霍奇金病(Hodgkins disease of children)是淋巴網(wǎng)狀組織的惡性腫瘤，常發(fā)生于一組淋巴結而擴散至其他淋巴結和(或)結外器官或組織。

小兒霍奇金病是由什么原因引起的？

HD的病因及發(fā)病機制不明。許多研究提示病毒感染及免疫異?？赡苁前l(fā)病因素。

1.感染因素 很多動物如雞、大鼠、小鼠、貓和牛的淋巴瘤可由病毒引起，通常是RNA病毒。目前，從流行病學、病毒學和免疫學方面均證明伯基特(Burkitt)淋巴瘤的發(fā)生與Epstein-Barr(EB)病毒有密切關系。大多數(shù)伯基特淋巴瘤患兒血清中EB病毒抗體滴度明顯增高。HD與傳染性單核細胞增多癥的既往史及EB病毒的接觸有關，由于EB病毒導致的傳染性單核細胞增多癥患者發(fā)生HD的危險性是一般人群的3～4倍。

2.免疫因素 一些先天性免疫缺陷病，如無丙種球蛋白血癥，較易發(fā)生淋巴瘤;腎移植接受免疫治療者，其發(fā)生腫瘤的危險性比正常人高200倍，其中1/3是淋巴瘤。又如類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、免疫性溶血等自身免疫性疾病，易并發(fā)淋巴瘤。HD患者常有淋巴細胞轉化率和玫瑰花結形成率降低、皮膚遲發(fā)超敏反應陰性等細胞免疫缺陷表現(xiàn)。在疾病進展期IgG、IgA及IgM均下降，以IgM下降明顯，特別是淋巴細胞減少型尤著，說明體液免疫亦有缺陷。

3.遺傳和環(huán)境因素 文獻報道，HD和其他惡性淋巴瘤可發(fā)生在一個家族的多個成員中。估計一個HD患者的近親發(fā)生此病的危險性比一般人群高3～5倍。在單卵雙胞胎中HD的發(fā)病危險性比一般人群高100倍，而在雜合的雙胞胎中則沒有升高的危險性。有報道組織相容性抗原(HLA-A)與HD有明顯關系，即HLA-A11和W5、HLA-B7和W15者易患HD。部分有染色體異常的疾病，如先天愚型、先天性睪丸發(fā)育不全者，淋巴瘤的發(fā)生率較高。一些資料顯示，HD的發(fā)生可能和環(huán)境有關;也有報道其發(fā)生與服用苯妥英鈉(大侖丁)及接觸家畜特別是兔有關。

(二)發(fā)病機制

病變組織中常有正常淋巴細胞、漿細胞、嗜酸粒細胞、組織細胞反應性浸潤，伴有細胞形態(tài)異常的R-S細胞。R-S細胞大而畸形，直徑≥15～45μm，有豐富的胞漿，多核或多葉核，核膜染色深，有細致的染色質(zhì)網(wǎng)，在核仁周圍形成淡染的圈影、核仁大而明顯。未見到R-S細胞時很難診斷本病，但在其他一些疾病中如傳染性單核細胞增多癥、非霍奇金淋巴瘤及其他非淋巴系惡性腫瘤中也可見到類似細胞。

根據(jù)RYE分類系統(tǒng)，將HD分為4個組織學亞型：

1.淋巴細胞優(yōu)勢型(lymphocyte predominant，LP) 占10%～15%，男孩及小年齡患兒多見，臨床病變常較局限。

2.混合細胞型(mixed cellularity，MC) 10歲以下兒童多見，R-S細胞較易見，上述各種類型的反應性細胞浸潤，可見有灶性壞死和纖維化。臨床上病變范圍常較廣泛，伴有淋巴結外病變。

3.淋巴細胞削減型(lymphocyte depleted，LD) 在兒童中較少見，HIV感染病人中多見，病變中有大量畸形的惡性網(wǎng)狀組織細胞和R-S細胞，淋巴細胞少見，有廣泛的壞死和纖維灶。

4.結節(jié)硬化型(nodular sclerosing，NS) 在兒童中最常見，易見R-S細胞，淋巴結有包膜，膠原性束帶從包膜延伸將淋巴結隔成多個小結，臨床上以下頸部、鎖骨上、縱隔發(fā)病為多見。

小兒霍奇金病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.發(fā)病年齡和性別 學齡及學齡前兒童發(fā)病較多，多數(shù)報道最小年齡為2、3歲，多為2歲以上兒童，偶有嬰兒病例報道。男性明顯多于女性，男女比例達3∶1以上。

2.發(fā)病方式及原發(fā)損害部位 本病多起自淋巴結，特征為無痛性淋巴結腫大，但觸摸起來有“橡皮樣感”。腫大的淋巴結經(jīng)常存在數(shù)周或數(shù)月，增大或縮小均與是否給予抗生素治療無關。多數(shù)兒童以無癥狀的頸部淋巴結腫大起病，占60%～90%，并沿相鄰的淋巴通路擴散，病程進展較緩慢;有時病灶可自橫膈以上跳躍到橫膈以下，而首先累及脾臟及脾門淋巴結;少數(shù)以頑固性咳嗽開始，經(jīng)X線檢查發(fā)現(xiàn)縱隔腫塊。也有因弛張高熱或多組淺淋巴結輕度腫大，經(jīng)活體組織檢查而確定診斷。偶有原發(fā)損害在深部淋巴組織，有時雖發(fā)熱、貧血等全身癥狀已很明顯，但仍難于確定診斷。

3.全身癥狀 非特異性癥狀包括發(fā)熱、乏力、厭食、輕度消瘦、瘙癢。原因不明38℃以上發(fā)熱或周期性發(fā)熱、6個月內(nèi)體重減輕10%以上、大量盜汗時應想到本病。

4.淋巴結腫大 無痛性鎖骨上、頸部或其他部位淋巴結腫大為最常見，淋巴結質(zhì)硬有橡皮樣感覺。約2/3的病人就診時有不同程度的縱隔浸潤，引起咳嗽等氣管、支氣管受壓癥狀。腫瘤原發(fā)于鎖骨上、頸部較多見，腋下、腹股溝、腹腔淋巴結為原發(fā)者相對少見。腫塊增大時可產(chǎn)生相關部位的壓迫癥狀。

5.可合并免疫功能紊亂 如合并免疫性溶血性貧血，有貧血、黃疸、網(wǎng)織紅細胞升高、Coombs試驗陽性。合并免疫性血小板減少癥時，有血小板減少、出血傾向、血小板相關抗體增高、骨髓巨核細胞成熟障礙。

6.臨床分期 準確的臨床分期是制定正確的治療方案和估計預后的前提。分期可分為臨床分期，指臨床檢查所發(fā)現(xiàn)的侵犯范圍;病理分期(PS)，系包括剖腹探查、外科取樣及骨髓活檢后所發(fā)現(xiàn)的侵犯范圍。

(1)國際分期：目前國內(nèi)外均采用1971年的Ann Arbor會議修改的分期方案，1989年在英國Cotswalds舉行的會議對此方案作了補充及修改(表2)。它包括了原來Ann Arbor分期所沒有的特征，如表現(xiàn)形式、年齡、性別、縱隔腫塊的評價、血清LDH、白蛋白、總淋巴細胞計數(shù)及侵犯淋巴結的數(shù)目。除年齡外，該國際分期修正方案也適用于兒童。根據(jù)病變侵犯的解剖部位，界定疾病分布的廣泛程度進行分期的目的是為臨床治療提供依據(jù)。

(2)臨床分期(CS)：各期還根據(jù)有無全身癥狀分為A和B兩組，無全身癥狀者為A組，有則為B組。

①全身癥狀包括：

A.體重減輕，就診前6個月內(nèi)無其他原因體重減輕10%以上。

B.發(fā)熱，原因不明的發(fā)熱，體溫經(jīng)常在38℃以上。

C.盜汗，夜間或入睡時出汗。

②檢查項目及分期程序：臨床分期所需進行的檢查項目及分期程序如下：

A.常規(guī)檢查項目：

a.病史：特別注意有無“B”組癥狀，活體組織標本的檢查與復審。

b.全身體檢：特別注意淋巴結腫大，包括滑車上淋巴結、咽淋巴環(huán)、肝脾腫大、骨壓痛。

c.實驗室檢查：血細胞計數(shù)、血沉、尿素氮、尿酸、電解質(zhì)、肝功能測定，骨髓液抽吸及活檢。

d.放射學檢查：胸部攝影，雙足淋巴造影，靜脈尿道造影。

B.必要時檢查項目：胸部和腹部的CT掃描;剖腹探查，淋巴結與肝臟活檢，脾臟切除;骨骼放射攝影，放射性核素骨顯像;67Ga閃爍掃描圖。

陽離子放射斷層(positron emission tomography，PET)：對于HD的評估是一個重要工具，但與磁共振(MRI)一樣不做常規(guī)應用。對于有明確部位的疾病，檢查陽性率為86%，而且還能發(fā)現(xiàn)以前不能檢查出來的而要通過活檢才能確診的疾病，對于治療后微小殘留病灶、結外侵犯病變和轉移及復發(fā)的監(jiān)測也有重要作用。

(3)病理分期(PS)：是指除了上述臨床檢查外,再加上以下項目檢查所發(fā)現(xiàn)的病變范圍。

①雙側髂后上棘骨髓穿刺活檢。

②剖腹探查，包括脾切除活檢，肝穿刺及楔形活檢，以及腹主動脈旁、腸系膜、肝門及脾門淋巴結取樣活檢，必要時亦可用腹腔鏡代替剖腹探查。

應該注意，并非所有患者均需病理分期，僅在制定治療方案，需要了解有無腹腔內(nèi)隱匿病變及脾侵犯時，才需要做剖腹分期;如擬定治療方法不決定于腹腔病變詳情時，則不必做剖腹手術。此外，隨著PET技術的推廣應用，剖腹探查的必要性將明顯減少。

完整的診斷必須包括疾病分期，以指導臨床治療與隨訪，根據(jù)體格檢查及相關實驗室檢查可做出分期診斷，較常用的HD分期系統(tǒng)為Ann Arbor分期。

小兒霍奇金病應該做哪些檢查？

1.血液學檢查 血常規(guī)檢查常無特異性異常，偶可見到嗜酸粒細胞或單核細胞增多。血沉 可增快。

2.淋巴結活檢 病理組織形態(tài)檢查是確診的必需手段。

3.骨髓活檢 HD可發(fā)生灶性骨髓轉移，因此骨髓活檢比骨髓涂片容易發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，在治療前應常規(guī)作骨髓活檢。

影像學檢查，可選擇性做胸部X線平片、腹部B超、胸部CT、腹部CT，以確定病變的范圍。由于67Ga對淋巴組織親和力高，可做67Ga掃描作為補充檢查確定腫瘤浸潤范圍。

小兒霍奇金病容易與哪些疾病混淆？

無痛性進行性淋巴結腫大，特別是頸淋巴結腫大時，應考慮本病，但需要活體組織檢查才能確定診斷。應注意與下列疾病鑒別：

1.結核性淋巴結炎 腫大淋巴結活體組織檢查是可靠的鑒別方法。詳細病史、結核菌素試驗和發(fā)現(xiàn)其他部位(特別是肺)結核病灶可協(xié)助鑒別。

2.急性淋巴細胞性白血病 可有顯著局部淋巴結腫大，但同時常有多部位淋巴結不同程度腫大，且發(fā)熱、貧血、出血、肝脾腫大等全身癥狀明顯。外周血及骨髓出現(xiàn)較多的原始淋巴細胞可資鑒別。

3.傳染性單核細胞增多癥 除多組淋巴結腫大外，血中出現(xiàn)10%以上異型淋巴細胞，EBV特異血清學檢查常有陽性發(fā)現(xiàn)。

4.惡性組織細胞病 可有肝、脾、淋巴結腫大。但發(fā)熱、出血、貧血等全身癥狀較明顯，病情進展快且常有肝、腎等多臟器損害，外周血白細胞數(shù)常降低，骨髓涂片檢查發(fā)現(xiàn)異型組織細胞可資鑒別。個別不典型病例只有靠活體組織檢查，才能鑒別。

5.良性淋巴結腫大 如巨大淋巴結增生或伴巨大淋巴結腫大的良性竇性組織細胞增生癥等良性淋巴結腫大，應注意以臨床特點和病理活體組織檢查作鑒別。

6.非霍奇金淋巴瘤 HD起病緩慢，病程較長，不會迅速危及患兒生命，多先起自淋巴結。而兒童期NHL均為高度惡性型，病程短，?？墒够純貉杆僦旅页鹱粤馨徒Y外，常有骨髓、睪丸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。HD由于淋巴組織慢性進行性增殖形成無痛性腫塊，以淋巴細胞和網(wǎng)狀細胞同時增生，且可見R-S細胞為其特征，病理和活體組織檢查可資鑒別。

7.免疫母細胞性淋巴結病 淋巴結腫大、發(fā)熱、盜汗、體重減輕等癥狀與HD相似，淋巴結活體組織檢查可作鑒別。

小兒霍奇金病可以并發(fā)哪些疾病？

縱隔腫塊，氣管、支氣管受壓癥狀，貧血等。合并免疫性血小板減少癥時，有血小板減少和出血傾向。

小兒霍奇金病應該如何預防？

1.避免接觸有害因素 避免接觸有害化學物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素，接觸毒物或放射性物質(zhì)時，應加強各種防護措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細胞毒藥物等。

2.大力開展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好預防接種。

3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結合，增強機體抵抗力。

小兒霍奇金病治療前的注意事項

(一)治療

主要的治療手段為化療和放療。

1.放療 HD對放療敏感，20世紀70年代以前，無論年齡、分型 和分期的差別均采用放療。70年代以后才有專門以兒童為對象的治療方案。目前對生長期兒童主要采用聯(lián)合化療加腫瘤浸潤野低劑量放療，有試圖進一步減少或刪除放療的傾向。對已完全發(fā)育的青少年局限性病變采用腫瘤擴大野高劑量放療。常用的放療野有以下幾個：

(1)Waldeyer野：用于Waldeyer或耳前淋巴結病變。上頸部病變并以放療為單一治療手段時應同時做Waldeyer野預防性放療。

(2)橫膈上斗篷樣野：包括頜下、頦下、頸部、鎖骨上下、腋下、縱隔和肺門淋巴結。

(3)橫膈下野：包括脾和主動脈旁淋巴結。

(4)倒“Y”野：包括髂總、髂外、腹股溝淋巴結。

2.化療 經(jīng)典聯(lián)合化療方案MOPP對成人與兒童的晚期HD有50%的治愈率。ABVD方案仍可使50%的MOPP耐藥者獲得緩解。MOPP與ABVD聯(lián)合時耐藥者減少?；焺┝恳舜?，但過長的維持治療并不延長緩解期。根據(jù)不同分期以4～6個療程為宜。常用的MOPP、COPP、COPP/ABV方案(表3)。

(二)預后

有文獻報道，10歲及以下的兒童較11歲以上兒童、青少年有明顯的低復發(fā)率和長期存活率。但10歲以下行脾切除術的HD患兒因感染的風險較高，長期生存率受此因素影響。

HD在合理的治療下預后良好，治愈率可達80%～90%，但反復復發(fā)的晚期廣泛病變預后仍不良，HD可見遠期復發(fā)。遠期死亡者死于治療相關并發(fā)癥多于疾病本身。常見的與放療、化療相關并影響遠期生活質(zhì)量的合并癥有放療部位的軟組織、骨骼發(fā)育不良及畸形，放療野內(nèi)臟器功能障礙，心、肺功能障礙，不育和第二腫瘤等。影響預后的因素：

1.臨床分期 Ⅰ～Ⅱ期5年生存率可達80%～90%，10年生存率60%～70%，Ⅲ及Ⅳ期5年生存率分別為73%及63%。

2.病理分型 預后好壞的順序依次是淋巴細胞為主型，結節(jié)硬化型，混合細胞型和淋巴細胞消減型，其5年生存率分別為94.3%～82.4%及不到30%。

3.年齡 年齡越大預后越差。

4.原發(fā)灶的部位 原發(fā)于縱隔者比頸部者差，因后者能進行較徹底的放射治療。

5.就診時有無全身疾病。

6.脾臟受累情況脾臟受累越重，預后越差。