細(xì)胞周期特異性藥物，常用劑量為0.06～0.1mg/(kg·d)，用藥10～14天后血細(xì)胞開始明顯下跌、肝、脾縮小晚于血象變化，約3個月肝脾完全恢復(fù)正常。白消安(馬利蘭)特點為作用反應(yīng)出現(xiàn)較晚但持續(xù)時間長，因此在白細(xì)胞計數(shù)跌至(30～40)×109/L時藥物劑量應(yīng)減半，至20×109/L時應(yīng)停藥。停藥后2～3周內(nèi)白細(xì)胞計數(shù)仍可繼續(xù)下跌。除骨髓抑制外，白消安(馬利蘭)尚有肺纖維化、色素沉著、消瘦和低血壓等不良反應(yīng)。

(2)干擾素α：其作用機(jī)理未明確。70%病人對干擾素治療有效，達(dá)到血液學(xué)水平緩解。15%病人可達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)水平緩解。干擾素α和白消安(馬利蘭)合用時骨髓抑制嚴(yán)重，緩解率不高于單用干擾素α。與羥基脲合用時達(dá)緩解時間縮短，毒性反應(yīng)可以耐受，但并不提高細(xì)胞遺傳學(xué)水平的緩解率。與小劑量阿糖胞苷合用可提高細(xì)胞遺傳學(xué)水平的緩解率和慢性期后期緩解率。干擾素α與羥基脲合用時推薦用法如下：先用羥基脲，在白細(xì)胞數(shù)降至(10～20)×109/L時減停，同時加用干擾素α，干擾素α從小劑量開始，3～7天后增加劑量，在2周內(nèi)達(dá)全量。干擾素α最好在睡前應(yīng)用，并同時加用退熱劑，以避免發(fā)熱反應(yīng)。其他的不良反應(yīng)尚有疲勞、抑郁、失眠等。當(dāng)白細(xì)胞降至2×109/L或血小板低于50×109/L時減量。α-干擾素應(yīng)長期應(yīng)用直至加速期或急變期或細(xì)胞遺傳學(xué)水平緩解3年以上。異基因骨髓移植目前仍是惟一已證實的可治愈CML的治療方法(參見干細(xì)胞移植)。CML慢性期非親緣供體骨髓移植結(jié)果見表3。

3.急變后治療 急變后可按急性白血病相應(yīng)類型治療。

(二)預(yù)后

目前常用的治療手段可使CML的中位生存期達(dá)5～5.5年，35%～40%的病人可生存7～8年。急變后生存期很短，以月計算。影響慢性期長短的不利因素包括脾左肋下大于15cm，肝右肋下大于6cm，血小板低于150×109/L或大于500×109/L，外周血幼稚細(xì)胞大于1%或未完全成熟(核左移)細(xì)胞大于20%。

CML急變后預(yù)后不良，對治療常耐藥，急變后平均生存期為3個月，急淋變生存期稍長。