X-連鎖高免疫球蛋白M血癥(X-linked hyper IgM syndrome，XHIM)為一較罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病。該病以反復(fù)感染為特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正?；蛏?。

小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

很長(zhǎng)一段時(shí)間里，人們認(rèn)為HIM是B細(xì)胞內(nèi)源性缺陷導(dǎo)致的免疫球蛋白轉(zhuǎn)換障礙，直到1983年才認(rèn)識(shí)到T細(xì)胞缺陷，不能向B細(xì)胞提供有效的輔助信息與HIM的發(fā)病有密切關(guān)系。1991年使用單克隆技術(shù)，發(fā)現(xiàn)XHIM是T細(xì)胞不能表達(dá)CD40L所致。CD40L，基因位于Xq26.3～27，長(zhǎng)13kb，由5個(gè)外顯子和參插其間的4個(gè)內(nèi)含子組成，其表達(dá)產(chǎn)物CD40配體(CD40L)屬腫瘤壞死因子(TNF)超家族的Ⅱ型跨膜蛋白，主要以三倍體形式表達(dá)在活化的CD4+T細(xì)胞上。

CD40L基因突變的數(shù)據(jù)庫(kù)已建立，在75個(gè)突變中，42個(gè)為編碼區(qū)單個(gè)核苷酸置換(大多為錯(cuò)義突變)，導(dǎo)致氨基酸置換和過(guò)早轉(zhuǎn)錄終止。其他突變類型有插入、大片基因缺失和非框架缺失。突變熱點(diǎn)主要集中在第5號(hào)外顯子。上海第二醫(yī)科大學(xué)新華醫(yī)院最近在國(guó)內(nèi)發(fā)現(xiàn)1例XHIM的CD40L基因點(diǎn)突變。

(二)發(fā)病機(jī)制

CD40L與B細(xì)胞上CD40結(jié)合是產(chǎn)生記憶B細(xì)胞，組成生發(fā)中心的關(guān)鍵信號(hào)，并促進(jìn)IgM類別轉(zhuǎn)化為IgG、IgA或IgE。T細(xì)胞通過(guò)CD40L與巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞CD40結(jié)合，可誘導(dǎo)其分泌IL-12，形成對(duì)細(xì)胞內(nèi)微生物的免疫應(yīng)答。

CD40L基因突變的結(jié)果改變了CD40L蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，使其與CD40分子結(jié)合位點(diǎn)不能有效暴露，或增強(qiáng)該區(qū)的厭水性，從而不能與CD40分子結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞依賴抗原的再次免疫應(yīng)答障礙。因此，患者易發(fā)生細(xì)菌、卡氏肺囊蟲和隱孢子蟲感染。

小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.感染 隨著來(lái)自母體的抗體衰減，XHIM患兒在出生后6個(gè)月～2歲出現(xiàn)反復(fù)上呼吸道感染，細(xì)菌性中耳炎和肺炎，卡氏肺囊蟲肺炎可為本病最早的表現(xiàn)。胃腸道并發(fā)癥和吸收障礙也較常見(jiàn)，賈第鞭毛蟲和隱孢子蟲感染可致遷延性腹瀉。扁桃體、皮膚和軟組織感染常見(jiàn)，氣管周圍軟組織感染往往威脅生命。因中性白細(xì)胞減少而致持續(xù)性口炎和復(fù)發(fā)性口腔潰瘍。

2.淋巴組織增生和自身免疫性疾病 扁桃體、脾、肝臟等淋巴組織增生和腫大是XHIM的共同表現(xiàn)。自身抗體的出現(xiàn)與血小板減少，溶血性貧血，甲狀腺功能減退和關(guān)節(jié)炎有關(guān)。

3.腫瘤 淋巴組織腫瘤最為常見(jiàn)，占XHIM合并腫瘤的56%;肝臟和膽道腫瘤也可發(fā)生，此很少見(jiàn)于其他原發(fā)性免疫缺陷病。

臨床反復(fù)嚴(yán)重感染的特點(diǎn)，加之血清IgM增高和IgG、IgA降低，以及外周血象的相應(yīng)改變等可確診。

小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥應(yīng)該做哪些檢查？

1.免疫球蛋白 血清IgG、IgA、IgE缺乏或明顯降低，極個(gè)別病人血清IgA和IgE可升高者，血清IgM水平正?；蚋哌_(dá)1000mg/ml，呈IgM多克隆擴(kuò)增。IgM增高與反復(fù)和慢性刺激有關(guān)，而不是CD40L缺陷的直接結(jié)果。T細(xì)胞依賴性抗原(如噬菌體φx174)抗體反應(yīng)示IgM抗體反應(yīng)降低，無(wú)IgG抗體形成。B細(xì)胞受抗原刺激后，表面IgM的V區(qū)突變率減少，影響其親和性和特異性。

2.外周血T細(xì)胞和B細(xì)胞 外周血B細(xì)胞數(shù)和表達(dá)膜IgM、IgD正常，偶然可同時(shí)表達(dá)IgM和IgG，不表達(dá)其他類型免疫球蛋白?？俆細(xì)胞數(shù)量和亞群百分率均在正常范圍，但T細(xì)胞增殖反應(yīng)降低。

3.其他檢查 50%的患兒呈現(xiàn)持續(xù)性或周期性的中性白細(xì)胞減少，25%的患兒由于自身抗體導(dǎo)致貧血及血小板減少癥。

4.CD40L檢測(cè) 用可溶性CD40配體(CD40L)的受體或抗CD40L單克隆抗體檢測(cè)活化CD4+T細(xì)胞上有無(wú)CD40L表達(dá)，該分子表達(dá)陰性可診斷為XHIM。新生兒期T細(xì)胞CD40L分子呈生理性表達(dá)低下，應(yīng)在19～28周后才進(jìn)行此類檢查。CD40L基因突變的分析可明確診斷，也可用于產(chǎn)前診斷和發(fā)現(xiàn)女性疾病攜帶者。

1.X線胸片 可見(jiàn)細(xì)菌性肺炎、間質(zhì)性肺炎或卡氏肺囊蟲肺炎的表現(xiàn)。

2.B超 可見(jiàn)肝、脾腫大和淋巴結(jié)腫大，或發(fā)現(xiàn)肝臟、膽道的腫瘤。

小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥容易與哪些疾病混淆？

與非X-連鎖高IgM血癥鑒別，其臨床表現(xiàn)與XHIM相似，但遺傳特征不同，為常染色體隱性或顯性遺傳方式。

小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥可以并發(fā)哪些疾??？

反復(fù)的嚴(yán)重感染，發(fā)生胃腸道并發(fā)癥和吸收障礙，持續(xù)性口炎和復(fù)發(fā)性口腔潰瘍。并可發(fā)生血小板減少，溶血性貧血，甲狀腺功能減退及惡性腫瘤。

小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥應(yīng)該如何預(yù)防？

1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風(fēng)疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強(qiáng)孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風(fēng)疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，及時(shí)治療一些慢性病。

2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對(duì)確定了遺傳方式的疾病進(jìn)行遺傳咨詢是很有價(jià)值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險(xiǎn)性;如果一個(gè)小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對(duì)于抗體或補(bǔ)體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補(bǔ)體水平以確定家族患病方式。對(duì)于某些已能進(jìn)行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測(cè)，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進(jìn)行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細(xì)觀察有無(wú)疾病發(fā)生。

3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細(xì)胞免疫學(xué)檢測(cè)可診斷 CGD、X-聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。本癥是一種相對(duì)罕見(jiàn)的疾病，但早期準(zhǔn)確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。

小兒X-連鎖高免疫球蛋白M血癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

每月按500mg/kg輸注IVIG對(duì)減少感染的頻度和嚴(yán)重程度十分重要。如果患兒反應(yīng)欠佳，可加大IVIC輸注的量和頻率。為了防止支氣管擴(kuò)張等并發(fā)癥的發(fā)生，血清IgG水平應(yīng)保持在正常IgG范圍的高限。常規(guī)輸注IVIG可使血清IgM水平降低或正常化，恢復(fù)正常生長(zhǎng)，臨床癥狀消失;部分患兒的中性白細(xì)胞減少癥得到緩解。

磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復(fù)方新諾明)預(yù)防性治療，以防止發(fā)生卡氏肺囊蟲肺炎。持續(xù)性中性白細(xì)胞減少癥可用非格司亭(G-CSF)治療。并發(fā)淋巴細(xì)胞增生，關(guān)節(jié)炎或其他自身免疫性疾病，對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)的患兒可采用激素治療。

(二)預(yù)后

總體來(lái)講，X-HIM的預(yù)后比XLA差。自身免疫性疾病、腸道疾病、中性白細(xì)胞減少癥以及惡性腫瘤發(fā)病率很高，增加了該病額外的病死率。因此應(yīng)及早進(jìn)行骨髓移植。