毒性彌漫性甲狀腺腫是一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)并不限于甲狀腺，而是一種多系統(tǒng)的綜合征，包括：高代謝癥群，彌漫性甲狀腺腫，眼征，皮損和甲狀腺肢端病。由于多數(shù)患者同時(shí)有高代謝癥和甲狀腺腫大，故稱為毒性彌漫性甲狀腺腫，又稱Graves病。甲狀腺以外的表現(xiàn)為浸潤(rùn)性內(nèi)分泌突眼可以單獨(dú)存在而不伴有高代謝癥。

Graves病是由什么原因引起的？

本病已肯定系一自身免疫疾病，但其發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明，其特征之一是在血清中存在具有能與甲狀腺組織起反應(yīng)或刺激作用的自身抗體，這一抗體能刺激嚙齒類動(dòng)物的甲狀腺，提高其功能并引起組織的增生，但它的作用慢而持久。因而最初取名為長(zhǎng)效甲狀腺刺激吻（LATS），以后由于采用不同測(cè)定方法，可有別的名稱如人甲狀腺刺激激素（HTS）、LATS保護(hù)物（LATSP），TSH置換活性物（TDA）、甲狀腺刺激免疫球蛋白（TSI）或甲狀腺刺激抗體（TSAb），可統(tǒng)稱為TSH受體抗體（TSAb），為本病淋巴細(xì)胞分泌的IgG，其對(duì)應(yīng)的抗原為TSH受體或鄰近甲狀腺細(xì)胞漿膜面的部分，當(dāng)TSI與甲狀腺細(xì)胞結(jié)合時(shí)，TSH受體被激活，以致甲狀腺的功能受到刺激，引起甲亢和甲狀腺腫，其作用與TSH作用酷似?，F(xiàn)認(rèn)為自身抗體的產(chǎn)生主要與基礎(chǔ)缺陷相關(guān)的抑制性T淋巴細(xì)胞（Ts）功能降低有關(guān)。Ts功能缺陷導(dǎo)致輔助T細(xì)胞不適當(dāng)致敏，并在白介素1和白介素2作用的參與下使B細(xì)胞產(chǎn)生抗自身甲狀腺抗體。此外，本病中針對(duì)甲狀腺組織的白細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)，甲狀腺和球后組織均有明顯的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，說明還有細(xì)胞介導(dǎo)免疫參與。

單獨(dú)免疫監(jiān)護(hù)缺陷，尚不能解釋某些特特異免疫病變，還需聯(lián)系到基因型瀑布(idiotype cascade)機(jī)理。免疫球蛋白分子中重鏈和輕鏈的可變區(qū)具有抗原決定簇，根據(jù)該區(qū)中氨基酸的序列決定抗體的特異性。不同特異性的可變具有不同的抗原決定簇或基因型決定簇。例如家兔以單克隆人骨髓瘤蛋白免疫，所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可變區(qū)中結(jié)構(gòu)發(fā)生特異結(jié)合，這些結(jié)構(gòu)稱為基因型。將基因型抗獨(dú)特型(idiotype/antiidiotype)原理擴(kuò)大應(yīng)用，可解釋Graves病和重癥肌無(wú)力等疾病時(shí)受體抗體的形成。如在重癥肌無(wú)力，配體（乙酰膽堿）能和細(xì)胞表面受體及其相應(yīng)抗體（抗-乙酰膽堿，即基因型）相結(jié)合，因而受體和抗體具有相同的可與配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)。同理，F(xiàn)arid等以抗人TSH抗體免疫家兔可獲得抗-基因型抗體，后者在甲狀腺培養(yǎng)細(xì)胞中，既能和TSH受體結(jié)合，也能刺激cAMP的合成，故其行為猶如Graves病中的LATS或TSAb。

Graves病中的自身抗TSH受體抗體(TRAb)是一組多克隆的抗體，作用在TSH受體的不同結(jié)合點(diǎn)。TRAb可分為興奮型和封閉型。興奮型中有一類與THS受體結(jié)合后，促進(jìn)甲狀腺素合成和釋放入血，甲狀腺細(xì)胞也受刺激增生，稱為TSAb，為Graves病中主要的自身抗體，另一類與TSH受體結(jié)合后，僅促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞腫大，但不引起激素的合成和釋放，稱為甲狀腺細(xì)胞腫大，但不引起激素的合成和釋放，稱為甲狀腺生長(zhǎng)免疫球蛋白（TGI），封閉型自身抗體與TSH受全結(jié)合后，阻斷和抑制甲狀腺功能，稱甲狀腺功能抑制抗體(TFIAb)和甲狀腺生長(zhǎng)封閉抗體(TGRAb)。少數(shù)Graves病患者雖有明顯的高代謝癥，但甲狀腺腫大甚輕微，可能由于體內(nèi)興奮性抗體中，TRAb占優(yōu)勢(shì)所致。

自身免疫監(jiān)護(hù)缺陷受遺傳基因控制。本病發(fā)生有明顯的家屬聚集現(xiàn)象，在同卵雙于兒患甲亢的一致性有50%。本病發(fā)生與某些組織相容性復(fù)體（MHC）有關(guān)，如DR4抗原或HLA-B8，B46等。精神因素，如精神創(chuàng)傷，盛怒為為重要的誘發(fā)因素，可導(dǎo)致Ts細(xì)胞群的失代償，也可促進(jìn)細(xì)胞毒性的產(chǎn)生。

近年來(lái)對(duì)感染因子與自身免疫性甲狀腺病作了許多研究，提出細(xì)菌或病毒可通過三種可能機(jī)制啟動(dòng)自身免疫甲狀腺疾病發(fā)?。孩俜肿幽M（molecular mimicry），感染因子和TSH受體間在抗原決定部位方面有酷似的分子結(jié)構(gòu)，引起抗體對(duì)自身TSH受體的交叉反應(yīng)，例如在耶爾辛氏腸炎菌（Yersinia enterocolitica）中具有TSH受體樣物質(zhì)，在一本病患者中，72%含有耶爾辛抗體；②感染因子直接作用于甲狀腺和T淋巴細(xì)胞，通過細(xì)胞因子，誘導(dǎo)二類MHC，HLA-DR在甲狀腺細(xì)胞表達(dá)，向T淋巴細(xì)胞提供自身原作為免疫反應(yīng)對(duì)象；③感染因子產(chǎn)生超抗原分子，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞對(duì)自身組織起反應(yīng)。

Graves病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

典型病例的診斷一般并不困難。輕癥患者，或年老和兒童病例的臨床表現(xiàn)少而不典型，診斷常須借助實(shí)驗(yàn)室檢查。

（一）具有診斷意義的臨床表現(xiàn)  特別注意怕熱、多汗、激動(dòng)、納亢伴消瘦、靜息時(shí)心率過速、特殊眼征、甲狀腺腫大等。如在甲狀腺上發(fā)現(xiàn)血管雜音、震顫，則更具有診斷意義。

（二）甲狀腺功能試驗(yàn) 表現(xiàn)不典型的疑似患者，可按下列次序選作各種試驗(yàn)（詳細(xì)請(qǐng)見實(shí)驗(yàn)室檢查），以助診斷。

1.血總甲狀腺素（總T4）測(cè)定

2.血總T3、總T4。

3.反T3（rT3）的測(cè)定

4.游離T4（FT4）和游離T3（FT3） 

5.甲狀腺攝131I率

6.T3抑制試驗(yàn) 

7.促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮試驗(yàn) 

8.TSAb或TSI 

9.抗甲狀腺球蛋白抗體（TGA）和抗甲狀腺微粒體抗體（MCA）

在通常情況下，甲亢患者T3、rT3和T4血濃度增高，尤其是FT3和FT4更為可靠，T3的升高較T4為明顯，因而在早期時(shí)，T4尚未增高超過正常時(shí)，T3和rT3已有明確的增高。TSH低于正常僅在較靈敏的免疫放射測(cè)定中見到。甲狀腺攝131I率常用于T3抑制試驗(yàn)中。

Graves病應(yīng)該做哪些檢查？

1.血總甲狀腺素（總T4）測(cè)定，在估計(jì)患者甲狀腺激素結(jié)合球蛋白（TBG）正常情況下，T4的增高（超過12ng/dl）提示甲亢。如懷疑TBG可能有異常，則應(yīng)測(cè)定I125-T3結(jié)合比值（正常時(shí)為0.99±0.1，甲亢時(shí)為0.74±0.12）并乘以T4數(shù)值，以糾正TBG的異常，計(jì)算出游離甲狀腺指數(shù)（FT4I），本病患者結(jié)果增高。如正常，應(yīng)爭(zhēng)取作進(jìn)一步檢查。

2.血總T3正常值100～150mg/dl，本病時(shí)增高，幅度常大于總T4。

3.反T3（rT3）的測(cè)定，血rT3正常均值為50ng.dl，甲亢時(shí)明顯增高。

4.游離T4（FT4）和游離T3（FT3）  FT4和FT3的測(cè)定結(jié)果不受前述TBG的影響，能較總T4和T3總的結(jié)果更正確地反映T4功能狀態(tài)。正常值：FT4為10.3～25.7pmol/L，F(xiàn)T3為2.2～6.8pmol/L。甲亢患者結(jié)果明顯高于正常高限。

5.甲狀腺攝131I率，如攝碘率增高，3小時(shí)大于25%，或24小時(shí)大于45%（近距離法），峰值前移可符合本病，但宜作T3抑制試驗(yàn)，以區(qū)別單純性甲狀腺腫。

6.T3抑制試驗(yàn)  方法見前述。正常及單純甲狀腺腫時(shí)第二次攝131I率明顯下降，達(dá)50%以上。本病及浸潤(rùn)性突眼患者中，TSH對(duì)甲狀腺的刺激已為TSAb所取代，且不受T3和T4所抑制，故在眼用T320μg每8小時(shí)一次一周后，第二次攝131I率不被抑制或小于50%。此法對(duì)老年有冠心病者不宜采用，以免引起心律紊亂或心絞痛。

7.促甲狀腺激素釋放激素（TRH）興奮試驗(yàn)  有興奮反應(yīng)患者正常，如TSH接近于零，或用靈敏感度較高的免疫測(cè)量分析（immunometric asay）結(jié)果TSH低于正常，且不受TRH興奮，可提示甲亢（包括T3甲亢）。本試驗(yàn)意義與T3抑制試驗(yàn)相似，且可避免攝入T3影響心臟，加重癥狀等缺點(diǎn)，惜試劑供應(yīng)尚未能普及。

8.TSAb或TSI  本病患者陽(yáng)性率約80%～90%，經(jīng)治療病情緩解后TSAb的活性明顯下降或轉(zhuǎn)正常，有利于隨訪療效和鑒定治療后復(fù)發(fā)可能。臨床上也常以此估計(jì)抗甲狀腺藥物停服合適時(shí)間。

9.抗甲狀腺球蛋白抗體（TGA）和抗甲狀腺微粒體抗體（MCA）  在本病中TGA和MCA均可陽(yáng)性，但其滴度遠(yuǎn)不如橋本甲狀腺炎高。

Graves病容易與哪些疾病混淆？

鑒別診斷時(shí)須考慮：①單純性甲狀腺腫。除甲狀腺腫大外，并無(wú)上述癥狀和體征。雖然有時(shí)131I攝取率增高，T3抑制試驗(yàn)大多顯示可抑制性。血清T3，rT3均正常。②神經(jīng)官能癥。③自主性高功能性甲狀腺結(jié)節(jié)，掃描時(shí)放射性集中于結(jié)節(jié)處：經(jīng)TSH刺激后重復(fù)掃描，可見結(jié)節(jié)放射性增高。④其他。結(jié)核病和風(fēng)濕病常有低熱、多汗心動(dòng)過速等，以腹瀉為主要表現(xiàn)者常易被誤診為慢性結(jié)腸炎。老年甲亢的表現(xiàn)多不典型，常有淡漠、厭食、明顯消瘦，容易被誤診為癌癥。單側(cè)浸潤(rùn)性突眼癥需與眶內(nèi)和顱低腫瘤鑒別。甲亢伴有肌病者，需與家族性周期麻痹和重癥肌無(wú)力鑒別。

Graves病可以并發(fā)哪些疾?。?

1.甲狀腺機(jī)能減退：這是131碘治療后較為突出的并發(fā)平。據(jù)國(guó)外一系列的研究，常量組，即每克甲狀腺投131碘3.7MBq(100μCi)治療后第一年甲減發(fā)生率約5%～10%，此后每年增加2%～3％至治后10年以上可達(dá)30%～70%。近年來(lái)國(guó)內(nèi)隨訪較長(zhǎng)期的資料中，甲減的發(fā)生率也明顯提高，這是因?yàn)殚_展了血清TSH放射免疫測(cè)定后，對(duì)甲減的診斷靈敏度提高所致。根據(jù)我院隨訪958～1980年間64例，131碘治療后期甲減發(fā)生率2～5年為25%，6～10年為50%，16～20年為83.5%，總的甲減發(fā)生率52.08%。

甲減的可能原因有三種推測(cè)：一是131碘治療劑量過大，破壞甲狀腺組織過多。第二種推測(cè)可能是電離輻射使細(xì)胞核受到了損傷，以致不能分裂再生，時(shí)間越長(zhǎng)，甲狀腺功能越減退。第三種認(rèn)為由于自身免疫反應(yīng)所致。

2.致癌問題：臨床應(yīng)用本療法約30余年來(lái)，白血病和甲狀腺和甲狀腺癌變的發(fā)生率與該二種病的自然發(fā)生率相比，并不增高。有人分析三種療法的甲狀腺癌發(fā)生率，131碘治療組（22714例）為0.1%、外科手術(shù)組（11732例）為0.5%、抗甲狀腺藥物（1238例）為.3%。另有一組報(bào)告131碘治療60 000例中有18例白血病發(fā)生，這個(gè)數(shù)字并不比一般居民白血病的自然發(fā)生率高。國(guó)內(nèi)131碘治療甲亢迄今已約有5萬(wàn)余例，僅有2例白血病報(bào)告，其發(fā)生率也并不高于一般居民的自然發(fā)病率。且此二例均在131碘治療后1年左右發(fā)生，發(fā)病時(shí)間均較短，是否與131碘治療直接有關(guān)，也尚有疑問。由于年輕患者對(duì)民離輻射敏感，有人報(bào)告嬰兒和兒童時(shí)期頸部接受過X線治療者，甲狀腺癌的發(fā)生率高，所以為慎重起見，年齡在25歲以下的青少年患者應(yīng)選擇其他治療方法為宜。

3.遺傳效應(yīng)：甲亢病人經(jīng)131碘治療后其生育力不受影響，生育的后代先天性畸形、死胎及早產(chǎn)兒的發(fā)生率未見增加，不育癥的發(fā)生率與正常居民無(wú)顯著差別。國(guó)內(nèi)外的資料表明，許多131碘治療過的病人均生育了健康的子女，甚至有些女性患者原來(lái)因甲亢存在在內(nèi)分泌失調(diào)而不育者經(jīng)治療后反而生育了子女。當(dāng)然也有人觀察到131碘治療后染色體有變異，但可以逐漸恢復(fù)正常，因而131碘治療后引起染色體變異的生物學(xué)意義及臨床意義仍有待深入探討。盡管目前認(rèn)為從遺傳學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，131碘治療增加基因突變和染色體畸變的危險(xiǎn)性是很小的，但考慮到電離輻射的遠(yuǎn)期效應(yīng)，遺傳效應(yīng)也需要長(zhǎng)期隨訪觀察才能得出正確結(jié)論。為了保障下一代及隔代子女的健康，將妊娠期列為131碘治療的禁忌證是合理的。

4.突眼癥加重：僅見于小部分病人。大多數(shù)患者治療后有不同程度的減輕、好轉(zhuǎn)。

Graves病應(yīng)該如何預(yù)防？

診斷先排除其他原因所致的甲亢。結(jié)合病人有眼征、彌漫性甲狀腺腫、血TSAb陽(yáng)性等，可診斷為GD。有結(jié)節(jié)者須與自主性高功能甲狀腺結(jié)節(jié)、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴甲亢、毒性腺瘤、甲狀腺癌等相鑒別。多結(jié)節(jié)毒性甲狀腺腫和毒性腺瘤患者一般無(wú)突眼，甲亢癥狀較輕，甲狀腺掃描為“熱”結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)外甲狀腺組織的攝碘功能受抑制。亞急性甲狀腺炎伴甲亢者，甲狀腺攝I率減低。慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴甲亢者，血中TPOAb和TgAb陽(yáng)性。HHG患者的血HCG顯著升高。碘甲亢者有過量碘攝入史，甲狀腺攝I率降低，可有T4、rT3升高而T3不高的表現(xiàn)。

Graves病治療前的注意事項(xiàng)

術(shù)前準(zhǔn)備:一般先以抗甲狀腺藥物控制病毒，心率恢復(fù)至80～90次/分以下，T3，T4血濃度降至正常，然后再加服復(fù)方碘溶液，以免引起病情復(fù)發(fā)。開始時(shí)每日3次，每次3～5滴，以后于數(shù)日內(nèi)增加至每次10滴，維持2周后，再行手術(shù)。此地甲狀腺充血水腫明顯減輕，質(zhì)地也變韌，既方便手術(shù)，且減少出血。近年來(lái)使用普萘洛爾或普萘洛爾聯(lián)合碘化物作術(shù)前準(zhǔn)備，效果迅速，2～3天后心率即明顯下降，一般于術(shù)前用一周，每次40mg，每6～8小時(shí)一次，術(shù)后尚需鞏固一周。

預(yù)防：1.未病先預(yù)防：情志因素在甲亢的發(fā)病中具有重要的作用?！稘?jì)生方.癭瘤論治》說：“癭瘤者，多由熹怒不節(jié)，憂思過度而成斯疾焉。”故，預(yù)防甲亢我們?cè)谌粘Ｉ钪惺紫葢?yīng)保持精神愉快.心情舒暢。其次合理飲食避免刺激性食物，同樣是重要的預(yù)防措施;同時(shí)起居規(guī) ，勿枉作勞;扶助脾胃，增強(qiáng)體質(zhì)提高自身的免疫力和抗病能力等都很重要

2.既病防傳變：防病于未然，是最理想的預(yù)防。但若甲亢已發(fā)生，則應(yīng)早期確診，早期治療，以防止本病的傳變，即防止病情發(fā)展加重和并發(fā)癥的發(fā)生?！端貑?玉機(jī)真藏論篇》云：“五臟相通，移皆有次，五臟有病，則各傳其所勝。”因而，要根據(jù)甲亢并發(fā)癥發(fā)生的規(guī)律，采取預(yù)防性措施，防止并發(fā)癥的發(fā)生，控制疾病的轉(zhuǎn)變。