苯丙酮尿癥是先天代謝性疾病的一種，為常染色體隱性遺傳，由于染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(PA)代謝障礙所致，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。神經(jīng)系統(tǒng)異常體征不多見，可有腦小畸形，肌張力增高，步態(tài)異常，腱反射亢進(jìn)，手部細(xì)微震顫，肢體重復(fù)動(dòng)作等。由于黑色素缺乏，患兒常表現(xiàn)為頭發(fā)黃、皮膚和虹膜色淺黑色素的缺乏使患者更容易受到太陽(yáng)光中紫外線的傷害，因此患者應(yīng)盡量減少陽(yáng)光照射的機(jī)會(huì)，減少白天的戶外活動(dòng)?；純耗蛞褐谐Ｓ辛钊瞬豢斓氖竽蛭?。同時(shí)，患兒易合并有濕疹、嘔吐、腹瀉等。低苯丙氨酸飲食療法是目前治療經(jīng)典型PKU的惟一方法，治療的目的是預(yù)防腦損傷。對(duì)于非典型苯丙酮尿癥的治療除了飲食治療以外，還應(yīng)補(bǔ)充多種神經(jīng)介質(zhì)，如BH4、多巴、5-羥色胺、葉酸等。

苯丙氨酸（PA）是人體必需的氨基酸之一。正常人每日需要的攝入量約為200-500mg，其中1/3供合成蛋白，2/3則通過肝細(xì)胞中苯丙氨酸羥化酶（PAH）的轉(zhuǎn)化為酪氨酸，以合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等。苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸的過程中，除需PAH外，還必須有四氫生物蝶呤（BH4）作為輔酶參與。人體內(nèi)的BH4是由鳥苷三磷酸（GTP），經(jīng)過鳥苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTP—CH）、6—丙酮酸四氫蝶呤合成酶（PTPS）和二氫生物蝶呤還原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成，PAH、GTP—CH、DHPR三種酶的編碼基因分別定位于12q24.1、14q11，4p15.1—p16.1；而對(duì)PTPS編碼基因的研究尚在進(jìn)行中，上述任一編碼基因的突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使苯氨酸發(fā)生異常累積。

出生時(shí)患兒正常，隨著進(jìn)奶以后，一般在3—6個(gè)月時(shí)，即可出現(xiàn)癥狀，1歲時(shí)癥狀明顯。 神經(jīng)系統(tǒng) 早期可有神經(jīng)行為異常，如興奮不安、多動(dòng)或嗜睡、萎靡、少數(shù)呈現(xiàn)肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，出現(xiàn)驚厥（約25%），繼之智能發(fā)育落后日漸明顯，80%有腦電圖異常。BH4缺乏型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較早且較嚴(yán)重，常見肌張力減低、嗜睡、驚厥，如不經(jīng)治療，常在幼兒期死亡。 外貌 因黑色素合成不足，在生后數(shù)月毛發(fā)、皮膚和虹膜色澤變淺。皮膚干燥，有的常伴濕疹。 其他 由于尿和汗液中排出苯乙酸，呈特殊的鼠尿臭味

1．尿苯丙酮酸試驗(yàn)由于患兒尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性試驗(yàn)。方法有： (1)三氯化鐵試驗(yàn)：將5%三氯化鐵滴入5ml尿中立即出現(xiàn)綠色反應(yīng)則為陽(yáng)性。新生兒尚未喂食，此試驗(yàn)呈陰性。楓糖尿病者尿也可呈陽(yáng)性，故此試驗(yàn)特異性較差。 (2)2，4-硝基苯肼試驗(yàn)：如果產(chǎn)生黃色混濁沉淀則為陽(yáng)性。 2．血苯丙氨酸測(cè)定正常人血中苯丙氨酸為60～180μmol/L，PKU患者可高達(dá)600～3600μmol/L。如果以258μmol/L為正常人與PKU病人的分界點(diǎn)，則有高達(dá)4%的假陽(yáng)性。用色層析法則在生后幾天的新生兒中可出現(xiàn)假陰性。MS/MS法可減少假陽(yáng)性率，此方法可同時(shí)測(cè)定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可計(jì)算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5為正常兒童與患PKU者的分界點(diǎn)，則可將假陽(yáng)性減少到1%。故目前多用此方法來篩選新生兒苯丙酮尿癥。此方法還可用來篩選半乳糖血癥、楓糖尿病、同型胱氨酸尿癥和先天性甲狀腺功能減低癥，一次檢查可以篩選多種先天性疾病。 1．腦電圖(EEG)：主要是棘慢波，偶見高波幅節(jié)律紊亂。EEG隨訪研究顯示，隨年齡增長(zhǎng)，EEG異常表現(xiàn)逐漸增多，至12歲后EEG異常才逐漸減少。 2．產(chǎn)前檢查：由于絨毛及羊水細(xì)胞測(cè)不出苯丙氨酸羥化酶活性，所以產(chǎn)前診斷問題長(zhǎng)期不能解決。目前我國(guó)已鑒定出25種中國(guó)人PKU致病基因突變型，約占我國(guó)苯丙氨酸羥化酶突變基因的80%，已成功用于PKU患者家系突變檢測(cè)和產(chǎn)前診斷。 3．X線檢查：可見小頭畸形，CT和MRI可發(fā)現(xiàn)彌漫性腦皮質(zhì)萎縮等非特異性改變。

經(jīng)典型和輔因子缺乏引起的PKU病人均有高苯丙氨酸血癥但有高苯丙氨酸血癥者不一定引起PKU，故PKU應(yīng)與其他高苯丙氨酸血癥者進(jìn)行鑒別。 一過性高苯丙氨酸血癥雖然引起此癥的病因也是由于PAH有缺陷但不是由于PAH基因突變而是PAH未成熟導(dǎo)致血中苯丙氨酸濃度升高達(dá)1.22mmol/L但隨時(shí)間的推移，血苯丙氨酸濃度可降至正常通過隨訪血中苯丙氨酸水平可以鑒別。 轉(zhuǎn)氨酶性高苯丙氨酸血癥是由于苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏所引起。此癥不引起苯丙酮尿癥，一般情況下血中苯丙氨酸水平正常只是在進(jìn)食高蛋白飲食時(shí)血苯丙氨酸濃度升高苯丙氨酸代謝產(chǎn)物水平也正常，故與PKU癥不難鑒別。 輕型PKU也只有高苯丙氨酸血癥與輔因子引起的PKU的鑒別,可通過基因診斷和測(cè)定血中酪氨酸水平或苯丙氨酸負(fù)荷試驗(yàn)測(cè)定苯丙氨酸和酪氨酸的比值進(jìn)行鑒別。

約2/3的患兒有輕度小顱畸形，眼底正常，無內(nèi)臟腫大或骨骼異常。

苯丙酮尿癥應(yīng)該如何預(yù)防?

　　遺傳病治療困難，療效不滿意，預(yù)防顯得更為重要，預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚，推行遺傳咨詢，攜帶者基因檢測(cè)及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。

　　提倡母乳喂養(yǎng)，盡早發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥攜帶者和普及三氯化鐵尿布，使已致病嬰兒及早發(fā)現(xiàn)，及早治療是預(yù)防智能低下的重要辦法。

　苯丙酮尿癥治療前的注意事項(xiàng)?

　　(1)逐步全面推行新生兒期苯丙酮尿癥普查篩選發(fā)現(xiàn)早期患兒，對(duì)發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥患者的家系進(jìn)行雜合子檢測(cè)， 避免近親結(jié)婚，雜合子之間不應(yīng)婚配，作好遺傳咨詢，指導(dǎo)計(jì)劃生育，減少苯丙酮尿癥患者的出生率。對(duì)于已有患兒的家庭在再次生育時(shí)應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，即在懷孕早期或中期抽取胎兒絨毛或羊水，通過重組DNA技術(shù)進(jìn)行基因診斷，診斷胎兒是正常兒、攜帶者還是患兒，據(jù)此做出繼續(xù)妊娠或終止妊娠的決定。 　　(2)孕婦患者應(yīng)限制苯丙氨酸攝入量，若血苯丙氨酸濃度超過726.4―908/μmol/L時(shí)應(yīng)給予治療，使血濃度維持在 363.2―484.3μmol/L，濃度太低或苯丙氨酸缺乏時(shí)也可導(dǎo)致胎兒損害。妊娠時(shí)提供足夠的蛋白質(zhì)，每日最少量為75―80g。

　　(3)提倡母乳喂養(yǎng)，盡早發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥攜帶者以及患兒，早起開始治療以防止發(fā)生智力低下。普及三氯化鐵尿布等措施。

　　1.治療經(jīng)典型的方法―低苯丙氨酸飲食療法

　　治療期限：主張至少應(yīng)治療到患兒青春期發(fā)育成熟，最好能堅(jiān)持終生治療，成年后可以適當(dāng)放寬飲食限制。

　　治療原則：

　　(1)苯丙氨酸的攝入量必須能保證生長(zhǎng)和代謝的最低需要量。由于患者肝臟苯丙氨酸羥化酶的缺少，使苯丙氨酸不能正常代謝生成酪氨酸而在血液中大量蓄積，造成神經(jīng)系統(tǒng)損害，且苯丙氨酸又經(jīng)旁路代謝生成苯丙酮酸、苯乙酸，經(jīng)尿液大量排出，所以患者尿液有特殊的難聞的鼠味。同時(shí)苯丙氨酸是生長(zhǎng)發(fā)育的必需氨基酸，供應(yīng)不足也會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致死亡。所以，苯丙氨酸既不能攝入太多，也不能攝入太少。

　　(2)另一方面，由于天然蛋白質(zhì)中均含有4～6%的苯丙氨酸，所以必須控制天然蛋白質(zhì)的攝入，而以低或無苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉作為患兒蛋白質(zhì)的主要來源，并且要保證給予足夠的熱量。

　　(3)對(duì)乳兒母乳仍是最好的飲食，給予計(jì)算量的母乳，對(duì)患兒的發(fā)育十分有利，因此切忌停喂母乳。

　　(4)必須考慮個(gè)體的差異。由于患兒苯丙氨酸羥化酶的活性缺陷程度差別很大，因此飲食治療要堅(jiān)持個(gè)體化的原則，而且由于各年齡段患兒蛋白質(zhì)、熱量、苯丙氨酸需要量和耐受量的不同，應(yīng)根據(jù)每個(gè)患兒的年齡、體重、血液濃度制定和調(diào)整食譜，使血苯丙氨酸濃度控制在適當(dāng)?shù)乃健?

　　(5)食物中除脂肪和糖類外，均含有蛋白質(zhì);其中苯丙氨酸含量占蛋白質(zhì)的3%―5%。故從普通食物中摒除苯丙氨酸是困難的。

　　(6)治療方案

　　1)維思多系列低或無苯丙氨酸的奶粉、蛋白粉、淀粉以及飲料等。國(guó)內(nèi)也有其他廠家試制的同類產(chǎn)品，如國(guó)內(nèi)供應(yīng)的低苯丙氨酸食品有苯酮康和苯酮寧代奶粉。制劑的質(zhì)量對(duì)療效影響非常大，選用時(shí)應(yīng)予注意。可以在此種低苯丙氨酸食品喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上輔以母乳和牛奶。

　　2)為保證療效，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血苯丙氨酸濃度，正常人血苯丙氨酸濃度為1～2mg/dl,未經(jīng)治療的典型苯丙氨酸血濃度>20mg/dl，多在 20～50mg/dl之間，>50mg/dl少見。在飲食治療后血Phe濃度監(jiān)測(cè)第一個(gè)月應(yīng)每周復(fù)查1～2次，以后每月一次。還應(yīng)定期復(fù)查血色素、白蛋白、腦電圖、體格和智力發(fā)育情況等，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行血氨基酸分析，測(cè)定酪氨酸水平，支鏈氨基酸和芳香氨基酸的比值等。

　　2.對(duì)于非典型苯丙酮尿癥的治療除了飲食治療以外，還應(yīng)補(bǔ)充多種神經(jīng)介質(zhì)，如四氫生物蝶呤(BH4)、多巴、5-羥色胺、葉酸等。

　　3.對(duì)于有其他合并癥的患兒應(yīng)予以對(duì)癥治療。例如合并有癲癇發(fā)作的患兒，應(yīng)及早開始進(jìn)行正規(guī)的抗癲癇藥物治療?；加袧裾畹幕純涸谘狿he濃度控制滿意后，可自愈，如濕疹嚴(yán)重，可給予外用藥對(duì)癥治療。