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性早熟

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就診指南

• 相關癥狀： 性早熟有哪些表現(xiàn)及如何診斷？ 【臨床表現(xiàn)】 1.中樞性性早熟 50%中樞性性早熟兒童開始發(fā)育年齡早于6歲，女性表現(xiàn)有乳房發(fā)育、小陰唇變大、陰道黏膜細胞的雌激素依賴性改變、子宮、卵巢增大，陰毛出現(xiàn)，月經(jīng)初潮。男性表現(xiàn)為睪丸和陰莖增大，陰毛出現(xiàn)，肌肉發(fā)達，聲音變粗。男女性均有生長加速，骨成熟加速，最終可導致終身高低于靶身高。在伴有顱內腫瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時，可有頭痛、嘔吐、視力改變或其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征。 2.外周性性早熟 外周性性早熟又稱假性性早熟，臨床表現(xiàn)有第二性征出現(xiàn)，但非青春期發(fā)動，與下丘腦-垂體-性腺軸的活動無關，而與內源性或者外源性性激素水平升高有關。 (1)家族性高睪酮血癥：僅見于男性的常染色體顯性遺傳性性早熟。病因是由于編碼LH受體的基因發(fā)生突變，使細胞膜上LH受體處于持續(xù)激活狀態(tài)。血睪酮水平達青春期或成人水平，但LH的分泌方式和LHRH激發(fā)試驗的LH反應呈青春期前反應，表現(xiàn)為雙側睪丸增大，生長加速和骨成熟加速。睪丸活檢可見間質細胞成熟和曲細精管發(fā)育。 (2)McCune-Albright綜合征：典型的臨床表現(xiàn)為皮膚出現(xiàn)咖啡牛奶斑、多發(fā)性囊性纖維性骨發(fā)育不良和外周性性早熟。皮膚咖啡牛奶斑分布常不超過中線，位于有骨病變的同側軀體。多發(fā)性囊性纖維性骨發(fā)育不良呈慢性漸進性，骨病變常累及四肢長骨、骨盆、顱骨，可有假性囊腫、變形和骨折。本病女孩發(fā)病率較男孩高，還可伴甲狀腺、腎上腺、垂體和甲狀旁腺功能亢進等，表現(xiàn)為結節(jié)性甲狀腺腫、甲亢、腎上腺結節(jié)性增生、生長激素分泌過多產(chǎn)生巨人癥或肢端肥大征等。 女性性早熟常開始于2歲以內，以后可見到陰道出血，LH、FSH水平受到抑制，對GnRH反應低下。雌激素水平常波動于正常和顯著升高之間，常呈周期性，可能與卵巢囊腫大小變化有關，卵巢囊腫常表現(xiàn)增大和縮小交替發(fā)生。男孩性早熟少見，其睪丸對稱性增大。當骨齡接近12歲時，GnRH沖動源激活，此時真性與假性性早熟重疊發(fā)生。 McCune-Albright綜合征的病因是由于體細胞上編碼三磷酸鳥苷(GTP)結合蛋白的Gas亞單位發(fā)生突變，Gas可使腺苷酸環(huán)化酶激活。GTP結合蛋白為激素的信號傳導通路中一個環(huán)節(jié)。 (3)腫瘤：腎上腺皮質腫瘤在男、女兩性均為引起假性性早熟的主要原因之一。分泌雄激素為主的腎上腺皮質腫瘤(腺瘤、癌)以及包括腎上腺皮質增生引起男孩同性外周性早熟及女孩的異性性早熟。生長減速是本癥與其他性早熟不同之處。確定病灶應依賴腎上腺的影像學檢查。 性腺腫瘤在男、女兩性皆是假性性早熟的原因，發(fā)生率較低。睪丸的Leydigs細胞瘤往往表現(xiàn)為單側性睪丸增大。而在先天性腎上腺皮質增生癥或腎上腺腫瘤引起的男性性早熟常引起雙側睪丸增大。 卵巢的實體腫瘤(如顆粒細胞瘤)分泌雌激素，可導致乳暈及陰唇色素加深。盆腔B超仍是卵巢腫瘤診斷的重要手段。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生殖細胞瘤或畸胎瘤及位于外周的肝母細胞瘤、畸胎瘤、絨癌能分泌HCG，常引起性早熟。男性明顯多于女性，實驗室檢查表現(xiàn)為血、腦脊液和尿中的HCG水平顯著升高，血睪酮水平顯著升高，伴有血LH水平的反饋性降低，血睪酮水平和甲胎蛋白升高產(chǎn)生男性性早熟。故其發(fā)病機制是由于腫瘤分泌的HCG使血睪酮水平升高，引發(fā)周圍性性早熟。HCG作用類似于LH，可刺激睪丸間質細胞增生而無精子生成。 (4)外源性性激素：食物、藥物、美容用品等含有性激素成分也可引起的性早熟，應該仔細詢問病史，注意患兒有無意外接觸或攝入避孕藥。誤服避孕藥可引起乳房增大，陰道出血，乳暈可呈顯著的深棕色。 3.青春發(fā)育變異 (1)單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)：本征指8歲前只有單側或雙側乳房發(fā)育而無其他第二性征(陰毛、子宮大小和小陰唇的改變)出現(xiàn)。常見于2歲內，4歲后較少發(fā)生，少數(shù)可持續(xù)時間較長。長期隨訪發(fā)現(xiàn)對患兒的健康、生長和生育均無影響。血中雌激素水平可正?；蜉p度升高，血中性激素結合蛋白常升高，但無FSH升高，F(xiàn)SH對GnRH刺激的反應大于正常對照者。卵巢B超可見到反復出現(xiàn)的一個或多個直徑大于5mm的囊腫，囊腫的出現(xiàn)與乳房大小的變化有相關性，卵巢和子宮的大小為青春期前狀態(tài)。由于單純性乳房早發(fā)育開始時不易與真性性早熟相區(qū)別，故持續(xù)觀察非常重要。 (2)單純性陰毛早發(fā)育(premature pubarche)：單純性陰毛早發(fā)育可見于兩性，大多數(shù)在6歲左右出現(xiàn)陰毛或者伴有腋毛，但無下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動，無其他任何副性征發(fā)育表現(xiàn)。部分患兒可有輕度的生長加速和骨齡提前(在正常 ～-2SD范圍內)，血脫氫表雄酮、17-羥孕酮、17-羥孕烯醇酮、雄烯二酮水平可達正常兒童陰毛Ⅱ期時水平。ACTH激發(fā)后脫氫表雄酮可升高，但17-羥孕酮、17-羥孕烯醇酮升高程度不如先天性腎上腺皮質增生癥高。病程呈非進行性，真正的青春發(fā)動在正常年齡開始。本征需與引起兒童期其他雄激素分泌增多的病變加以區(qū)別。 【診斷】 性早熟的診斷首先要除外對機體危害較重的疾病如中樞病變和腫瘤、卵巢和腎上腺腫瘤，以及非內分泌異常引起的陰道出血，如炎癥、異位、外傷和腫瘤等。其次要區(qū)另U完全性或不完全性性早熟。 一般是乳房發(fā)育與陰毛生長先于月經(jīng)初潮數(shù)月。有些患兒性早熟的唯一特征是乳房發(fā)育(premature thelarche)或青春期陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)，但大多數(shù)為身體發(fā)育的加速。 對于女性同性性早熟診斷步驟的主要目的，在于明確所致加速性成熟的病因。約90%的病例屬體質型(尤其是原因不明或特發(fā)性者)。但對任何病例在作出這種解釋前，必須排除其他病因。 病史中應了解有否誘發(fā)因素，如攝入性激素和營養(yǎng)食品等情況。了解發(fā)病年齡、病程快慢和生長情況。 體格檢查時應記錄身長、體重和性征發(fā)育的分期，外生殖器發(fā)育的情況，腹部和盆腔檢查情況。全身檢查注意McCune—Albright綜合征、甲狀腺功能減退的特有體征以及神經(jīng)系統(tǒng)異常。 實驗室診斷應了解骨齡和生殖激素測定(如FSH、LH、E2，必要時測定DHAS、睪酮、孕酮、17一羥孕翻和HCG)。DHAS與實足年齡和骨齡的關系能反映腎上腺功能初現(xiàn)，有助于真性性早熟的診斷(表11—1，2)。手腕部正位X線攝片可判斷骨齡，了解發(fā)育過程的進度。蝶鞍(sella turcica)正側位X線攝片可確定垂體有無病變。如可疑，可進一步行氣腦造影(pneumoencephelography)，腦室造影(ventriculography)，CT或/及MRI以明確診斷。中樞性真性性早熟除有腎上腺功能初現(xiàn)外，尚有下丘腦和垂體的功能活動。因此，作GnRH興奮試驗可了解垂體的功能狀況，F(xiàn)T4和TSH有助于反映甲狀腺功能。cT或MRI頭部檢查可了解腦部的腫瘤，腹部和盆腔的超聲檢查可了解腎上腺和卵巢大小及形態(tài)，以及卵泡情況。征發(fā)育、陰道出血，而身材矮小，骨齡小手實際年齡則提示為甲狀腺功能減退。若伴有.PRu升高，可出現(xiàn)溢乳。 若性征發(fā)育且GnRH試驗的反應似青春期的模式，則為真性性早熟。若神經(jīng)系統(tǒng)檢查、頭部影像檢查無異常發(fā)現(xiàn)時，則最可能為特發(fā)性。應予注意的是顱腦部病灶較小不易發(fā)現(xiàn)應長期觀察隨訪，以免漏診。當促性腺素未升高則考慮有異源HCG分泌。卵巢分泌的雌激素常促使生長加速、骨成熟。乳房發(fā)育約相當于骨齡11歲;月經(jīng)來潮約相當于骨齡13 歲。血孕酮升高提示為黃體瘤。性征發(fā)育、陰道出血、而身材矮小，骨齡小于實際年齡則提示為甲狀腺功能減退。若伴有PRL升高，可出現(xiàn)溢乳。 常見性早熟的生殖激素變化見表11-3。
• 發(fā)病部位： 全身
• 相關疾?。?/span> 性早熟可以并發(fā)哪些疾病？ 骨成熟加速，最終可導致終身高低于靶身高。在伴有顱內腫瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時，可有頭痛、嘔吐、視力改變或其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征;McCune-Albright綜合征可有骨的假性囊腫、變形和骨折，可伴甲狀腺、腎上腺、垂體和甲狀旁腺功能亢進等，表現(xiàn)為結節(jié)性甲狀腺腫、甲亢、腎上腺結節(jié)性增生、生長激素分泌過多產(chǎn)生巨人癥或肢端肥大征等;外源性性激素可引起乳房增大，陰道出血，卵巢囊腫。
• 多發(fā)檢查： 性早熟應該做哪些檢查？ 內分泌檢查主要包括測定FSH、LH、雌二醇、睪酮、17-羥孕酮基礎值。 LHRH興奮試驗后的FSH、LH峰值，對判斷垂體功能和中樞性性早熟有重要幫助。興奮試驗采用靜脈注射LHRH 100μg/m2，在注射前，后30、60min，分別取血測LH和FSH，考慮垂體功能有障礙者，可在90min再次采血。正常青春期或真性性早熟者，LH峰值出現(xiàn)時間在15～30min，LH峰值較基礎值升高3倍以上，若基礎值1.0;青春期前的兒童或假性性早熟者則無此反應。 1.左手正位X片 性激素可引起骨成熟度加速，故根據(jù)左手正位X片判斷骨齡對評價青春發(fā)育有價值。骨齡超過實際年齡1歲以上可視為提前，發(fā)育越早，則骨齡超前越多。骨齡是預測月經(jīng)初潮的較準確指標。另外，還可根據(jù)骨齡、現(xiàn)身高和實際年齡預測終身高。 2.子宮、卵巢及睪丸B超 可觀察子宮卵巢大小、卵巢內卵泡數(shù)目和大小、卵巢有無囊腫及腫瘤、睪丸有無腫瘤。 3.頭顱X線攝片或CT和MRI檢查 對確診中樞性性早熟的小年齡女孩和所有男孩應做CT或者MRI檢查，以排除顱內占位性病變。 中樞性性早熟可由中樞器質性病變所引起，未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)病變者稱特發(fā)性性早熟。由于顱內腫瘤是男孩中樞性性早熟的重要原因，因此對中樞性性早熟的男孩應該常規(guī)做下丘腦、垂體區(qū)CT或者MRI檢查。腫瘤一般見于下丘腦后部、松果體、正中隆起、第三腦室底部。顱內腫瘤所致中樞性性早熟比特發(fā)性性早熟開始青春發(fā)育年齡早，常有較高的LH峰值、FSH峰值。
• 治療方法： 性早熟治療前的注意事項 (一)治療 1.病因治療 對顱內、性腺、腎上腺腫瘤，可采取手術切除或放射治療。對先天性腎上腺皮質增生癥和甲狀腺功能減退者，則采用相應激素替代治療。 2.性激素拮抗藥和抑制劑的應用 (1)促黃體生成素(luteinizing principle)釋放激素類似物(GnRHa)： GnRHa是治療中樞性性早熟的首選藥物，不用于治療假性性早熟。治療目的是改善成人身高，延緩第二性征成熟的進度和速度，預防初潮早現(xiàn)，防止社會心理問題的出現(xiàn)。GnRHa改變了天然的GnRH的結構，使之與GnRH受體具有更強的親和力，同時半衰期長且不易被降解。目前治療多采用LHRH的緩釋型制劑，主要制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林(抑那通)。20世紀80年代使用的非緩釋型制劑及經(jīng)鼻吸入的制劑幾乎已不推薦使用。 采用GnRHa治療前后應定期進行LHRH激發(fā)試驗、子宮卵巢B超、生長速度和骨齡的監(jiān)測，以幫助調整劑量，檢測HPG軸是否得到抑制。如FSH、LH升高，表明劑量不足，GnRHa推薦劑量為60～120Ug/kg，皮下注射，每月1次。治療有效者，F(xiàn)SH、LH恢復到青春期前水平，卵巢縮小，生長速率減慢。生長過度減速者(
• 相關手術： 性早熟容易與哪些疾病混淆？ 首先應與乳房早發(fā)育和(或)陰毛早現(xiàn)鑒別，二者均為部分性性早熟，無骨齡增速或輕度增速，性激素分泌增高不明顯。另外應該查出存在的顱內病變以便及早適當治療。其他非促性腺性早熟GnRH試驗陰性。腹部B超可排除腎上腺或卵巢腫瘤。此外還需與多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟鑒別。詳細的病史，仔細全面的體格檢查和必要的化驗檢查有助于鑒別。 先天性腎上腺皮質增生癥和腎上腺皮質腫瘤時，陰莖增大，睪丸相對較小或無睪丸增大。原發(fā)性甲狀腺功能低下男孩睪丸增大，但無雄性化表現(xiàn)。睪丸間質細胞瘤(Leydigs cell tumor)常引起單側睪丸增大。
• 是否傳染： 否
• 預防： 性早熟應該如何預防？ 1.普及科學育兒知識 性早熟與盲目進補。有些家長盲目買增高、增智保健品，或不分析兒童厭食的真正原因，盲目地給不愛吃飯的孩子服用可以增強食欲的保健品。殊不知，一般能夠增加食欲的保健品常常含有激素成分，長期服用，可引起兒童血液中激素水平上升，進而導致性早熟。 普及膳食平衡知識。由于營養(yǎng)的改善、家庭生活條件優(yōu)越、疾病減少等因素的作用，兒童生長和發(fā)育出現(xiàn)了加速趨勢。有些家長太講究進補，如在煲湯時將動物內臟一起煲，其中動物的甲狀腺、性腺等內分泌腺體含有激素物質，通過進餐可進入人體，導致性發(fā)育提前及性早熟者增多。 2.治理環(huán)境污染 避免環(huán)境類激素危害患兒。洗滌劑、農(nóng)藥及塑料工業(yè)向環(huán)境排放的物質及其分解產(chǎn)物，可在自然界產(chǎn)生一系列類激素污染物。如洗滌劑中的烷基化苯酚類，制造塑料制品過程中使用的添加劑、增塑劑鄰苯二甲酸酯類及雙酚A等，多達70余種，這些物質每天都被大量排放到環(huán)境中。 如果污染水源、食物或經(jīng)皮膚吸收，被兒童攝入，即可引起生殖器官及骨骼的發(fā)育異常。因此，環(huán)境類激素污染物可作為假性性早熟的直接病因。如果在胚胎早期受到此類物質的作用還可導致性別分化障礙。 3.避免誤服避孕藥 一位5歲的小女孩，誤服媽媽的避孕藥，導致雌激素增高至性早熟。這種現(xiàn)象已屢見不鮮，尤其在農(nóng)村發(fā)生較多。 4.受某些疾病(如顱內腫瘤、遺傳等因素)的影響 兒童也會出現(xiàn)性早熟。因此，家長們要注意觀察兒童的發(fā)育情況，特別是毛發(fā)、生殖器、胡須、喉結等是否過早發(fā)育。一旦發(fā)現(xiàn)孩子過早出現(xiàn)第二性征，應該及時到內分泌科檢查診治，以免病情發(fā)展。

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