“大皰性表皮松解”(epidermolysis bullosa，EB)由Koebner在19世紀(jì)晚期首次提出，用以描繪一種不留瘢痕的水皰性皮膚病，隨后用于描述一組以皮膚和黏膜對(duì)機(jī)械損傷易感并形成大皰為特征的多基因遺傳性皮膚病，為一組典型的侵及皮膚基底膜區(qū)的疾病，內(nèi)臟器官也可累及。臨床上病情表現(xiàn)出極大的變異性。同時(shí)，基因雜合性也很明顯，有常染色體顯性和隱性遺傳，異常的傷口修復(fù)可導(dǎo)致慢性損害和結(jié)痂，轉(zhuǎn)移性癌也常見。目前，對(duì)本病的研究取得顯著進(jìn)展，其研究手段主要是通過分子克隆編碼一些維持皮膚層次結(jié)構(gòu)完整的關(guān)鍵蛋白基網(wǎng)。本病亦屬于中醫(yī)的“天皰瘡”范疇。

　　(一)發(fā)病原因

　　大皰性表皮松解癥依其透射電鏡下水皰形成的水平可分為3大類(見表1)，真皮-表皮交界區(qū)內(nèi)編碼蛋白的不同基因突變提供了臨床上不同亞型間表現(xiàn)不同的分子基礎(chǔ)，單純型大皰性表皮松解癥的表皮松解水平在基底細(xì)胞層，是基底細(xì)胞角質(zhì)蛋白基因KRT5和KRTl4突變的結(jié)果，交界型大皰性表皮松解癥的組織松解發(fā)生在真皮表皮基底膜的透明帶水平，超微結(jié)構(gòu)顯示半橋粒錨細(xì)絲復(fù)合體異常，其編碼錨細(xì)絲蛋白·層粘連蛋白5(1aminin)的3個(gè)多肽α3，β3和γ2的基因發(fā)生特異突變，另外，在交界型大皰性表皮松解癥的亞型中發(fā)現(xiàn)編碼半橋粒組成成分的基因突變，包括編碼α6β4整合素β4亞單位基因的突變和編碼18OkDa的大皰性類天皰瘡抗原BPAG2，也稱Ⅶ型膠原基因的突變，營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的組織松解發(fā)生在致密帶下錨原纖維水平，目前只發(fā)現(xiàn)Ⅶ型膠原基因(COL7A1)突變。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　疾病的分子病理生理學(xué) ;角蛋白多肽的突變位點(diǎn)與單純性大皰性表皮松解癥的嚴(yán)重性之間有密切關(guān)系，D-M型角蛋白突變位于多肽中央螺旋桿區(qū)的氨基(1A)或羥基(2B)端，K型突變的位置較傾向于桿區(qū)的中央部分，w-c型突變位置經(jīng)?；蛘呶挥跅U區(qū)的非螺旋連接(L12)區(qū)，或位K5的前端。

　　1.單純型大皰性表皮松解癥(Epidermolysis bullosa simplex，EBS)遺傳學(xué)基礎(chǔ) 單純型大皰性表皮松解癥患者角蛋白K5及K14基因的分析，發(fā)現(xiàn)了角蛋白三種主要亞型的突變，功能研究顯示這些突變導(dǎo)致了，疾病，此病基因定位于染色體12qll～q13或17q12～q21，角蛋白K5和K14分別位于兩個(gè)位點(diǎn)，因此，單純型大皰性表皮松解癥是因特異性基本角蛋白基因缺陷引起，已報(bào)道的大多數(shù)病例存在這兩角蛋白基因編碼區(qū)的點(diǎn)突變，然而，基因缺陷也可能位于K5和K14基因以外，最近發(fā)現(xiàn)，伴有肌營養(yǎng)小良的單純性大皰性表皮松解癥與一種角蛋白絲相關(guān)蛋白(plectin)突變相關(guān)，因?yàn)榻堑鞍谆蚣稗D(zhuǎn)錄產(chǎn)物長度(1.8～2.1kDa)較小，單純型大皰性表皮松解癥患者角蛋白突變的篩查大多由DNA測(cè)序來實(shí)施，特別是當(dāng)可進(jìn)行皮膚活檢.角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)及mRNA提取時(shí)，如果一種抗體被用于診斷和分析，那么針對(duì)角蛋白多肽關(guān)鍵區(qū)域的一組抗體的產(chǎn)生可有利于將來的診斷，此外，隨著形態(tài)-敏感膠電泳(CSGE)等方法的引入，可對(duì)DNA單個(gè)堿基的改變做出快速檢測(cè)，對(duì)角蛋白基因突變的篩查現(xiàn)存也可變得更加簡(jiǎn)易了，此方法在涉及大量患者標(biāo)本篩查時(shí)尤其有用，它也消除了對(duì)整條基岡或轉(zhuǎn)錄基因測(cè)序的需要。

　　2.營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥(dystrophic)遺傳學(xué)基礎(chǔ) 在正常皮膚，Ⅶ型膠原分了形成反向二聚體，通過重疊的羧基末端連接起來，這種聯(lián)結(jié)通過鏈內(nèi)的二硫鍵加強(qiáng)，這種穩(wěn)固的Ⅶ型膠原分子側(cè)向聚集形成錨原纖維，這樣，Ⅶ型膠原合成后，進(jìn)一步裝配成錨原纖維，因此，在轉(zhuǎn)錄或翻譯水平影響Ⅶ型膠原合成或干擾其超分子裝配成錨原纖維的突變都可表現(xiàn)為營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥。

　　對(duì)于HS-RDEB，目前發(fā)現(xiàn)患者Ⅶ型膠原的兩個(gè)等位基因的提前終止密碼子(PTC)的突變基因有低水平表達(dá)，但翻譯的蛋白在其羧基末端被截?cái)?，不能裝配成錨原纖維，這種與HS-RIDEB超微結(jié)構(gòu)中完全缺乏錨原纖維的改變一致，這也可解釋此型的特點(diǎn)皮膚極度脆弱，在輕型RDEB，等位基因可以編碼全長的Ⅶ型膠原多肽，但常發(fā)生錯(cuò)義突變從而改變了蛋白質(zhì)的空間構(gòu)象，因此影響了錨原纖維裝配。

　　目前檢測(cè)到顯性遺傳型大皰性表皮松解癥的突變是發(fā)生在膠原分子內(nèi)以重復(fù)Gly-X-Y氨基酸序列為特征的結(jié)構(gòu)域的甘氨酸殘基替代，甘氨酸替代使膠原三環(huán)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，干擾了其分泌，并且使其易于在胞外降解，因此，甘氨酸替代的作用是在翻譯后水平，由于Ⅶ型膠原是由三個(gè)相同的α1(Ⅶ)多肽組成的同質(zhì)二聚體，則1/8的三環(huán)分子是正常的，因此口可形成一些正常的錨原纖維，這與超微結(jié)構(gòu)觀察到的細(xì)錨原纖維和DDEB相對(duì)較輕的臨床表現(xiàn)一致，除了經(jīng)典的DDEB型外，兩種臨床亞型(脛前營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥和Bart綜合征)中存在甘氨酸替代突變。

　　3.交界型大皰性表皮松解癥(JEB)遺傳學(xué)基礎(chǔ) 與前兩型大皰性表皮松解癥中觀察到的基因純合性不同，交界型大皰性表皮松解癥顯示很高程度的基因雜合性，目前認(rèn)為至少六個(gè)不同的基因與其發(fā)病有關(guān)，在交界型大皰性表皮松解癥(JEB)，水皰發(fā)生在真皮表皮交界的基底膜內(nèi)，即透明帶或重疊的半橋粒水平，電鏡下，觀察到半橋粒錨絲復(fù)合體區(qū)有異常，對(duì)大量致死性和非致性交界型大皰性表皮松解癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，編碼錨細(xì)絲蛋白-層粘連蛋白5的3個(gè)組成多肽α3，β3和β2的3個(gè)基因發(fā)生特異突變，最近，在交界型大皰性表皮松解癥的一些亞型中檢測(cè)到編碼半橋粒其他成分的基因發(fā)生突變，例如，在一個(gè)大皰性表皮松解癥合并幽門閉鎖患者身上檢測(cè)到編碼表皮細(xì)胞特異性整合素α6，β4的亞單位β4的基因突變，交界型大皰性表皮松解癥中，臨床表現(xiàn)較輕的全身性營養(yǎng)不良性良性大皰性表皮松解癥的患者顯示編碼180kDa的大皰性類天皰瘡抗原2(BPAG2，亦稱為XⅦ型膠原)的基因突變，日前對(duì)交界型大皰性表皮松解癥分子基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)強(qiáng)調(diào)半橋粒一錨細(xì)絲復(fù)合體的復(fù)雜性和在發(fā)病中的作用。

　　Herlitz型交界型大皰性表皮松解癥，突變檢測(cè)顯示層粘連蛋白5每個(gè)基因均有突變(LAMA3，LAMB3和LAMC3，3個(gè)基因分別編碼α3，β3和γ2鏈)，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)突變發(fā)生于LAMB3基因，存在著導(dǎo)致突變的兩個(gè)熱點(diǎn)區(qū)，即R42x和R635x，同時(shí)目前發(fā)現(xiàn)的所有突變均導(dǎo)致提前終止密碼子的產(chǎn)生，從而通過反義介導(dǎo)的mRNA降解機(jī)制使相應(yīng)的mRNA轉(zhuǎn)錄降至很低水平，非Herlitz型交界型大皰性表皮松解癥也有層粘連蛋白5基因的突變，在某些病例，層粘連蛋白5基因的其中一個(gè)基因的突變是提前終止密碼，然而，其他的基因突變是錯(cuò)義突變或框架內(nèi)外顯子跳躍突變，在這些病例中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)區(qū)域基因突變，這些研究顯示帶完整羧基末端的全長多肽能裝配成三維分子，三維結(jié)構(gòu)分子在錨細(xì)絲中有一定作用。

　　有一些患者的大皰發(fā)生在半橋粒內(nèi)及其周同并且依其組織的超微結(jié)構(gòu)的分類和臨床病情嚴(yán)重程度被認(rèn)為“假交界型”，半橋粒(HD)的主要組成成分主要是命名為HDl～HD5的多肽，這些多從的異常很可能是交界型大皰性表皮松解癥這些亞型的原因，根據(jù)超微結(jié)構(gòu)的變化，在半橋粒水平發(fā)牛水皰的大皰性表皮松解癥患者至少可分為3類，其臨床表現(xiàn)不同于任何一類經(jīng)典的大皰性表皮松解癥，它們是全身營養(yǎng)不良性良性大皰性表皮松解癥(GABEB)，伴幽門閉鎖的大皰性表皮松解癥(PA-JEB)和伴肌營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(EB/MD)，在非致死性大皰性表皮松解癥的特殊亞型即全身性營養(yǎng)不良性良性大皰性表皮松解癥中，發(fā)現(xiàn)BPAG2基因發(fā)生突變，非致死性交界型大皰性表皮松解癥的另一罕見亞型的特點(diǎn)為幽門狹窄和皮膚起皰為其首發(fā)癥狀，它是β整合素基岡的突變的結(jié)果。

　　1.單純型大皰性表皮松解癥(EBS) 是以表皮內(nèi)水皰為特征，主要由角蛋白突變所引起的一組遺傳性皮膚病，侵襲1/4萬人群，根據(jù)臨床的嚴(yán)重性進(jìn)一步分成不同亞型，單純型大皰性表皮松解癥家族的外顯率高，且它最嚴(yán)重的亞型，疾病在出生時(shí)就表現(xiàn)明顯。

　　至少有11種亞型的單純型大皰性表皮松解癥，其中7種為常染色體顯性遺傳，3種最常見亞型均為常染色體顯性遺傳，包括泛發(fā)性大皰性表皮松解癥(Koebnet)，局限性大皰性表皮松解癥(Weber Cockayne)和皰疹樣大皰性表皮松解癥(Dowling Meata，表2)，隨著年齡增長起皰可顯著減少，有時(shí)可幾個(gè)月不起皰，可能是隨著患者年齡長大，表皮充分伸展，其所受的機(jī)械性張力自然減小。

　　(1)泛發(fā)性大皰性表皮松解癥：始于新生兒至嬰兒早期，多見于手，足和四肢，也可見掌跖過度角化和脫屑，多不累及甲，齒和口腔黏膜。

　　(2)局限性大皰性表皮松解癥：始于兒童時(shí)期或更晚，是最常見的一型，也可以到成人時(shí)才出現(xiàn)，表現(xiàn)為在高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)手，足部厚壁水皰，常見手足多汗，足部的水皰常繼發(fā)感染。

　　(3)皰疹樣大皰性表皮松解癥：出生時(shí)即可見，是最嚴(yán)重的一型，水皰泛發(fā)全身，可累及口腔黏膜，嬰兒期可出現(xiàn)明顯的炎癥伴粟粒疹，在兒童早期水皰多不結(jié)痂，軀干部和四肢近端可白發(fā)成群或“皰疹樣”水皰，因?yàn)樗捔严段挥诒砥?nèi)，愈后不留瘢痕，指(趾)甲可能脫失，但通?？稍偕?

　　與前兩型不同，遇熱后水皰不會(huì)加重，到6，7歲時(shí)可出現(xiàn)掌跖角化過度，盡管一些患者水皰非常嚴(yán)重，但很少危及生命，因?yàn)榫窒扌云つw屏障功能喪失，易于繼發(fā)感染。

　　伴肌營養(yǎng)不良的單純型大皰性表皮松解癥是惟一非角蛋白突變的單純型大皰性表皮松解癥，與Koeber型類似，但成人期出現(xiàn)肌營養(yǎng)不良表現(xiàn)。

　　2.營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥 在水皰形成后愈合常伴有瘢痕和粟粒疹形成，因錨絲Ⅶ型膠原突變而致表皮下水皰，主要包括4種亞型，即Cockayne Touraine顯性遺傳型，Pasini白色丘疹樣顯性遺傳型，局限型隱性遺傳型和泛發(fā)性隱性遺傳型，此外，還有一些罕見亞型，如Bart綜合征，新生兒暫時(shí)性大皰性表皮松解癥等。

　　(1)顯性遺傳型：Cockayne Touraine，病中，水皰多見下肢端，有甲營養(yǎng)不良，始于嬰兒或兒童早期，愈合后因增生而形成瘢痕和粟粒疹，口腔損害不常見，牙齒多正常，Pasini型多始于出生時(shí)，水皰密集伴萎縮性瘢痕和粟粒疹，在無明顯外傷的情況下，膚色，瘢痕樣丘疹自發(fā)出現(xiàn)于軀下，稱為白色丘疹樣損害(albopapuloid lesions)，后期水皰主要局限于四肢，偶發(fā)全身，常見甲營養(yǎng)不良或甲缺失，黏膜表面和牙齒輕度累及。

　　(2)隱性遺傳型：臨床表現(xiàn)多樣，不嚴(yán)重的局限損害稱為mitis(輕)型，見于出生時(shí)，常累及肢端，伴關(guān)節(jié)表面萎縮性瘢痕和甲營養(yǎng)不良，但黏膜很少累及，表現(xiàn)較輕的局限性損害與局限性顯性遺傳型不易區(qū)別，嚴(yán)重型損害具致殘性，稱為Hallopeau-Siemens(HS-RDEB)型，出生時(shí)現(xiàn)廣泛的水皰，嬰兒期繼續(xù)擴(kuò)展導(dǎo)致明顯的瘢痕形成，獲得性并指常導(dǎo)致手足部出現(xiàn)“拳擊手套”樣畸形，瘢痕從近端發(fā)展，進(jìn)而累及整個(gè)肢體，形成彎曲攣縮，可累及甲，齒和頭皮，多數(shù)黏膜表面持續(xù)累及，伴復(fù)發(fā)性水皰和糜爛，導(dǎo)致食管狹窄和蹼化，尿道和肛門狹窄，包莖和角膜瘢痕，常合并營養(yǎng)不良，生長遲緩和慢性混合性貧血HS-RDEB最嚴(yán)重的合并癥是在慢性糜爛區(qū)域發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌，高于50%的HS-RDEB患者在30歲左右時(shí)發(fā)展為此癌，許多死于癌轉(zhuǎn)移。

　　(3)Bart綜合征：為DDEB的臨床亞型，呈常染色體顯性遺傳，是由Bart等首先報(bào)道，以先天性局限性皮膚缺損，機(jī)械性水皰和甲畸形為特征的疾病，預(yù)后較好。

　　(4)新牛兒暫時(shí)性大皰性表皮松解癥：1985年，Hashimoto等報(bào)道一新生兒在每次的輕微損傷后，皮膚上出現(xiàn)水皰，基底膜下發(fā)生分離，膠原和錨絲變性，至4個(gè)月大時(shí)很快痊愈，甲無任何損傷，皮損愈后無瘢痕形成，一般認(rèn)為本病有以下特點(diǎn)：

　　①出生時(shí)或摩擦誘發(fā)水皰，大皰性皮疹，

　?、诔錾蠋讉€(gè)月后可自行恢復(fù)，

　?、蹮o營養(yǎng)不良性瘢痕，

　?、鼙砥は掳捠加谡嫫と轭^層，

　?、蓦婄R觀察到膠原溶解和破壞的錨絲，

　?、薮謨?nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)有角質(zhì)形成細(xì)胞的星狀體。

　　3.交界型大皰性表皮松解癥(JEB) 至少存在6種臨床，亞型，最常見的有3型，Herlitz型，mitis型和泛發(fā)性良性營養(yǎng)不良型(GABEB)。

　　(1)Herlitz型：又稱為致死型和gravis型，常不能存活過嬰兒期，40%多在出生后l年內(nèi)夭折，是所有大皰性表皮松解癥中最嚴(yán)重的一型，出生時(shí)可見到泛發(fā)性水皰，伴嚴(yán)重的口周肉芽組織，甲常在早期脫失，再生時(shí)表現(xiàn)為甲營養(yǎng)不良，齒因釉質(zhì)缺失而營養(yǎng)不良，多數(shù)黏膜表面有慢性侵蝕，頭皮損害?？梢姷铰圆挥系那治g伴增殖性肉芽組織，系統(tǒng)損害包括整個(gè)上皮水皰，伴呼吸，胃腸道和生殖泌尿系統(tǒng)累及，常合并有氣管水皰，狹窄或阻塞，聲音嘶啞是早期嬰兒惡化的征兆，顯著的生長遲緩和頑固性混合性貧血使治療更加困難，患兒常死于敗血癥，多器官衰竭和營養(yǎng)不良，少見的臨床表現(xiàn)包括幽門和十二指腸閉鎖，因整合素基因突變而皮膚黏膜脆性極高，幽門閉鎖多合并有泌尿系統(tǒng)異常如腎盂積水和腎炎。

　　(2)Mitis(輕)型：又稱為非致死型，一些患兒在出生時(shí)表現(xiàn)為中等度的交界性損害，或雖為嚴(yán)重性損害但可存活過嬰兒期，并隨年齡增長而緩解，聲音嘶啞多較輕或無，頭皮與甲損害較明顯，口周不愈合的損害多見于4～10歲的患兒，罕見表現(xiàn)包括四肢或皺褶部位出現(xiàn)交界性水皰。

　　(3)GABEB：為非致死型的亞型，出生時(shí)出現(xiàn)全身皮膚累及，主要在四肢出現(xiàn)大小不一的水皰，軀干，頭皮和面部也可累及，可持續(xù)至成人，伴有四肢，軀干和頭皮部的漿液性或血性水皰和慢性損害，在溫度升高時(shí)水皰增多增大，水皰萎縮性愈合是本型的特有表現(xiàn)，甲可出現(xiàn)嚴(yán)重的營養(yǎng)不良，常見有或無瘢痕性脫發(fā)，可有輕度口腔黏膜累及及因釉質(zhì)缺失而致齒營養(yǎng)不良，水皰隨年齡增長而改善，但牙齒異常和萎縮瘢痕損害可持續(xù)至成人，生長正常，貧血罕見。

單純性大皰性表皮松解癥的分子病理生理學(xué)：角蛋白多肽的突變位點(diǎn)與單純性大皰性表皮松解癥的嚴(yán)重性之間有密切關(guān)系，D-M型角蛋白突變位于多肽中央螺旋桿區(qū)的氨基(1A)或羥基(2B)端，K型突變的位置較傾向于桿區(qū)的中央部分，W-C型突變位置經(jīng)?；蛘呶挥跅U區(qū)的非螺旋連接(L12)區(qū)，或位于K5的前端。

　　診斷標(biāo)準(zhǔn)

　　1.為了正確診斷單純型大皰性表皮松解癥，需做皮膚活檢，皮膚活檢的超微結(jié)構(gòu)分析可以明確皮膚中裂隙的位置，因此將單純型大皰性表皮松解癥同其他類型的EB區(qū)別開來，它也可進(jìn)一步區(qū)別其他水皰性皮膚病，例如表皮松解性角化過度(EH)，它在病理上與單純型大皰性表皮松解癥相似，但侵犯表皮基底細(xì)胞上層而不是基底細(xì)胞層，在少數(shù)病例中，此方法也被用做產(chǎn)前診斷，現(xiàn)在對(duì)單純型大皰性表皮松解癥遺傳學(xué)基礎(chǔ)的理解使產(chǎn)前遺傳學(xué)咨詢成為可能，它可在孕早期進(jìn)行，對(duì)胎兒的危險(xiǎn)比皮膚活檢小。

　　2.突變分析在大皰性表皮松解癥產(chǎn)前診斷中的應(yīng)用 就遺傳咨詢，依據(jù)DNA的產(chǎn)前診斷和基因治療而言，準(zhǔn)確了解不同亞型營養(yǎng)不良型大皰表皮松解癥的致病突變基因可用來解釋一些問題。

　　(1)與患者關(guān)系較直接的是DNA的產(chǎn)前診斷，其最早可在妊娠10周時(shí)通過絨毛膜取樣檢查，或者在12～15周時(shí)經(jīng)腹壁羊膜穿刺術(shù)檢查，對(duì)嚴(yán)重的營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥，可通過直接突變分析或遺傳連鎖分析進(jìn)行產(chǎn)前DNA診斷，目前還沒有發(fā)現(xiàn)證明基因雜合性的其他方法，以上辦法已被用于有發(fā)生嚴(yán)重的致殘性RDEB的30多家庭的DNA產(chǎn)前診斷，這些遺傳學(xué)知識(shí)也會(huì)為發(fā)展通過分裂球分析進(jìn)行植入前診斷提供基礎(chǔ)，這個(gè)技術(shù)進(jìn)步可避免發(fā)現(xiàn)患病胎兒時(shí)必須終止妊娠。

　　(2)診斷和遺傳咨詢：營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥可以常染色體顯性和常染色體隱性遺傳的方式遺傳，對(duì)有嚴(yán)重的致殘性瘢痕的典型的HS-RDEB患者的診斷，即使臨床上其父母未發(fā)病，通常也不難診斷，同樣，垂直遺傳起皰趨向和相對(duì)輕的瘢痕表現(xiàn)型，在幾代人中有多位家庭成員受累，此時(shí)診斷顯性遺傳營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥無疑。

　　臨床上，在父母正常而患者表現(xiàn)較輕的診斷和確定遺傳類型時(shí)比較困難，超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)這些患者的皮膚雖有錨原纖維，但量少，常診斷為顯性營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥，認(rèn)為其乃一新的顯性突變或親代種系嵌合，就對(duì)患者個(gè)體的基岡咨詢而言，這個(gè)診斷顯然有重要意義，若他們的疾病真是一新顯性突變，那么其后代的發(fā)病率是1/2，相反，隱性遺傳性疾病其后代受累的危險(xiǎn)大約和普通人群一樣低，但除外近親婚配。

　　對(duì)表現(xiàn)較輕，超微結(jié)構(gòu)檢測(cè)到鋪原纖維，Ⅶ型膠原免疫熒光染色陽性的幾例患者基因突變和表現(xiàn)型的仔細(xì)鑒定提示其中許多是復(fù)合雜合子或隱性遺傳的純合性錯(cuò)義突變，例如，第1個(gè)證叫輕型營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥是Ⅶ型膠原異常的事實(shí)揭示了純合性錯(cuò)義突變，即在分子的羧基末端賴氨酸代替蛋氨酸(M2798K)，同樣，其他病例，1個(gè)等位基因的錯(cuò)義突變，包括在膠原分子結(jié)構(gòu)域的H-氨酸替代和另外一等位基因提前終止密碼的突變，可引起輕型RDEB，最后，對(duì)100多家庭的調(diào)查發(fā)現(xiàn)顯著的COL7Al突變，只有幾例顯示de noco顯性突變，而且至少有一個(gè)是來自其母系，基于上述考慮，在遺傳咨詢時(shí)，將每一“新”病例考慮為隱性遺傳較恰當(dāng)，除非通過分子遺傳分析證明是顯性突變，依致病突變基因?qū)I養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥重新分類顯然利于估計(jì)患病個(gè)體的子代受累的可能性大小。

　　(3)準(zhǔn)確理解引起交界型大皰性表皮松解癥的突變?cè)谶z傳病咨詢，DNA為基礎(chǔ)的產(chǎn)前診斷和基因治療方面有意義，產(chǎn)前診斷最早可在妊娠10周時(shí)通過絨毛膜取樣檢查，或者在12～15周時(shí)經(jīng)腹壁羊膜穿刺術(shù)檢查，因?yàn)橐鸾唤缧痛蟀捫员砥に山獍Y基因雜合性的組合很多，并且由于至少7個(gè)不同的基因可引起不同類型的交界型大皰性表皮松解癥的基因變化，同時(shí)又觀察到熱點(diǎn)突變更新，因而產(chǎn)前診斷必須依據(jù)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)突變的缺失或存在的直接證據(jù)，這些方法已被用于對(duì)許多有發(fā)生Herlitz型交界型大皰性表皮松解癥危險(xiǎn)性家庭的DNA產(chǎn)前診斷。

　　(4)中醫(yī)病機(jī)和辨證 中醫(yī)認(rèn)為本病多因先天虧損，胎元不足，稟賦不充，脾腎陽虛;或因稟受胞中遺濕，遺熱，遺毒，復(fù)受外界摩擦而發(fā)病。

　　中醫(yī)辨證分型：

　?、倨⑻摑袷⑿?一般健康狀況尚可，水皰大小不等，緊張豐滿，內(nèi)容為漿液性，周圍無炎癥，便溏，舌質(zhì)淡，體胖有齒痕，苔白或白膩，脈沉緩。

　　辨證：脾虛濕盛，水濕外溢。

　?、谄⒛I陽虛型 多見嬰兒及兒童期，患兒身體瘦弱，頭發(fā)稀疏，細(xì)軟或有脫發(fā)，牙齒發(fā)育不良，指甲軟或脫落，手足不溫，或常發(fā)青紫，常有五更瀉，皮膚有大皰或小皰，舌質(zhì)淡或舌體胖嫩，苔白或少，脈沉細(xì)，此型多見于顯性營養(yǎng)不良型。

　　辨證：腎陽虛，氣血不足。

　　鑒別診斷

　　1.新生兒膿皰瘡 極易傳染，可呈流行性。水皰易破裂，內(nèi)容迅速變?yōu)槟撔?，可查見葡萄球菌或鏈球菌，炎癥顯著，易于治愈。

　　2.皮膚卟啉病 水皰多見于于背，面部，耳等曝光部位，對(duì)光敏感，可見多毛，常伴發(fā)肝損害，尿及糞中尿卟啉及糞卟啉增高。

　　3.兒童線狀I(lǐng)gA大皰性皮病 發(fā)病不限于摩擦部位，無遺傳史，愈后不留萎縮性瘢痕，直接免疫熒光檢查可見IgA沿基底膜帶呈線狀沉積。

　　4.新生兒天皰瘡 往往泛發(fā)全身，皰壁松弛，用抗生素可迅速控制。

　　5.大皰性丘疹性蕁麻疹 常伴有明顯的瘙癢，且有水腫性丘疹存在。

　　6.獲得性大皰性表皮松解癥 可由藥物，感染，卟啉病，淀粉樣變等引起，常伴有相關(guān)疾病的其他表現(xiàn)。

　　此外，在青春期，足部的水皰應(yīng)與足癬，卟啉病等相鑒別。

　　1.營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的隱性遺傳型，嚴(yán)重型(ITS-RDEB)最嚴(yán)重的合并癥是在慢性糜爛區(qū)域發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌，高于50%的TTS-RDEB患者在30歲左右時(shí)發(fā)展為此癌，許多死于癌轉(zhuǎn)移。

　　2.交界型大皰性表皮松解癥(JEB)的Herlitz型，常合并有氣管水皰，狹窄或阻塞，聲音嘶啞是早期嬰兒惡化的征兆，顯著的生長遲緩和頑固性混合性貧血使治療更加困難，患兒常死于敗血癥，多器官衰竭和營養(yǎng)不良。

暫無相關(guān)資料。

　　(一)治療

　　盡管遺傳學(xué)基礎(chǔ)已被闡明，但仍無有效的治療。最有效的方法是咨詢和預(yù)防。本病的治療主要針對(duì)其繼發(fā)感染，原則為精心護(hù)理，保護(hù)局部，避免外傷、摩擦、受熱，防止繼發(fā)感染。生活在涼快的環(huán)境中并避免高溫對(duì)一些患者是有益的。因?yàn)樵诔錾鷷r(shí)或嬰兒早期發(fā)病，大多由創(chuàng)傷引起，對(duì)患兒的護(hù)理是困難的，例如避免引起創(chuàng)傷的活動(dòng)。

　　1.西醫(yī)治療 可選用維生素E100mg，3次/d和枸櫞酸鈉2g，3次/d。嚴(yán)重患者特別足致死型患者，可應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素，新生兒開始劑量為140mg/d，分?jǐn)?shù)次服用。苯妥英鈉是治療營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥有希望的藥物，該藥能抑制皮膚的膠原酶，初用5mg/(kg·d)，分?jǐn)?shù)次服，逐漸加量到8mg/(kg·d)，半年后減為6mg/(kg·d)，1年后改為1天量隔天服。 　　抗生素可用于預(yù)防或控制繼發(fā)感染。嚴(yán)重患者特別是致死型，貧血嚴(yán)重者，常需輸血或其他支持療法。

　　2.基因治療 單純型大皰性表皮松解癥多為常染色體顯性遺傳，使基因治療更加困難，因?yàn)橥蛔凅w等位基因的表達(dá)必須是隱性的。目前的方法是通過同源重組技術(shù)去除患者的缺陷等位基因。盡管用患者的活檢皮膚做基底角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)是可行的，但同源重組頻率極低。

　　準(zhǔn)確地了解致病突變基因和在mRNA、蛋白水平這些突變引起的功能改變是開發(fā)用基因治療營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的必要前提?？梢韵嘈艛?shù)型大皰性表皮松解癥是基因治療的可行性對(duì)象，包括RDEB。然而，由于Ⅶ型膠原的mRNA分子大(大于9.2kb)，常規(guī)的通過病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)把野生型cDNA導(dǎo)入患者的角質(zhì)形成細(xì)胞很不易成功。因此，已經(jīng)尋求其他辦法，包括通過生物溶解顆粒導(dǎo)彈方法(biolistic particle bombardment)直接把遺傳物質(zhì)導(dǎo)入皮膚細(xì)胞;通過口標(biāo)性轉(zhuǎn)拼使用核酶介導(dǎo)的突變mDNA修復(fù)和應(yīng)用嵌合的RNA/DNA寡核苷酸進(jìn)行靶基因校正。這樣，闡明不同型大皰性表皮松解癥的基因基礎(chǔ)為將來用基因治療方法治療這些致殘性皮膚病奠定了必要的基礎(chǔ)。數(shù)種較輕亞型的交界型大皰性表皮松解癥也是基因治療的可行性對(duì)象，包括非致死型交界型大皰性表皮松解癥如GABEB。將來，向患者角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)用體外和體內(nèi)方法導(dǎo)入相對(duì)小的野生型cDNA(BPAG2和ITCB)很可能要比大一點(diǎn)的mRNA易成功。

　　3.中醫(yī)療法

　　(1)脾虛濕盛型：

　　治法：健脾除濕，利水消腫。方用健脾除濕湯加減。白術(shù)10g、茯苓10乩枳殼10g、車前子10g、澤瀉10g、茵陳10g、薏米15g、陳皮10g、竹葉6g、燈心2g、冬瓜皮lOg。氣虛明顯者加黨參，有繼發(fā)感染者加蒲公英、銀花。也可服用人參健脾丸。

　　(2)脾腎陽虛型：治法：宜溫補(bǔ)脾腎，益氣養(yǎng)血。方用黨參lOg、黃芪10g、茯苓10g、白術(shù)10g、阿膠lOg、菟絲子10g、巴戟天10g、桂枝10g、肉桂l～2g、熟地10g、當(dāng)歸lOg。 　　也可服用補(bǔ)中益氣丸加四神丸或服全鹿丸。

　　(3)局部治療：

　?、俚赜溆停喝∨５赜苓m量油炸去渣，可外涂患處或制成消毒油紗布每天換藥1次。

　?、谇鍥龈?趙炳南方)：當(dāng)歸 30g，紫草6g，大黃面5g，香油300g，黃蠟120g。當(dāng)歸、紫草浸入香油3天后，用微火熬至焦黃，離火濾清，入黃蠟加火熔勻，等冷后加大黃面攪勻成膏，外敷患處。本方具有清熱解毒，涼血止痛功效。

　?、垤顫裆?、甘草油(趙炳南方)調(diào)為糊狀外敷。祛濕散由川黃連、川黃柏各24g，黃芩144g，檳榔96g組成，共為細(xì)末備用，甘草油為甘草30g，香油300g，油炸去渣即成。

　?、茏喜萦屯夥螅河勺喜?、忍冬藤、白芷、冰片、芝麻油組成。

　?、菔渖ⅰ锻饪普凇吠庥茫红咽?、輕粉各30g，青、黃柏末各lOg，共研細(xì)粉備用。局部用甘草煎水外洗后，將藥粉撒于創(chuàng)面，有止痛收斂作用。

　　(二)預(yù)后

　　1.單純型大皰性表皮松解癥(EBS)，盡管一些患者水皰非常嚴(yán)重，但很少危及生命。因?yàn)榫窒扌云つw屏障功能喪失，易于繼發(fā)感染。皰疹樣大皰性表皮松解癥是最嚴(yán)重的一型，因?yàn)樗捔严段挥诒砥?nèi)，愈后不留瘢痕。指(趾)甲可能脫失，但通?？稍偕?。

　　2.營養(yǎng)不良型大皰性表皮松解癥的隱性遺傳型臨床表現(xiàn)多樣。嚴(yán)重型損害具致殘性，稱為Hallopeau-Siemens(TTS-RDEB)型。ITS-RDEB最嚴(yán)重的合并癥是在慢性糜爛區(qū)域發(fā)展為鱗狀細(xì)胞癌。高于50%的TTS-RDEB患者在30歲左右時(shí)發(fā)展為此癌，許多死于癌轉(zhuǎn)移。Bart綜合征為DDEB的臨床亞型預(yù)后較好。

　　3.交界型大皰性表皮松解癥(JEB)的Herlitz型，又稱為致死型和gravis型，常不能存活過嬰兒期，40%多在出生后l年內(nèi)夭折。是所有大皰性表皮松解癥中最嚴(yán)重的一型。