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慢性髓細胞白血病

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就診指南

• 相關癥狀： 慢性髓細胞白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？ 1.慢性期 (1)癥狀：通常大多數(shù)CML患者臨床上處于“慢性”或“穩(wěn)定”階段，此期可持續(xù)3～4年。常見的癥狀包括：貧血、脾區(qū)不適、出血及乏力、體重減輕和低熱等代謝增高的表現(xiàn)。20%～40%的患者無癥狀，因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)白細胞數(shù)、血小板數(shù)增高或脾臟腫大而診斷。少數(shù)病人有痛風性小關節(jié)疼痛。此外，還有視力障礙、神經系統(tǒng)病變以及陰莖異常勃起等。慢性期患者不易感染，發(fā)熱少見。 (2)體征：主要表現(xiàn)為臟器浸潤。90%患者脾臟腫大，程度不一，肋下可及至巨脾伸延至盆腔，質硬常有明顯切跡。脾栓塞時脾區(qū)可觸及摩擦感或聞及摩擦音?？捎休p到中度肝臟腫大，淋巴結腫大少見。胸骨常有壓痛，以胸骨柄的下端為著。眼底視網膜浸潤，可見到視網膜血管迂回擴張，并可見呈片狀的出血斑以及白色浸潤中心。 2.急變期 慢性期經過數(shù)月或數(shù)年之后，惡性造血干細胞極度增生，骨髓原粒+早幼粒細胞≥20%，可伴由血小板衍生生長因子過多引起的骨髓纖維化改變。每個病人何時急變尚不能預測。一旦發(fā)生急變，病情迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過6～12個月。 (1)癥狀：有不明原因的發(fā)熱、脾進一步腫大;出現(xiàn)骨痛、出血以及髓外腫物等浸潤現(xiàn)象，如淋巴結腫大、皮膚軟組織腫塊或溶骨性病變。 (2)急變類型： ①約65%為急粒變：包括：A.原始粒細胞危象，病情突然驟變，骨髓或血液中出現(xiàn)大量的原始粒細胞，原粒+早幼粒>90%，病情發(fā)展快，病程短，一般在1～2個月內死亡;B.慢粒急變，指CML經數(shù)周至數(shù)月的轉變過程，出現(xiàn)急性白血病的所有征象。骨髓中原始+早幼粒>20%。對治療耐藥，生存期不超過6個月。 ②約30%為急淋變：包括普通型急性淋巴細胞白血病(C-ALL)、非T非B淋巴細胞白血病、前B細胞白血病及B、T細胞白血病。急淋變經過長春新堿及潑尼松可獲暫時的緩解，但最終在0.5～1年內死亡。 ③5%為其他少見類型的急髓變：包括組織細胞變、紅白血病變、巨核細胞變及急性單核細胞變。血象、骨髓象、細胞形態(tài)學等改變有其相應的特征，且預后差，絕大多數(shù)患者急變后6個月內死亡。 3.加速期 介于慢性期和急性期之間，此期臨床開始出現(xiàn)低熱、脾大等現(xiàn)象，貧血逐漸加重，白細胞持續(xù)上升，幼稚細胞開始增多，原粒+早幼?！?0%，對原來有效的藥物出現(xiàn)耐藥。在數(shù)周或數(shù)月內即可演變成典型的急性期。染色體在此期已有變化如急性期，故染色體的改變早于血液學和臨床的轉變，可作為疾病進展及預后判斷的指標。 典型的CML伴有脾大，外周血白細胞數(shù)增高，可見各階段幼稚粒細胞，嗜酸和嗜堿粒細胞增高。骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細胞系增生為主，中性晚幼及桿狀核粒細胞明顯增生，嗜酸和(或)嗜堿粒細胞亦增多，巨核細胞系常增生。中性粒細胞堿性磷酸酶積分(ALP)減低。細胞遺傳學檢查有Ph染色體或應用分子生物學方法檢測出BCR-ABL基因重排或融合，診斷并不困難。 診斷標準：典型CML又稱為慢性粒細胞白血病(CGL)，必須具Ph染色體陽性BCR-ABL融合基因陽性，或Ph染色體陰性，但BCR-ABL融合基因陽性。同時須并有下列兩項之一者：①外周血白細胞升高，以中性粒細胞為主，不成熟粒細胞>10%，原始細胞(Ⅰ+Ⅱ型)
• 發(fā)病部位： 全身
• 相關疾?。?/span> 慢性髓細胞白血病可以并發(fā)哪些疾?。? 1.慢性期 部分病人可出現(xiàn)脾栓塞,脾破裂、脾出血。 2.加速期 急變期可合并感染、發(fā)熱、貧血性心臟病、心衰等并發(fā)癥。急性痛風性關節(jié)炎可并發(fā)肺、中樞神經系統(tǒng)、某些特殊感覺器官和陰莖等循環(huán)血管內血流受阻，出現(xiàn)相應的癥狀和體征，如呼吸急促、呼吸困難、發(fā)紺、頭暈、語言不清，譫妄、昏迷、視物模糊、耳鳴、聽力減退及陰莖異常勃起。
• 多發(fā)檢查： 慢性髓細胞白血病應該做哪些檢查？ 1.慢性期 (1)血象：白細胞數(shù)常>50×109/L有時可達500×109/L以上。約1/3患者血紅蛋白
• 治療方法： 慢性髓細胞白血病治療前的注意事項 (一)治療 CML的療效判斷包括血液學緩解、細胞遺傳學緩解(即Ph 細胞消失率)和分子生物學緩解(即BCR-ABL融合基因轉陰率)，由于此三種不同的緩解程度與CML患者的生存期顯著相關，因此現(xiàn)代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率，爭取患者獲得長期無病生存。 1.常規(guī)治療 CML就診或復發(fā)時常有高尿酸癥，因此，治療前應予別 嘌醇300mg/d，口服，并充分補液以維持尿量;如果患者有大量細胞溶解的危險因素，則別 嘌醇給藥量及給藥次數(shù)均應增加，并應維持尿量在150ml/h。由于別 嘌醇可出現(xiàn)過敏性皮炎，因此在白細胞數(shù)下降至正常、脾大明顯縮小、無明顯高尿酸血癥后應停用。 2.單藥化療 (1)白消安(馬利蘭)：是第一個廣泛應用于CML治療的化療藥物。其療效于1968年經隨機比較得以肯定。常用劑量為4～6mg/d，口服。由于該藥有明顯的后效應，因此當白細胞計數(shù)下降至30×109/L左右應減量或停藥。大部分患者需維持治療，維持劑量可降至2mg，口服，2次/周，約95%的慢性期患者有效，白細胞計數(shù)下降、脾縮小、血細胞比容升高、一般狀況恢復正常。 白消安(馬利蘭)治療常不能使Ph染色體消失，白消安(馬利蘭)治療的目的是控制慢性期，減少死亡率。 該藥的主要副作用有嚴重骨髓抑制、皮膚色素沉著、乏力、發(fā)熱和腹瀉為特征的類似于腎上腺皮質功能不全的綜合征和肺纖維化。 (2)羥基脲：1993年通過隨機對照系列比較證實羥基脲(HU)優(yōu)于白消安(馬利蘭)。其中位生存期刪組明顯好于BUS組(分別為58個月和45個月)，5年生存率分別為44%和32%。由于該藥毒性小，可延長CML慢性期和有利于患者進行造血干細胞移植等優(yōu)點，現(xiàn)已成為CML的首選化學治療藥物。依白細胞計數(shù)，起始劑量為1～4g/d，口服;當白細胞下降至20×109/L時改為l～2g/d，維持量為0.5～2.0g/d;當白細胞計數(shù)下降至5×109/L時應暫停。HU的副作用輕，可有皮膚丘疹、骨髓細胞巨幼變、大紅細胞增多、月經量增多、禿發(fā)等，但骨髓抑制少，沒有發(fā)生肺纖維化者。部分患者可有Ph染色體陽性率減低。最近有研究發(fā)現(xiàn)羥基脲(HU)可延緩CML患者骨髓纖維化的發(fā)生，對早期輕度纖維化患者有逆轉作用。 (3)靛玉紅及其衍生物甲異靛：靛玉紅和甲異靛是中國醫(yī)學科學院血液學研究所經過20多年研究首創(chuàng)用于治療CNL的新藥。單用靛玉紅100～300mg/d，分3～4次口服，總有效率為95.8%。單用甲異靛75～150mg/d，分3次口服，總緩解率為80.6%。與BUS和HU相比，其縮脾效果明顯好于前者。最近，研究證實甲異靛長期療效與HU相似，甲異靛聯(lián)合羥基脲(HU)可明顯延長患者慢性期，降低患者5年急變率。部分患者可有Ph染色體陽性率減低。主要副作用有不同程度的骨關節(jié)疼痛、惡心、納差、腹痛、腹瀉等消化道反應，極少在治療期間出現(xiàn)骨髓抑制。 (4)其他：國內外有單用環(huán)磷酰胺、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、氧芬胂(馬法蘭)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、二溴甘露醇、烏拉非汀(合520)、秋水仙胺、二溴衛(wèi)矛醇、卡波醌、三尖杉堿等治療CML慢性期患者，這些藥物雖均對CML有效，但沒有一種藥物的療效比BUS或HU好。最近有長療程高三杉尖酯堿2.5mg/(m2·d)，靜滴，第1～14天，使6% CML患者獲得完全細胞遺傳學緩解的報道。 3.干擾素治療 1983年Talpaz等報道單用天然干擾素(IFN)治療CML CP患者51例，其中71%(36例)獲血液學緩解，且7例(14%)Ph染色體消失。此后關于天然和重組干擾素治療CML的療效觀察表明血液學緩解率為61%～80%(中位64%)，29%～65%的患者有不同程度的細胞遺傳學緩解，現(xiàn)已成為CML的首選治療藥物。 盡管迄今關于干擾素(IFN)治療CML取得了一些共識：①天然干擾素與重組人干擾素治療CML療效相似;②持續(xù)用藥比間歇用藥好，大劑量比小劑量療效好，初治病例的血液學完全緩解明顯比復治者高，加速期的療效比慢性期差;③肌內注射或皮下注射比靜脈注射好。但仍存在諸多問題尚待解決：A. 干擾素(IFN)是否可以延長CML患者生存期：最近發(fā)表的干擾素(IFN)治療CML的大系列隨機對照研究結果不一致，意大利協(xié)作組和英國MCR的結果顯示干擾素(IFN)治療組較羥基脲(HU)(或白消安(BUS))治療組生存期明顯延長，二者有顯著性差異，而德國CML研究組的結果則發(fā)現(xiàn)二者生存期并無區(qū)別(表2);B. 干擾素(IFN)的最適劑量和用藥時間：至今尚無一致意見，但一般為干擾素(IFN)的起始劑量應為5MU/(m2·d)，2～3周后劑量增至9～12MU/d，或達到獲顯著血液學療效[即WBC計數(shù)(2～4)×109/L，血小板計數(shù)接近50×109/L]的最大耐受量及患者出現(xiàn)毒性癥狀需要減少劑量?？赏@細胞遺傳學緩解的最短時間為6 個月，一般用至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的藥物毒性;C. 干擾素(IFN)種類與療效的關系：現(xiàn)一般認為各種不同種類的干擾素a臨床療效無差別，干擾素γ療效不清，干擾素α聯(lián)合干擾素γ不能提高療效;D. 干擾素(IFN)聯(lián)合其他化療藥物如羥基脲、小劑量阿糖胞苷20mg/(m2·d)×10天已有Ⅱ期臨床觀察，表明療效優(yōu)于單用IFN。 干擾素(IFN)治療CML的早期常見副反應有發(fā)熱、畏寒、流感樣癥狀、頭痛等，持續(xù)約幾天至2個月;晚期可有持續(xù)乏力、食欲下降、體重下降，少數(shù)病例可有貧血、血小板減少、肝腎功能損害、禿發(fā)，有時有骨骼、肌肉疼痛及甲狀腺功能低下、憂郁等，嚴重者可有心絞痛、注意力不集中、記憶力減退及昏睡等神經系統(tǒng)毒性表現(xiàn)。劑量減少時以上癥狀可減輕或消失，給予小劑量解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)等可解除上述副作用。 4. 伊馬替尼(ST1571、格列衛(wèi)) 1998年6月伊馬替尼(STl57l)(亦稱CGP57148或Gleevec)開始Ⅰ期臨床試驗，共83例干擾素治療失敗的慢性期CML患者，按25～1000mg/d共分14個劑量組接受了治療，結果證實獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d，54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例(98%)獲完全血液學緩解，31%的患者獲顯著細胞遺傳學緩解。受此結果鼓舞，58例慢粒急變或Ph 急性白血病患者接受了治療，劑量為300～1000mg/d，55%(21/38例)的CML急粒變和70%(14/20例)的Ph ALL患者獲血液學療效。其后454例CP CML、181例AP CML和229例CML急粒變患者進入了Ⅱ期臨床試驗，完全血液學緩解率分別為91%、69%和29%，顯著細胞遺傳學緩解率分別為55%、24%和16%。2001年5月10日該藥獲美國FDA批準上市，現(xiàn)正在全球范圍進行Ⅲ期臨床試驗。 伊馬替尼(ST1571)的作用機制是抑制BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶活性。迄今，伊馬替尼(STl571)的最適臨床使用劑量尚不十分明確，CP CML的推薦起始劑量為400mg/d，加速期(急變期)推薦起始劑量為600mg/d，無效患者可增量至800mg/d。由于伊馬替尼(STl571)的半衰期為14～16 h，因此1次/d給藥即可。主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液潴留和肝功能受損等。 5.聯(lián)合化療 采用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、硫鳥嘌呤(6-TG)、環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶、巰嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強烈化療方案治療CML，Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療。但絕大部分研究表明并不能明顯延長生存期(表3)。最近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細胞遺傳學緩解率，但迄今結果并不理想。 6.造血干細胞移植(SCT) (1)自體干細胞移植(ASCT)：CP CML患者采用ASCT的結果表明，CP期進行凈化干細胞的ASCT能明顯延長CML的生存期。 近年來，人們采用聯(lián)合化療動員Ph-外周血干細胞，干擾素α單獨或聯(lián)合羥基脲治療CML等“體內凈化”和長期骨髓細胞培養(yǎng)、4-HC和ASTA-Z等藥物、干擾素、反義寡核苷酸等“體外凈化”方法來篩選Ph-外周血干細胞，盡管使ASCT后Ph轉陰率有所提高，但凈化干細胞移植患者的生存率并無明顯提高。最近，McGlare等總結分析歐美8個BMT中心報告的ASCT治療CML的效果，200例患者中，CP142例，AP30例，BP或第二次慢性期((CP2)28例，中位年齡42歲，診斷至移植的中位時間為15個月，123例干細胞來源于骨髓，73例來源于外周血，有21例骨髓經體外10天培養(yǎng)凈化，23例骨髓經干擾素γ凈化，移植后中位隨訪48個月，CP期移植的患者5年生存率為95%±5%，AP期為27%±10%，而急變后移植的患者全部于移植后2年半內死亡。預后分析表明：年齡>40歲和診斷至移植的時間過長為不利因素，而干細胞來源(骨髓或外周血)及“體外凈化”對生存無影響。 (2)異體干細胞移植(Allo-SCT)：迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段。CP移植的存活率比在AP或BP好，且復發(fā)率低。CP、AP、BP移植后3年存活率分別為55%～70%、10%～30%、0～20%，復發(fā)率分別為20%、50%和75%。BMT前接受過BUS治療的患者療效差，且3年無病生存率(DFS)為45%，而接受過HU治療者則可為61%。IFN-a治療對BMT治療療效無影響。各種預處理方案如Cy+TBI、白消安(BUS)+Cy對療效無明顯影響。Allo-BMT的主要移植相關死亡原因是GVHD。去T細胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率，但復發(fā)率則明顯增高，提示移植物抗白血病(GVL)效應是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。 盡管Allo-BMT治療CML取得了滿意的效果，但僅有20%～25%的患者有HLA匹配的同胞供體。近年來，對無關供體的Allo-BMT治療CML的研究已取得了可喜的成績，2年DFS為31%，但其移植失敗率高達16%，Ⅲ和Ⅳ級急性GVHD發(fā)生率約為54%，嚴重慢性GVHD亦高達52%。 最近已有研究表明應用異體外周血干細胞移植比Allo-BMT、移植后髓系和免疫重建要快，二者近期療效相似，遠期療效尚待確定。此外，相關的/無關的臍血移植、非骨髓清除性造血干細胞移植也有初步報道。 為了更好地指導臨床選擇合適的患者進行異體外周血和骨髓移植，歐洲外周血和骨髓移植組根據(jù)3142例患者的資料，提出了預后判定積分系統(tǒng)(表4)。根據(jù)該積分系統(tǒng)，積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無病生存率分別為72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%，移植相關死亡率為20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。 異基因移植后復發(fā)患者的治療包括第2次移植，rIFN-α和供體白細胞輸注(donor Leukocyte infusion，DLI可使約75%患者再獲CR，血液學復發(fā)患者8年存活率可達60%，細胞遺傳學復發(fā)患者8年存活率約80%，達細胞遺傳學和分子生物學療效的中位時間為4～6個月，那些細胞遺傳學/血液學復發(fā)者、移植時為第一次慢性期(CPI)、移植后緩解時間1年以上、移植后無慢性GVHD、為嵌合體造血的患者療效較佳。 7.急變期的治療 急性髓系細胞變患者可采用原發(fā)性AML治療方案，但CR率
• 相關手術： 慢性髓細胞白血病容易與哪些疾病混淆？ 1.在不典型情況下CML應與類白血病反應鑒別 類白血病反應可繼發(fā)于休克、嚴重感染、結核病、晚期腫瘤或妊娠中、后期，白細胞數(shù)多低于50×109/L，中性粒細胞堿性磷酸酶染色積分往往升高，不伴有Ph染色體及bcr/abl融合基因異常，原發(fā)疾病控制后，白細胞可恢復正常。尚需與原發(fā)性骨髓纖維化(MF)鑒別，MF常有明顯的脾大、白細胞和血小板可以增高，血片中出現(xiàn)幼粒、幼紅細胞，易和CML相混淆。但是MF患者Ph染色體陰性，骨髓活檢網狀纖維及膠原纖維增生。 2.Ph陽性ALL需與無慢性期的CML急淋變相鑒別 兩者臨床表現(xiàn)相似，后者脾大較明顯，Ph陽性ALL在完全緩解期染色體核型可恢復正常，復發(fā)時再現(xiàn)。CML急淋變者Ph染色體難以消減，還伴有附加染色體異常。從分子水平檢測可發(fā)現(xiàn)約半數(shù)Ph陽性ALL的融合基因及其表達產物與CML相同。斷裂點在M-bcr，其bcr/abl產物為p210。另半數(shù)Ph陽性ALL的斷裂點在M-bcr上游約40kb的M-bcr區(qū)，蛋白產物為p190。當做基因檢測時需用有別于Ph陽性CML的引物及探針，以此可區(qū)別于CML。 3.CML還需和原屬CML的幾種相關疾病鑒別 因為它們均有外周血白細胞數(shù)升高、出現(xiàn)幼稚粒細胞;骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細胞系為主;常伴脾大等征象。CML和這些相關疾病鑒別關鍵點是Ph染色體和bcr/abl融合基因的檢測，CML為陽性，而相關疾病為陰性。下面再簡單列出其他的鑒別要點。 (1)慢性中性粒細胞白血病(CNL)：骨髓中增生的細胞主要為成熟的中性分葉核細胞、外周血中性粒細胞堿性磷酸酶(ALP)染色積分常升高。目前WHO分類中已將CNL歸入骨髓增生性疾病范疇。 (2)不典型CML(aCML)：實質上是一種本質上和典型CML完全不同的疾病，命名也不合適。aCML在病程早期即有貧血、血小板減少，而白細胞增高幅度低，或不增高;外周血嗜堿粒細胞極少或缺如;骨髓常有一系或多系病態(tài)造血;脾大不顯著;晚期常表現(xiàn)為骨髓衰竭，急性變者1×109/L，不易和CML混淆。另一類稱為增生型CMML則應仔細鑒別，除上述的Ph染色體及bcr/abl融合基因陰性外，外周血單核細胞>1×109/L為主要鑒別點。 (4)幼年型粒單核細胞白血病(JMML)：是一種十分少見的兒童慢性髓細胞白血病，臨床上常有發(fā)熱、貧血，尤其伴皮損，如面部斑丘疹、黃色瘤及牛奶咖啡斑。其外周血單核細胞>1×109/L是和CML的鑒別要點。上述aCML、CMMIL及JMML在WHO分類中歸入骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)范疇。
• 是否傳染： 否
• 預防： 慢性髓細胞白血病應該如何預防？ 避免或減少有害物質如放射性物質、化學物質、化學藥物的接觸。

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