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　　當患者未達到確定標準，如：不典型的染色體異常，病態(tài)造血<10%，原始細胞比例4%等，而臨床表現(xiàn)高度疑似MDS，如輸血依賴的大細胞性貧血，應(yīng)進行MDS輔助診斷標準的檢測(見表2)，符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似MDS。若輔助檢測未能夠進行，或結(jié)果呈陰性，則對患者進行隨訪，或暫時歸為意義未明的特發(fā)性血細胞減少癥(idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS)，定期檢查以明確診斷。

　　MDS的形態(tài)學(xué)異常

　　原始細胞標準：Ⅰ型為無嗜天青顆粒的原始細胞，Ⅱ型為含有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細胞。出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則為早幼粒細胞。

　　病理活檢是骨髓涂片的必要補充(表4)。要求在髂后上棘取骨髓組織長度不得少于1.5cm。所有懷疑為MDS的患者均應(yīng)進行免疫組化(immunohistochemical, IHC)檢測(表5)。

　　細胞遺傳學(xué)檢測

　　對所有懷疑MDS的患者均應(yīng)進行染色體核型檢測，需檢測20～25個骨髓細胞的中期分裂相(表6)。對疑似MDS者，染色體檢查失敗時，進行FISH檢測，至少包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。

　　對懷疑MDS疾病進展者，在隨訪中應(yīng)檢測染色體核型，一般6～12月檢查一次。

　　基因表達譜和點突變檢測

　　在MDS中，基于CD34+細胞或CD133+細胞的基因表達譜(gene expression profiling, GEP)的檢測，能發(fā)現(xiàn)特異的，有預(yù)后意義的，并與FAB、WHO或IPSS亞型存在一定相關(guān)性的基因標記。但是在高危MDS與繼發(fā)性AML，低危MDS與正常人間，這些GEP異常存在重疊。

　　對于懷疑有肥大細胞增多癥或伴有血小板增多癥者，檢測KIT基因D816V突變或JAK2基因V617F突變有助于鑒別診斷。

　　流式細胞技術(shù)在MDS中應(yīng)用

　　目前尚未發(fā)現(xiàn)MDS患者特異性的抗原標志或標志組合，但流式細胞術(shù)在反應(yīng)性骨髓改變與克隆性髓系腫瘤患者的鑒別診斷中有意義。

　　診斷MDS的主要問題是要確定骨髓增生異常是否由克隆性疾病或其它因素所導(dǎo)致。病態(tài)造血本身并不是克隆性疾病的確切證據(jù)。

　　(1)營養(yǎng)性因素，中毒或其它原因可以引起病態(tài)造血的改變，包括Vit B12和FA缺乏，人體必需元素的缺乏以及接觸重金屬，尤其是砷劑和其他一些常用的藥物、生物試劑等。

　　(2)先天性血液系統(tǒng)疾病，如先天性紅細胞生成異常性貧血(CDA)可引起紅系病態(tài)造血。微小病毒B19感染可以引起幼稚紅細胞減少，并伴有巨大巨幼樣的幼稚紅細胞。免疫抑制劑麥考酚酸酯也可以導(dǎo)致幼稚紅細胞減少。

　　(3)藥物因素，復(fù)方新諾明可以導(dǎo)致中性粒細胞核分葉減少，易與MDS中的病態(tài)造血相混淆。化療可引起顯著的髓系細胞病態(tài)造血。G-CSF會導(dǎo)致中性粒細胞形態(tài)學(xué)的改變，如胞質(zhì)顆粒顯著增多，核分葉減少;外周血中可見原始細胞，但很少超過10%，骨髓中原始細胞比例一般正常，但是也可以升高。

　　了解臨床病史包括藥物和化學(xué)試劑的接觸史很重要，鑒別骨髓增生異常時，尤其是原始細胞不高的病例，要考慮非克隆性疾病。若診斷困難，可在幾個月后再行骨髓及細胞遺傳學(xué)檢查。

　　(4)其他血液疾病

　　再生障礙性貧血與MDS鑒別。RA的網(wǎng)織紅細胞可正?；蛏撸庵苎梢姷接泻思t細胞，骨髓病態(tài)造血明顯，早期細胞比例不低或增加，染色體異常，而再生障礙性貧血一般無上述異常。

　　PNH也可出現(xiàn)全血細胞減少和病態(tài)造血，但PNH檢測可發(fā)現(xiàn)CD55+、CD59+細胞減少，F(xiàn)laer可發(fā)現(xiàn)粒細胞和單核細胞的GPI錨連蛋白缺失，Ham試驗陽性及血管內(nèi)溶血的改變。

　　自身抗體導(dǎo)致的全血細胞減少，也能見到病態(tài)造血，Coombs試驗陽性和流式細胞術(shù)能檢測到造血細胞相關(guān)自身抗體，而且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑常于短期內(nèi)出現(xiàn)較好的治療反應(yīng)。

　　(5)甲狀腺疾病也可出現(xiàn)全血細胞減少和病態(tài)造血，但甲狀腺功能檢查異常。

　　(6)實體腫瘤也可出現(xiàn)全血細胞減少和病態(tài)造血，可行相關(guān)檢查排除。

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　　MDS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥、AML轉(zhuǎn)化。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個體化。根據(jù)MDS患者的預(yù)后積分，同時結(jié)合患者年齡、體能狀況、依從性等進行綜合評定，選擇治療方案。低危組MDS治療包括成分血輸注，造血因子治療，免疫調(diào)節(jié)劑，表觀遺傳學(xué)藥物治療。低危組患者一般不推薦化療及造血干細胞移植，但年輕低危組患者能耐受高強度治療，有望產(chǎn)生更好的效果/風險比和無進展生存及總生存率。

　　高危組MDS預(yù)后較差，易轉(zhuǎn)化為AML，需要高強度治療，包括化療和造血干細胞移植。高強度治療有較高的治療相關(guān)并發(fā)癥和死亡率，不適合所有患者。

　　支持治療

　　包括輸血、促紅細胞生成素(Epo)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。為大多數(shù)高齡MDS、低危MDS所采用。支持治療的主要目的是改善MDS癥狀、預(yù)防感染出血和提高生活質(zhì)量。

　　1輸血

　　除MDS自身疾病原因?qū)е仑氀酝?，其他多種因素可加重貧血，如營養(yǎng)不良、出血、溶血和感染等。在改善貧血中，這些因素均應(yīng)得到處理。

　　一般在Hb<60g/L，或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細胞。老年、代償反應(yīng)能力受限、需氧量增加，可放寬輸注，不必Hb<60g/L。

　　2去鐵治療

　　接受輸血治療，特別是紅細胞輸注依賴的MDS患者的鐵超負荷若未采取治療或治療不當，可導(dǎo)致總生存期縮短。

　　血清鐵蛋白(SF)測定評價鐵超負荷，能間接反映機體鐵負荷，但SF水平波動較大，易受感染、炎癥、腫瘤、肝病及酗酒等影響。對于紅細胞輸注依賴患者，應(yīng)每年監(jiān)測3～4次SF。接受去鐵治療的患者，應(yīng)依所選藥物的使用指南進行鐵負荷監(jiān)測，并定期評價受累器官功能。

　　去鐵治療(iron chelation therapy, ICT)可以降低SF水平、肝臟和心臟中鐵含量，治療有效與藥物使用時間、劑量、患者耐受性及同時的輸血量有關(guān)。SF降至500 μg/L以下且患者不再需要輸血時可終止去鐵治療，若去鐵治療不再是患者的最大收益點時也可終止去鐵治療。常用藥物有：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司。

　　3血小板輸注

　　建議存在血小板消耗危險因素者(感染、出血、使用抗生素或抗人胸腺細胞免疫球蛋白等)輸注點為20×10^9/L，而病情穩(wěn)定者輸注點為10×10^9/L。

　　4促中性粒細胞治療

　　中性粒細胞缺乏患者，可給予G-CSF/GM-CSF，以使中性粒細胞>1×10^9/L。不推薦MDS常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染治療。

　　5促紅系生成治療

　　Epo是低危MDS、輸血依賴者主要的初始治療，加用G-CSF可以增加紅系反應(yīng)，持續(xù)6周。對無反應(yīng)者，可加量Epo應(yīng)用，繼續(xù)治療6周。對治療有反應(yīng)者，一旦取得最大療效，逐漸減量G-CSF、Epo的應(yīng)用，直至用最小的劑量維持原療效。

　　免疫抑制治療(IST)

　　ATG單藥或聯(lián)合環(huán)孢素進行IST選擇以下患者可能有效：無克隆性證據(jù)的≤60歲的低危/中危-1患者，或者骨髓低增生，HLA-DR15或伴小的PNH克隆。不推薦原始細胞>5%，伴染色體-7或者復(fù)雜核型者使用IST。

　　近有前瞻性隨機對照的研究發(fā)現(xiàn)IST與最佳支持治療生存期相當。對于MDS采用抑制T細胞功能的治療需慎重。

　　免疫調(diào)節(jié)治療

　　免疫調(diào)節(jié)藥物(IMiDs)

　　沙利度胺(thalidomide)治療后血液學(xué)改善以紅系為主，療效持久，但中性粒細胞和血小板改善罕見。尚沒能夠證實劑量與反應(yīng)率間的關(guān)系，長期應(yīng)用耐受性差。

　　來那度胺(lenalidomide)對染色體5q-異常者效果很好，但是標準劑量(來那度胺10mg/d，共21天)骨髓抑制比例高;對于復(fù)雜染色體異常和伴p53基因突變者，使用來那度胺會導(dǎo)致疾病進展，促進轉(zhuǎn)白。建議5q-患者先使用Epo，無效后換用來那度胺。在使用來那度胺前和過程中檢測染色體和p53的突變情況。

　　表觀遺傳學(xué)修飾治療

　　5-阿扎胞苷(Azacitidine，AZA)和5-阿扎-2?-脫氧胞苷(Decitabine，地西他濱)可降低細胞內(nèi)DNA總體甲基化程度，并引發(fā)基因表達改變。兩種藥物低劑量時有去甲基化作用，高劑量時有細胞毒作用。阿扎胞苷和地西他濱在MDS治療中的具體劑量方案仍在優(yōu)化中。高危MDS患者，是應(yīng)用去甲基化藥物的適宜對象;對于低?；颊卟l(fā)嚴重血細胞減少和/或輸血依賴，也是去甲基化藥物治療的合適對象。療程增加可提高AZA或地西他濱治療有效率。

　　1阿扎胞苷(AZA)

　　MDS中高危患者應(yīng)用AZA 75mg/m2皮下注射或靜脈輸注共7天，28天為1療程為目前推薦方案。

　　AZA可明顯改善患者生活質(zhì)量，減少輸血需求，明顯延遲高危MDS患者向AML轉(zhuǎn)化或死亡的時間。即使患者未達CR，AZA也能改善生存。

　　在毒性能耐受及外周血象提示病情無進展的前提下，AZA治療6個療程無改善者，換用其他藥物。

　　2地西他濱

　　地西他濱推薦方案為每天20mg/m2靜脈輸注，共5天，4周1療程。

　　多數(shù)患者在第2療程結(jié)束起效，并且在同一時間點達到最佳效果。通常足量應(yīng)用地西他濱3~4療程若無效再考慮終止治療。

　　細胞毒性化療

　　高危組尤其原始細胞增高亞型的MDS預(yù)后相對較差，開始宜行類同于AML的治療，完全緩解率40-60%，但是緩解時間短暫。年老者常難以耐受。年輕(<65歲)、核型正常者化療后5年總生存率約27%。

　　預(yù)激方案在小劑量Ara-c(10mg/m2,q12hs×14d)基礎(chǔ)上加用G-CSF，并聯(lián)合阿克拉霉素(ACR)或高三尖杉酯堿(HHT)或去甲氧柔紅霉素(Ida)。國內(nèi)多使用預(yù)激方案，由于MDS多見于老年人群，機體狀況較差或常伴有諸如慢性肺病、心血管病及糖尿病等不適于強化療的因素，因此小劑量化療為這些患者延長生存期，改善生活質(zhì)量提供了一種治療選擇。治療MDS的CR率40%-60%左右，有效率60%-70%。年齡對于療效無顯著影響，但年齡≥60歲的患者對化療耐受較差。

　　造血干細胞移植

　　異基因造血干細胞移植(Allo-HSCT)可能治愈MDS，但隨年齡增加移植相關(guān)并發(fā)癥也有所增加。適應(yīng)證如下：

　　1 FAB分類中的RAEB、RAEB-t、CMML及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者生存期短，是Allo-HSCT的適應(yīng)證。

　　2 IPSS系統(tǒng)中的中危-2及高危MDS是進行Allo-HSCT的適應(yīng)證。IPSS高危染色體核型的患者預(yù)后差，宜進行Allo-HSCT。

　　3 嚴重輸血依賴，且有明確克隆證據(jù)的低危組患者，應(yīng)該在器官功能受損前進行Allo-HSCT。

　　4 MDS患者有強烈移植意愿。