移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD)作為器官和細胞移植后發(fā)生的最嚴重的并發(fā)癥之一，在30多年前已被認識，但是當(dāng)時提出的有關(guān)問題至今仍不能完全回答。

移植后淋巴增殖性疾病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

目前基本明確引起PTL的主要原因是免疫抑制和EBV感染。

盡管各種免疫抑制劑在發(fā)病中的具體作用尚不清楚，但總體的免疫抑制程度是決定發(fā)生本病的主要因素。EBV特異T細胞介導(dǎo)的免疫功能損傷在發(fā)病中起重要的作用。在正常情況下，EBV感染的B細胞受控于細胞毒T細胞，B細胞的生長和死亡處于平衡狀態(tài)。一旦T細胞功能損傷，這種平衡即被打破，從而導(dǎo)致PTL的發(fā)生。

感染了EBV的骨髓供者機體中約有1/100萬的B細胞為攜帶病毒的轉(zhuǎn)化B細胞，這些細胞在健康的供者體內(nèi)如前所述處于平衡狀態(tài)。但是，為了減少移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)進行去T細胞移植時，移植物中保留的轉(zhuǎn)化B細胞將逃逸細胞毒T細胞的監(jiān)護而迅速增殖。已有資料顯示同時去除移植物中的成熟T和B細胞(如soybean lectin去除法)能明顯減少異基因骨髓移植后EBV相關(guān)PTLD的發(fā)病率。另一方面，骨髓移植受者在移植前自身免疫功能摧毀也為轉(zhuǎn)化的B細胞帶來增殖機會，骨髓移植后早期是發(fā)生PTLD危險的時期。

PTLD在兒童較常見的原因也與這一人群在移植前EBV血清學(xué)陰性比例較高有關(guān)。

(二)發(fā)病機制

大多數(shù)移植后NHL的發(fā)病機制是病人在長期的免疫抑制狀態(tài)下，感染的EBV誘導(dǎo)B細胞增殖。EBV誘導(dǎo)B細胞增殖的內(nèi)在機理目前已基本清楚：一個EBV相關(guān)蛋白LMP-1觸發(fā)了宿主細胞的腫瘤壞死因子家族的一些成員，從而導(dǎo)致細胞轉(zhuǎn)化和生長。

PTLD有多種組織病理學(xué)表現(xiàn)，現(xiàn)分別敘述如下：

1.早期病變 反應(yīng)性漿細胞增多癥和傳染性單核細胞增多癥樣病變的共同病理學(xué)特征是受累組織保留一定程度的正常結(jié)構(gòu)如淋巴結(jié)竇、扁桃體隱窩和殘留的反應(yīng)性濾泡。不同的是前者以大量的漿細胞增生為特征，含極少量免疫母細胞，而后者具有典型的傳染性單核細胞增多癥的形態(tài)學(xué)特征，表現(xiàn)為副皮質(zhì)區(qū)擴大，在T細胞和漿細胞的背景下含大量的免疫母細胞。

2.多形性PTL 又稱多形性B細胞增生和多形性B細胞淋巴瘤，其病理形態(tài)學(xué)特征是，受累組織正常結(jié)構(gòu)完全破壞，代之以多種B細胞分化階段的細胞浸潤，包括免疫母細胞、漿細胞、小和中等大的淋巴細胞以及具有不規(guī)則核的中心細胞樣細胞。此外，還可見壞死區(qū)和散在的大的不典型免疫母細胞浸潤，有絲分裂象多見。

3.單形性PTL

(1)單形性B細胞PTL：淋巴結(jié)或其他受累組織結(jié)構(gòu)消失，代之以大量轉(zhuǎn)化細胞成片狀腫瘤性生長，腫瘤細胞胞體大、核仁明顯，胞質(zhì)嗜堿性。值得注意的是，單形性不是絕對的，僅指大多數(shù)細胞為均一性，可含一定數(shù)量的怪狀和多核細胞以及漿細胞樣或漿細胞分化的細胞。

大多數(shù)單形性B細胞PTL為DLBCL，并且其中多數(shù)為免疫母細胞變異型，其次為中心母細胞型和間變細胞型。少部分病例為BL。漿細胞骨髓瘤和漿細胞瘤樣PTL最少見。

(2)單形性T細胞PTL：較少見，占PTL病例總數(shù)的4%～14%，已報道的組織病理學(xué)類型多樣，幾乎覆蓋整個T細胞腫瘤譜，包括皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤、T細胞大顆粒淋巴細胞白血病和外周T細胞淋巴瘤(非特殊型)等。

4.HL和HL樣PTL 因為R-S樣細胞也可見于一些多形性PTL病例，因此在診斷HL時應(yīng)該根據(jù)典型的形態(tài)學(xué)和免疫表型特征。HL樣PTL的EBV總是陽性。 細胞免疫學(xué)反應(yīng)性漿細胞增多癥和傳染性單核細胞增多癥樣病變的免疫表型分析顯示同時存在多克隆的B細胞、T細胞、漿細胞。免疫母細胞典型地EBV-LMP+。多形性PTL的病灶同時存在B和T細胞，sIg和cIg為多型或單型，大部分病例的免疫母細胞中可測到EBV-LMP1和EBNA2。單形性B細胞PTL的腫瘤細胞表達CD19、CD20、CD79a，其中50%病例表達單克隆IgH，大多數(shù)病例EBNA2和LMP1陽性，一些腫瘤細胞也表達T細胞抗原，尤其是CD4和CD45RO，這些抗原在EBV感染的B細胞中表達上調(diào)，因此，不能單憑測到這些抗原的表達就認為是T細胞系來源。此外，許多病例尚可表達CD30，不管腫瘤細胞是否為間變性細胞。單形性T細胞PTL的表型為全T抗原陽性，并根據(jù)不同的類型可表達CD4或CD8，CD56或CD30，αβTCR或γδTCR。部分病例EBV陽性。經(jīng)典型HL表達CD15和CD30，HL樣PTL的表型常不典型，往往表達B細胞抗原，幾乎所有病例均為EBV陽性。

移植后淋巴增殖性疾病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

50%以上PTL病人表現(xiàn)為結(jié)外腫塊，累及器官包括胃腸道、肺、皮膚、肝、CNS和移植物自身，尤其CNS受累，見于20%～25%病人，這在普通人群少見。移植物受累的概率也很高，與CNS的相似。移植物受累可以導(dǎo)致移植臟器的功能異常。臨床分型見表1。

組織活檢是確診的主要依據(jù)。但是，目前已經(jīng)認識到，與其他大多數(shù)淋巴瘤不一樣,單憑組織病理學(xué)的檢查往往難以診斷本病。在診斷時尚需考慮下列情況：①疾病呈多克隆或單克隆過程的定義;②用于診斷的非組織學(xué)特征如DNA重排、突變和克隆性測定的標準化;③腫瘤組織內(nèi)EBV陽性的應(yīng)用;④腫瘤細胞來源的鑒定：供者或宿主。盡管這些問題在臨床上往往難以處理，有關(guān)專家最近提出，腫瘤型的EBV陽性PTL的最佳診斷標準如下：①具備由淋巴增殖性疾患引起的內(nèi)在結(jié)構(gòu)破壞;②存在由細胞或病毒標志確定的單克隆或寡克隆的細胞群;③存在許多EBV感染的細胞。具備上述3個條件中的任何2個條件即可確診。

移植后淋巴增殖性疾病應(yīng)該做哪些檢查？

目前暫無相關(guān)資料

移植后淋巴增殖性疾病容易與哪些疾病混淆？

PTL在臨床上主要表現(xiàn)為結(jié)外的病變，且多為非特異性表現(xiàn)，因此需要高度的警惕性才能發(fā)現(xiàn)。并且，各型PTL的生物學(xué)特征和組織病理特點均不一樣，因此需要多種檢查方法加以診斷和鑒別。

移植后淋巴增殖性疾病可以并發(fā)哪些疾病？

目前暫無相關(guān)資料

移植后淋巴增殖性疾病應(yīng)該如何預(yù)防？

由于PTL的發(fā)生與免疫抑制程度密切相關(guān)，預(yù)防的措施主要是減少病人應(yīng)用過多的免疫抑制劑。一組82例腎移植兒童病人的資料顯示，1989～1992年的29例病人在用以FK506為基礎(chǔ)的抗排異方案治療后，其中5例發(fā)生了PTL，發(fā)病率為17%;1993～1996年的53例病人采取了快速減少FK506和糖皮質(zhì)激素用量，而僅2例發(fā)展為PTL，即發(fā)病率降為4%。

目前抗EBV特異的細胞毒T細胞已預(yù)防性地用于高危發(fā)生EBV誘導(dǎo)的淋巴瘤的異基因骨髓移植受者中。此外，由于供者B細胞似乎是骨髓移植后EBV相關(guān)淋巴瘤的起源，去除供者B細胞可能也是一種較簡單的預(yù)防措施。

移植后淋巴增殖性疾病治療前的注意事項

(一)治療

1.減低免疫抑制強度 減低免疫抑制強度后大部分多克隆淋巴增殖性疾病能得到完全控制或明顯改善。

對于嚴重病人可將潑尼松減至維持量7.5～10mg/d，并停用其他免疫抑制劑，如果無療效(指在10～20天內(nèi)腫瘤腫塊無縮小)則需考慮其他治療。對于病灶局限的病情較輕的病人，停用硫唑嘌呤，潑尼松和環(huán)孢素(或他克莫司(FK506))劑量減半，必要時在2周后再減半免疫抑制強度。

2.抗病毒治療 阿昔洛韋有或更昔洛韋與其他方法一起用于治療PTL。

3.化學(xué)治療和放射治療 對于單克隆惡性轉(zhuǎn)化的PTL，首選的治療方法也是減少免疫抑制強度，如果沒有效果再選擇化療或其他方法。新近的資料表明強烈化療如CHOP或ProMACE-CytaBOM等方案對于這些病人具有更好的療效。在化療期間停用所有的免疫抑制治療，在最后一個療程化療結(jié)束后再重新開始應(yīng)用。對有局灶性病變或CNS受累的病人，在受累部位進行放療是有益的。

4.干擾素α 干擾素α具有抗病毒作用，因此也用于本病的治療。干擾素α(500萬U，每周3次)治療3個月為一療程。

5.免疫治療

(1)抗B細胞抗體：應(yīng)用小鼠單克隆抗體CD21和CD24治療。此外，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)也在臨床試驗之中，并已初步取得較好的療效。

(2)過繼免疫治療：LAK細胞治療。另一用于嚴重的多克隆PTL和一些單克隆B細胞淋巴瘤的過繼免疫治療的方法是供者淋巴細胞輸注或EBV特異的T細胞株細胞輸注。

(3)靜脈輸注免疫球蛋白：常與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。

(二)預(yù)后

文獻報道本病的總的生存率為25%～35%，預(yù)后隨著疾病的克隆性和嚴重程度的不同而變化。單克隆惡性淋巴瘤的死亡率高達80%，其中T細胞淋巴瘤的預(yù)后更差。用于普通人群NHL患者的國際預(yù)后指數(shù)(IPI)在PTL病人預(yù)后判斷中的應(yīng)用價值有限。一組61例病人的多元分析資料表明，一般狀況2級和累及1個以上病灶是2個預(yù)后差的指標，中位隨訪22個月時，在有1個和2個預(yù)后差指標的兩組病人中，前者和后者的中位生存期分別為34個月和1個月。