青春發(fā)育延遲及性幼稚是當(dāng)青春發(fā)育比正常人群性征初現(xiàn)的平均年齡晚2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，稱青春延遲。通常指女孩在13歲以后仍未出現(xiàn)乳房發(fā)育，或15歲時(shí)仍無月經(jīng)初潮，或乳房發(fā)育后5年仍無月經(jīng)初潮。青春延遲可為特發(fā)性或因各種病理因素所致。對(duì)已達(dá)此年齡而仍無性征發(fā)育的兒童應(yīng)區(qū)分青春延遲與永久的性幼稚。嚴(yán)格講，青春延遲指青春期延遲到來，故多為特發(fā)性的;而性幼稚更多指青春不發(fā)育，常伴有先天異常。

青春發(fā)育延遲及性幼稚是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

青春發(fā)育延遲及性幼稚可因影響促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖分泌的各種疾病所致，也可能為垂體或性腺的功能低下所致。因此，根據(jù)其病因可分為體質(zhì)性青春發(fā)育延遲、低促性腺激素性的性腺功能低下(下丘腦-垂體異常)及高促性腺激素性的性腺功能低下(性腺異常)。

1.體質(zhì)性青春發(fā)育延遲(CDGM) 又稱為特發(fā)性青春發(fā)育延遲：指正常健康的女孩13歲后仍未進(jìn)入青春發(fā)育期，經(jīng)各種檢查未發(fā)現(xiàn)病理性原因，性征延遲發(fā)育是由于下丘腦GnRH脈沖式分泌功能延遲發(fā)動(dòng)。

2.低促性腺激素性性腺功能低下 指女孩的性征不發(fā)育是由于缺乏GnRH脈沖分泌使FSFI和LH分泌不足所致。GnRH缺乏的原因可以是先天的或出生后的發(fā)育缺陷，也可以是腫瘤、炎癥過程或損傷。

(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病：主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、感染、損傷或先天性缺陷。還有些患者未發(fā)現(xiàn)垂體瘤但泌乳素升高，稱特發(fā)性高泌乳素血癥，患者有泌乳，也可能與青春延遲有關(guān)。

(2)孤立性促性腺激素缺乏：此類患者僅僅促性腺激素缺乏，因性激素水平低下，骨骺閉合減慢，使長骨得以生長。

(3)特發(fā)性垂體功能低下矮小癥：通常是由于下丘腦釋放因子的缺乏所引起。

(4)功能性促性腺激素低減：嚴(yán)重的全身和慢性消耗性疾病及營養(yǎng)不良致青春延遲。

神經(jīng)性厭食是一種因精神心理和內(nèi)分泌異常導(dǎo)致的功能性促性腺激素低下。常見于執(zhí)意減肥或精神緊張型女孩?；颊哌M(jìn)食習(xí)慣反常，或厭食或食欲過勝。

有些高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員或芭蕾舞演員等因運(yùn)動(dòng)量大，體脂過少，青春期前高泌乳素血癥會(huì)發(fā)生青春延遲。

近年來的研究還提出青少年吸毒亦可導(dǎo)致青春延遲。

3.高促性腺激素性性腺功能低下 性征不發(fā)育是由于原發(fā)性卵巢發(fā)育不全或功能障礙所致。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.體質(zhì)性青春發(fā)育延遲 性征延遲發(fā)育是由于下丘腦GnRH脈沖式分泌功能延遲發(fā)動(dòng)，使下丘腦-垂體-性腺軸功能較晚激活。有些刺激試驗(yàn)的研究結(jié)果表明這些患者生長激素(GH)的基礎(chǔ)值較低，刺激后的反應(yīng)亦不足，表明這些患者有GH的缺乏，生長激素釋放激素(GHRH)及IGF-Ⅰ亦缺乏。此種情況又稱為聯(lián)合性垂體激素缺乏(CPHD)。但這種缺乏是暫時(shí)的，一旦青春發(fā)育開始，其生長速度及GH分泌會(huì)變?yōu)檎?。家庭遺傳因素對(duì)最終身高的影響很重要?；純旱母改富蜴⒚们啻喊l(fā)育可能亦遲。

2.低促性腺激素性性腺功能低下 GnRH分泌的缺乏可為相對(duì)或絕對(duì)的量不足;也可以是分泌形式的異常，如GnRH分泌的幅度與頻率異常，后者對(duì)女性尤其重要。

(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。何挥诎皡^(qū)的腫瘤可能干擾GnRH的合成與分泌。常伴有幾種垂體激素的缺乏和異常。

其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、損傷、先天畸形或頭部放療后均可有促性腺激素分泌障礙而發(fā)生青春延遲。

(2)孤立性促性腺激素缺乏：該病不伴有生長激素或其他垂體激素的異常。Kallmann綜合征是一種較常見的孤立性促性腺激素缺乏。該病是一種非均一性的遺傳病，有編碼細(xì)胞外黏附分子的KALl基因突變。對(duì)嚙齒類動(dòng)物的研究表明Kallmann綜合征的病因是由于缺乏GnRH神經(jīng)元從嗅板到下丘腦的移行?？蔀槌Ｈ旧w顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X性連鎖遺傳。由于遺傳方式不同，可表現(xiàn)為多種類型。這類患者頭部MRI顯示缺乏嗅溝和嗅球。

(3)特發(fā)性垂體功能低下矮小癥：臀位出生及圍生期的損傷可能與這種孤立性垂體功能低下有關(guān)。

(4)功能性促性腺激素低減：甲狀腺功能低下和庫欣征亦常與青春延遲有關(guān)。

神經(jīng)性厭食的病理生理變化包括神經(jīng)內(nèi)分泌代謝異常，精神心理異常及營養(yǎng)不良?；颊邔?duì)體型的胖瘦失去正常的自我感覺和判斷力。神經(jīng)性厭食患者體內(nèi)雌激素水平很低，而血循環(huán)中的睪酮水平卻維持在正常女性范圍。雌二醇和睪酮的代謝均發(fā)生異常。在雌二醇的代謝中由于發(fā)生了由16α-羥基化酶到2-羥基化酶的轉(zhuǎn)移，使雌三醇的生成減少而2-羥基雌酮不適當(dāng)?shù)卦黾?因后者能與雌激素的受體結(jié)合而無雌激素的生物活性，從而導(dǎo)致雌激素的進(jìn)一步缺乏。這種代謝的變化也和體重、身體成分及營養(yǎng)狀況有關(guān)。雄激素代謝的異常主要是5α-還原酶活性的減低，妨礙了睪酮向雙氫睪酮的轉(zhuǎn)化。神經(jīng)性厭食患者下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)節(jié)亦發(fā)生變化。過多分泌的可的松使下丘腦-GRF-ACTH-腎上腺的活性增強(qiáng)，但腎上腺雄激素的分泌則受到抑制?？傻乃赏庵艽x的減少可能因T3缺乏所致。給T3可使上述變化轉(zhuǎn)回正常。下丘腦-垂體-甲狀腺軸的變化是T3和T4的水平低下，T3的降低尤其明顯，形成低T3綜合征。神經(jīng)性厭食患者的生長激素可能升高，部分可能是由于IGF-Ⅰ負(fù)反饋減低的結(jié)果?；颊哐蠭GF-Ⅰ的水平是減低的，該水平與體重之間存在明顯的負(fù)相關(guān)。研究表明IGF-Ⅰ減少與GH增加是饑餓所致。

有些高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員或芭蕾舞演員等因運(yùn)動(dòng)量大，體脂過少，易發(fā)生青春延遲。

3.高促性腺激素性性腺功能低下 由于卵巢功能低下，不能合成和分泌足夠的性激素，E2水平低下，干擾了對(duì)垂體和下丘腦的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使FSH和LH水平升高，故稱為“高促性腺激素性的性腺功能低下”。性腺均為條索狀。46，XX單純性腺發(fā)育不全是常染色體的隱性遺傳。46，XY單純性腺不全是X-性連鎖遺傳，亦有少數(shù)是常染色體隱性遺傳。青春發(fā)育前的卵巢早衰、幼年時(shí)切除卵巢或因卵巢部位的放療或化療損害了卵巢功能，均可影響青春發(fā)育。

青春發(fā)育延遲及性幼稚有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.體質(zhì)性青春發(fā)育延遲 表現(xiàn)為13歲仍無第二性征發(fā)育，身高可能較同齡兒童矮2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，骨齡小于實(shí)際年齡，身高及生長速度與骨齡相符。血FSH、LH和E2濃度及LH對(duì)GnRH的反應(yīng)均為青春期前水平。

體質(zhì)性青春延遲的兒童雖在兒童期和青春期較同齡人矮，一旦骨齡達(dá)到青春發(fā)育相應(yīng)的年齡(12～13歲)時(shí)，同樣會(huì)出現(xiàn)性成熟的特征，并經(jīng)歷正常的發(fā)育過程達(dá)到性成熟和正常的成人身高。體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的患者在青春發(fā)育前，其身高生長是緩慢的。

2.低促性腺激素性性腺功能低下

(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?較常見的與青春延遲有關(guān)的腫瘤是顱咽管瘤。臨床表現(xiàn)有頭痛、視野缺損(多為雙顳側(cè)缺損)、身材較矮、肢體無力、性征不發(fā)育、糖尿病以及甲狀腺功能低下等。小的腫瘤可經(jīng)顯微外科手術(shù)切除，腫瘤體積過大應(yīng)行開顱手術(shù)。術(shù)后配合放療。

與青春延遲有關(guān)的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤還有松果體瘤，異位松果體瘤，生殖細(xì)胞瘤及泌乳素瘤等，有些會(huì)出現(xiàn)煩渴、多尿、視力障礙和生長障礙。生長激素及多種垂體激素水平低下，泌乳素有時(shí)可升高。兒童中的嫌色細(xì)胞瘤及泌乳素瘤不多見。偶爾在十幾歲時(shí)發(fā)生可導(dǎo)致青春延遲、原發(fā)閉經(jīng)。

(2)孤立性促性腺激素缺乏：患者表現(xiàn)為四肢長，指距大，上身與下身的比例減小。Kallmann綜合征是一種較常見的孤立性促性腺激素缺乏。達(dá)青春期年齡仍無性征發(fā)育。常伴有嗅覺障礙和其他畸形。

(3)特發(fā)性垂體功能低下矮小癥：表現(xiàn)為青春延遲。僅有孤立性生長激素缺乏的患者當(dāng)骨齡達(dá)到青春發(fā)育年齡時(shí)，會(huì)自動(dòng)出現(xiàn)青春發(fā)育的特征。而對(duì)伴有促性腺激素缺乏者在接受GH治療時(shí)，雖骨齡已超過青春發(fā)育年齡，仍不會(huì)有自動(dòng)的青春發(fā)育。

(4)功能性促性腺激素低減：可能發(fā)生青春延遲的臨床表現(xiàn)。

神經(jīng)性厭食患者進(jìn)食習(xí)慣反常，或厭食或食欲過勝。表現(xiàn)有嚴(yán)重的低體重、低體溫、低血壓、畏寒、運(yùn)動(dòng)過度、情緒緊張等。這些女孩一般性格內(nèi)向，行為有強(qiáng)迫性。同時(shí)還表現(xiàn)有性征不發(fā)育、原發(fā)閉經(jīng)或繼發(fā)閉經(jīng)。神經(jīng)性厭食若發(fā)生于青春前會(huì)導(dǎo)致青春延遲。

下丘腦GnRH脈沖分泌的頻率和幅度的障礙使促性腺激素的分泌減少，造成促性腺激素低下狀態(tài)。

高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員或芭蕾舞演員其青春發(fā)育、月經(jīng)初潮均較同齡女孩晚。青少年吸毒可導(dǎo)致青春延遲表現(xiàn)。

3.高促性腺激素性性腺功能低下 由于卵巢功能低下，不能合成和分泌足夠的性激素，E2水平低下，干擾了對(duì)垂體和下丘腦的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使FSH和LH水平升高，故稱為“高促性腺激素性的性腺功能低下”。此種情況以先天發(fā)育異常為多見，常表現(xiàn)為性幼稚。例如Turner綜合征，是一種X染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常的先天性疾病。其典型的核型為45，X或其他變異形式。患兒卵巢不發(fā)育，呈條索狀。因性激素缺乏而性征不發(fā)育，呈性幼稚狀態(tài)。除此以外，還常有一組軀體異常特征，如身矮、頸蹼、多面痣、桶狀胸、肘外翻等以及內(nèi)臟的多發(fā)畸形。高促性腺激素性的性腺功能低下還見于46，XX和46，XY單純性腺發(fā)育不全，患者女性外表，內(nèi)外生殖器均為女性，但性征不發(fā)育且原發(fā)閉經(jīng)。性腺均為條索狀。46，XX單純性腺發(fā)育不全是常染色體的隱性遺傳。46，XY單純性腺不全是X-性連鎖遺傳，亦有少數(shù)是常染色體隱性遺傳。由于有Y存在，其發(fā)育不全的性腺發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)大大增加。青春發(fā)育前的卵巢早衰、幼年時(shí)切除卵巢或因卵巢部位的放療或化療損害了卵巢功能，均可影響青春發(fā)育。

青春發(fā)育延遲與性幼稚的診斷步驟與檢查內(nèi)容與性早熟相類似。病史、體格檢查、影像學(xué)檢查及骨齡的估價(jià)在青春延遲與性幼稚的診斷中同樣很重要。此外，垂體促性腺激素、泌乳素、雌二醇的測(cè)定是鑒別病因是在性腺還是在垂體及下丘腦是不可缺少的。

高促性腺激素性性腺功能低下可通過測(cè)定血FSH、LH的水平較容易地進(jìn)行診斷。女孩年齡已過13歲而無性征發(fā)育或性征開始出現(xiàn)后5年仍無月經(jīng)來潮，應(yīng)進(jìn)行FSH、LH及E2測(cè)定。若FSH及LH水平升高，則表明病因在性腺。核型的檢查對(duì)高促性腺激素性性腺功能低下的女孩也是十分必要的。

與青春延遲有關(guān)的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤還有松果體瘤，異位松果體瘤，生殖細(xì)胞瘤及泌乳素瘤等，多數(shù)可較早做出診斷。

青春發(fā)育延遲及性幼稚應(yīng)該做哪些檢查？

1.激素水平檢測(cè) 出現(xiàn)一種或多種垂體激素水平(如促性腺激素、促甲狀腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素等)低下，有時(shí)有泌乳素升高。

2.染色體檢查。

1.骨齡、頭部影像學(xué)CT或MRI檢查等 約70%有蝶鞍擴(kuò)大或鈣化。CT或MRI能對(duì)腫瘤做出更詳細(xì)的診斷。

2.盆腔超聲檢查 盆腔超聲檢查對(duì)低促性腺激素性性腺功能低下的患者并非是必須的檢查項(xiàng)目，但有助于了解子宮和卵巢發(fā)育的情況。

青春發(fā)育延遲及性幼稚容易與哪些疾病混淆？

低促性腺激素性性腺功能低下與體質(zhì)性青春延遲的鑒別診斷有時(shí)比較困難。詳細(xì)的病史、生長發(fā)育史、出生史、頭部創(chuàng)傷史等以判斷青春延遲是否與先天異常、圍生期事件及營養(yǎng)不良等有關(guān)。體格檢查首先應(yīng)測(cè)量身高體重并計(jì)算其與同齡人平均值的標(biāo)準(zhǔn)差，檢查性征發(fā)育情況并確定其發(fā)育的期別。體格檢查還要注意排除心、肺、腎及胃腸疾患。當(dāng)上述檢查仍不能確診時(shí)，有時(shí)一段時(shí)間的隨診觀察也是很必要的，以確定是否有第二性征自發(fā)出現(xiàn)或發(fā)展。一般18歲后仍未出現(xiàn)性成熟的第一個(gè)特征，且促性腺激素與性激素的水平亦無增加，而血DHAS水平已達(dá)相應(yīng)年齡，常常提示孤立性促性腺激素缺乏的診斷(表1)。

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青春發(fā)育延遲及性幼稚可以并發(fā)哪些疾??？

身材矮小、畸形、內(nèi)臟畸形等。

青春發(fā)育延遲及性幼稚應(yīng)該如何預(yù)防？

早期診斷、早期治療、做好隨訪。

青春發(fā)育延遲及性幼稚治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

體質(zhì)性青春延遲原則上不需特殊處理。因其只是發(fā)動(dòng)延遲。經(jīng)一段時(shí)間后，特別是當(dāng)骨齡達(dá)到相應(yīng)的年齡后，自然會(huì)開始正常的青春發(fā)育過程。對(duì)性幼稚，應(yīng)按下述原則治療。

1.原發(fā)病因的去除和糾正 若存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或疾患可根據(jù)情況決定手術(shù)抑或非手術(shù)治療。許多功能性的促性腺激素低下是可以糾正和調(diào)整的。如改善營養(yǎng)狀態(tài)，對(duì)神經(jīng)性厭食者應(yīng)鼓勵(lì)其進(jìn)食，增加體重;對(duì)甲狀腺功能低下則應(yīng)糾正甲低;治療庫欣綜合征及高泌乳素血癥等內(nèi)分泌異常;嚴(yán)禁青少年吸毒等。

2.性腺功能低下的治療

(1)低促性腺激素性的性腺功能低下的治療有以下幾種：

①促黃體生成素釋放激素(LHRH)：適用于垂體對(duì)下丘腦激素LHRH反應(yīng)良好的患者。靜脈小劑量脈沖式注射LHRH，能刺激垂體分泌LH和FSH，進(jìn)而刺激卵巢分泌性激素，促使性征發(fā)育并誘導(dǎo)排卵。因價(jià)格昂貴，一般只用于已婚想生育者。

②人絕經(jīng)后促性腺激素尿促性素(HMG)：人絕經(jīng)后促性腺激素，從絕經(jīng)后婦女尿中提取。每支尿促性素(HMG)含F(xiàn)SH和LH各75U，用于垂體本身有功能障礙的低促性腺激素性的性腺功能低下。此種治療亦只適用于有生育要求的患者。

③溴隱亭：高泌乳素血癥所致的青春延遲可用溴隱亭治療。這是一種多巴胺的促效劑，可有效地抑制泌乳素水平，改善性腺功能。

④雌激素：對(duì)無生育要求患者可采用雌激素替代治療。應(yīng)用雌激素可促使第二性征發(fā)育，于孕激素配合應(yīng)用能有類似月經(jīng)的周期性子宮出血。但雌激素也能促進(jìn)骨成熟加速，因此應(yīng)用的時(shí)機(jī)應(yīng)恰到好處。一般主張骨齡13歲起應(yīng)用，從小劑量開始。對(duì)內(nèi)源性雌激素水平極低的患兒，在最初3個(gè)月內(nèi)也可單用雌激素，以使生殖道有所發(fā)育。以后再按周期序貫方案給藥。雌激素用22～28天，自服藥的第15天加服孕激素，連服12～14天。然后，停藥后等待月經(jīng)來潮。周期第5天再按上法開始下一個(gè)周期。

這些腫瘤多數(shù)對(duì)放療較敏感，很少手術(shù)。小的腫瘤可經(jīng)顯微外科手術(shù)切除，腫瘤體積過大應(yīng)行開顱手術(shù)，術(shù)后配合放療。

(2)高促性腺激素性的性腺功能低下因?yàn)槭锹殉脖旧淼墓δ苷系K，故只能用雌激素替代治療，方法如前述。有Y染色體存在的性腺發(fā)育不全，因這種性腺發(fā)生腫瘤的幾率很高，而且相當(dāng)高的機(jī)會(huì)是惡性，故應(yīng)盡早行性腺切除，術(shù)后用雌激素替代治療。

3.生長激素(GH)治療 對(duì)于身材矮小的性腺功能低下者，或已明確有GH缺乏的患者，一經(jīng)診斷應(yīng)盡早應(yīng)用生長激素(GH)治療。在應(yīng)用生長激素(GH)治療期間不要同時(shí)應(yīng)用雌激素，因?yàn)榇萍に貢?huì)加速骨骺愈合，影響最終身高。停用生長激素(GH)后可開始性激素補(bǔ)充治療。

(二)預(yù)后

高促性腺激素性性腺功能低下由于有Y存在，其發(fā)育不全的性腺發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)大大增加。