由于腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)缺陷，導(dǎo)致核苷酸代謝產(chǎn)物dATP的蓄積，使早期T細(xì)胞和B細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T/pro-B階段，導(dǎo)致T細(xì)胞和B細(xì)胞的缺陷。為常染色體隱性遺傳性疾病。

小兒腺苷脫氨酶缺乏是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

ADA是一種氨基水解酶，參與嘌呤代謝過程，催化腺嘌呤核苷脫氨基變成肌苷。肌苷在嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)作用下轉(zhuǎn)化為次黃嘌呤，次黃嘌呤在次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)化酶(HGPRT)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峒≤栈蜣D(zhuǎn)化為尿酸排泄。編碼ADA的基因位于第20號染色體長臂。大多數(shù)患兒ADA突變僅為CpG二核苷酸CT點(diǎn)突變，整個基因或部分基因缺失僅見于少數(shù)病例。

(二)發(fā)病機(jī)制

ADA缺乏患者的脫氧腺苷和脫氧三磷酸腺苷等毒性中間代謝產(chǎn)物的堆積損傷淋巴細(xì)胞，能在4天內(nèi)溶解T細(xì)胞和B細(xì)胞。殘留ADA活性的程度與其臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度以及脫氧腺苷和脫氧三磷酸腺苷等毒性中間代謝產(chǎn)物的堆積成反比。盡管所有細(xì)胞都有ADA和PNP，但不同的細(xì)胞其濃度差異很大。該兩酶缺陷主要影響淋巴細(xì)胞。脫氧腺苷主要來自代謝快的細(xì)胞，如上皮細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，三磷酸腺苷(ATP)的分解和細(xì)胞死亡是提供腺苷的主要來源。

小兒腺苷脫氨酶缺乏有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

依發(fā)病年齡可分為2型：①早發(fā)型：生后1周內(nèi)發(fā)病;②遲發(fā)型：起病較晚。ADA缺陷臨床表現(xiàn)與SCID相同，但發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度及后果有較大程度的變異，80%～90%的患兒表現(xiàn)典型的SCID癥狀。部分患兒隨著年齡增長(甚至延至成人期)，酶缺乏加劇而逐漸出現(xiàn)臨床癥狀，亦有部分ADA缺陷為“亞臨床”患者。

ADA完全缺乏者于新生兒期發(fā)病，與其他SCID的臨床表現(xiàn)無法區(qū)別。但有50%出現(xiàn)骨骼異常，如方顱、肋骨外翻、肋軟骨連接處凹陷、閉合不全、胸腰椎扁平、骨盆畸形，以及短肢侏儒等。其他表現(xiàn)有智力發(fā)育遲緩、幽門狹窄和肝臟疾病。ADA活性保留1%～5%者表現(xiàn)為晚發(fā)性免疫缺陷，發(fā)病于1～2歲的嬰兒，免疫球蛋白進(jìn)行性下降為其突出表現(xiàn)。

臨床表現(xiàn)多為部位反復(fù)而嚴(yán)重的細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲的感染，發(fā)生嚴(yán)重腹瀉、肺炎、中耳炎、腦膜炎等;動物實(shí)驗證實(shí)ADA缺陷可以影響肺臟的嘌呤代謝系統(tǒng)，引起肺泡巨噬細(xì)胞的激活及嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤，可加重肺部感染和炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致肺泡擴(kuò)張和氣道梗阻。多數(shù)患兒易見念珠菌和巨細(xì)胞病毒的感染，有的出現(xiàn)卡氏肺囊蟲感染。部分患兒可表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如震顫、舞蹈樣動作及神經(jīng)性耳聾等?；钜呙缃臃N可發(fā)生嚴(yán)重播散感染。

根據(jù)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，細(xì)胞、體液免疫功能低下，白細(xì)胞、紅細(xì)胞或培養(yǎng)成纖維細(xì)胞內(nèi)ADA活力低下，可確定診斷。

小兒腺苷脫氨酶缺乏應(yīng)該做哪些檢查？

ADA缺乏患兒紅細(xì)胞，淋巴細(xì)胞或成纖維細(xì)胞ADA活性極低或缺乏。攜帶者紅細(xì)胞ADA酶活性約為正常的一半。通過測定培養(yǎng)羊水成纖維細(xì)胞或絨毛膜活檢ADA酶活性可作產(chǎn)前診斷?；蚍治隹闪私饣蛲蛔兾稽c(diǎn)和類型，并有助于家系調(diào)查。

1.紅細(xì)胞中缺乏ADA 其含量只有正常紅細(xì)胞的2%～4%，其他組織中的ADA活性下降到正常的10%～30%。利用羊膜穿刺術(shù)行ADA活性測定，有助于產(chǎn)前診斷。

2.外周血淋巴細(xì)胞明顯減少 少數(shù)病人嗜酸性粒細(xì)胞增高、血小板聚集功能差。

3.血液Ig水平低下 尤以IgA和IgM缺乏明顯，各種特異性抗體效價降低;細(xì)胞免疫功能顯著降低，淋巴細(xì)胞的PHA轉(zhuǎn)化、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)均陰性。

X線檢查可發(fā)現(xiàn)缺乏胸腺影，X線骨片檢查可發(fā)現(xiàn)各種骨骼畸形;其他根據(jù)臨床需要做X線胸片檢查，可發(fā)現(xiàn)肺部病變;腦電圖和腦CT檢查可發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等。

小兒腺苷脫氨酶缺乏容易與哪些疾病混淆？

與其他類型SCID相鑒別，主要依賴實(shí)驗室檢查確診。

小兒腺苷脫氨酶缺乏可以并發(fā)哪些疾??？

可并發(fā)骨骼各種異常;反復(fù)嚴(yán)重感染，如嚴(yán)重腹瀉、肺炎、中耳炎、腦膜炎等;可發(fā)生自身免疫性疾病，發(fā)生腫瘤;可有智力發(fā)育遲緩、神經(jīng)性耳聾、幽門狹窄和肝臟疾病等。

小兒腺苷脫氨酶缺乏應(yīng)該如何預(yù)防？

1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強(qiáng)營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。

2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補(bǔ)體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補(bǔ)體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無疾病發(fā)生。

3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。腺苷脫氨酶缺乏癥為常染色體隱性遺傳性疾病。通過測定培養(yǎng)羊水成纖維細(xì)胞或絨毛膜活檢ADA酶活性可作產(chǎn)前診斷?；蚍治隹闪私饣蛲蛔兾稽c(diǎn)和類型，并有助于家系調(diào)查。因此應(yīng)早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。

小兒腺苷脫氨酶缺乏治療前的注意事項

(一)治療

骨髓移植是常規(guī)的治療方案。酶替代療法：ADA與聚乙二醇結(jié)合(PEG-ADA)可延長該酶在體內(nèi)的活性，減少其免疫原性，該治療幾乎可完全糾正患兒的代謝紊亂，使免疫功能得到不同程度的恢復(fù)。

ADA缺乏是第一個運(yùn)用基因治療的遺傳性疾病。2年隨訪證實(shí)T細(xì)胞、B細(xì)胞、髓細(xì)胞以及粒細(xì)胞可長期表達(dá)轉(zhuǎn)入的ADA基因，患兒的體液免疫和細(xì)胞免疫趨于正常。由于多數(shù)病兒在接受基因治療后，仍需PEG-ADA替代治療，對基因治療的療效評估尚有困難。

(二)預(yù)后

未經(jīng)治療的患者預(yù)后極差，不可避免的死于嚴(yán)重感染。組織中ADA活性大于5%者，可維持免疫功能基本正常。