骨髓的發(fā)育異常最常見(jiàn)的疾病是引發(fā)骨髓增生異常綜合征( myelodysplastic syndrome, MDS)，它是一組起源于造血髓系定向干細(xì)胞或多能干細(xì)胞的異質(zhì)性克隆性疾患，其基本病變是克隆性造血干、祖細(xì)胞發(fā)育異常(dysplasia)，導(dǎo)致無(wú)效造血以及惡性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)性增高。主要特征是無(wú)效造血和高危演變?yōu)榧毙运柘蛋籽。R床表現(xiàn)為造血細(xì)胞在質(zhì)和量上出現(xiàn)不同程度的異常變化。

骨髓的發(fā)育異常是由什么原因引起的？

　　(一)發(fā)病原因

　　MDS發(fā)病原因尚未明了，推測(cè)是由于生物，化學(xué)，或物理等因素引起基因突變，染色體異常使某個(gè)惡變的細(xì)胞克隆性增生。業(yè)已公認(rèn)，誘變劑如病毒，某些藥物(如化療藥)，輻射(放療)，工業(yè)反應(yīng)劑(如苯，聚乙烯)以及環(huán)境污染等的可致癌作用，誘變劑可引起染色體的重排或基因重排，也可能只引起基因表達(dá)的改變導(dǎo)致MDS。但從細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及臨床研究均證實(shí)，MDS是一種源于造血干/祖細(xì)胞水平的克隆性疾病。其發(fā)病原因與白血病類似。目前已經(jīng)證明，至少2種淋巴細(xì)胞惡性增生性疾病――成人T細(xì)胞白血病及皮膚T細(xì)胞型淋巴瘤是由反轉(zhuǎn)錄病毒感染所致。亦有實(shí)驗(yàn)證明，MDS發(fā)病可能與反轉(zhuǎn)錄病毒作用或(和)細(xì)胞原癌基因突變、抑癌基因缺失或表達(dá)異常等因素有關(guān)。涉及MDS患者發(fā)病的常見(jiàn)原癌基因?yàn)镹-ras基因。Ras基因家族分為H、N、K三種，MDS患者中最常見(jiàn)的為N-ras基因突變，發(fā)生在12、13、61外顯子處，突變后N-ras基因編碼蛋白表達(dá)異常，干擾了細(xì)胞正常增生和分化信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞增生和分化異常。亦有報(bào)告MDS患者p53、Rb抑癌基因表達(dá)異常，但上述基因改變多在MDS較晚期RAEB、RAEB-T型患者中發(fā)生，在MDS早期RA、RAS中較少，提示用基因突變尚難解釋全部MDS患者發(fā)病原因。

　　繼發(fā)性MDS患者常有明顯發(fā)病誘因，苯類芳香烴化合物、化療藥物尤其是烷化劑、放射線均可誘導(dǎo)細(xì)胞基因突變而導(dǎo)致MDS或其他腫瘤發(fā)生。此外，MDS多發(fā)生于中老年，是否年齡可降低細(xì)胞內(nèi)修復(fù)基因突變功能亦可能是致病因素之一。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　MDS患者在致病因素作用下，引起患者造血干細(xì)胞損傷，用G6PD同工酶類型，X染色體伴限制性長(zhǎng)度片段多態(tài)性甲基化，X染色體失活分析等方法已確定大部分MDS是病變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平的克羅恩病，因而不但髓系、紅系、巨核系細(xì)胞受累，淋巴細(xì)胞系亦受影響，導(dǎo)致T、B細(xì)胞數(shù)量和功能異常，臨床表現(xiàn)為免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其發(fā)病可僅局限在粒、紅、巨核、巨噬祖細(xì)胞水平，僅有粒、紅、巨核、巨噬細(xì)胞等受累而無(wú)淋巴細(xì)胞受累。

　　MDS發(fā)病具有階段特性，可能與不同原癌基因和抑癌基因的變化有關(guān)。原癌基因活化包括基因過(guò)量表達(dá)、擴(kuò)張、重排、易位、點(diǎn)突變等，抑癌基因變化包括等位基因丟失、缺失、重排、突變、表達(dá)下降等。造血干細(xì)胞在不同的增生分化階段受不同的原癌基因和抑癌基因調(diào)控，這種調(diào)控是通過(guò)其表達(dá)產(chǎn)物如生長(zhǎng)因子、細(xì)胞表面受體、酪氨酸激酶類、ATP、胞質(zhì)蘇氨酸/絲氨酸類、核蛋白類等完成。這些表達(dá)產(chǎn)物按嚴(yán)格的程序直接參與細(xì)胞增生分化的各個(gè)生理步驟，如某一生理環(huán)節(jié)由于原癌基因或抑癌基因調(diào)控失常，會(huì)引起細(xì)胞增生分化的紊亂，導(dǎo)致MDS或其他疾病。

　　在MDS發(fā)病初期某些有原癌基因或抑癌基因變化的造血干細(xì)胞雖然伴有自身增生分化功能的某種異常，但仍可長(zhǎng)期處于相對(duì)穩(wěn)定階段，此時(shí)患者臨床病情穩(wěn)定，僅有輕度貧血，白細(xì)胞、血小板減少，但當(dāng)這一異?？寺∵M(jìn)一步進(jìn)展惡化時(shí)，此克隆衍生而來(lái)的另一種伴有染色體畸變的亞克隆干細(xì)胞作為主要造血干細(xì)胞來(lái)代替造血，染色體畸變使這一干細(xì)胞有更明顯的增生分化異常，生成的各系不同階段血細(xì)胞常常不能分化成熟，中途凋亡比例增加，使外周血3系血細(xì)胞進(jìn)一步減少，反饋刺激骨髓異常造血干細(xì)胞加強(qiáng)增生，形成骨髓過(guò)度增生伴有病態(tài)造血表現(xiàn)。過(guò)度增生的異常克隆造血干細(xì)胞常有兩種演變途徑：一為由于過(guò)度增生逐漸演變?yōu)樵煅芰λネ?，骨髓可轉(zhuǎn)為增生低下，臨床表現(xiàn)為造血功能衰竭，為半數(shù)以上MDS患者死亡原因。另一種演變?yōu)榧毙园籽?。由MDS轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〈蠖酁榧毙运柘导?xì)胞性白血病，僅極少數(shù)為急性淋巴細(xì)胞白血病，化療效果差，常不易緩解，即使緩解，緩解期也短。

骨髓的發(fā)育異常應(yīng)該如何診斷？

　　1.癥狀 MDS臨床表現(xiàn)無(wú)特殊性，MDS通常起病緩慢，少數(shù)起病急劇。一般從發(fā)病開始轉(zhuǎn)化為白血病，在一年之內(nèi)約由50%以上。貧血患者占90%。包括面色蒼白、乏力、活動(dòng)后心悸、氣短，老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。發(fā)熱占50%，其中原因不明性發(fā)熱占10%～15%，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的感染及發(fā)熱，感染部位以呼吸道，肛門周圍和泌尿系為多。嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%，常見(jiàn)于呼吸道，消化道，也由顱內(nèi)出血者，早期的出血癥狀較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，女性患者可有月經(jīng)過(guò)多。晚期出血趨勢(shì)加重， 腦出血成為患者死亡的主要原因之一。嚴(yán)重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內(nèi)臟出血。少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)腫痛，發(fā)熱、皮膚血管炎等癥狀，多伴有自身抗體，類似風(fēng)濕病。

　　2.體征 MDS患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點(diǎn)、淤斑。肝脾腫大者約占10%左右。極少數(shù)患者可有淋巴結(jié)腫大和皮膚浸潤(rùn)，多為慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMMoL)型患者。

　　3.特殊類型臨床表現(xiàn)

　　(1)5q-綜合征：患者第5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失而不伴有其他染色體畸變。多發(fā)生在老年女性，臨床表現(xiàn)為難治性巨細(xì)胞貧血，除偶需輸血外臨床病情長(zhǎng)期穩(wěn)定，很少轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽　?0%患者可有脾大，血小板正?；蚺紶栐黾樱撬柚凶钔怀龅谋憩F(xiàn)為有低分葉或無(wú)分葉的巨核細(xì)胞，常合并中等程度病態(tài)造血，但粒系造血正常。

　　第5號(hào)染色體長(zhǎng)臂有5種重要造血生長(zhǎng)因子基因，即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同時(shí)還有GM-CSF受體基因。5q-綜合征如何影響造血生長(zhǎng)因子對(duì)造血的調(diào)控尚不十分清楚。

　　(2)單體7綜合征：第7號(hào)染色體呈單體樣改變，多發(fā)生在以前接受過(guò)化療的患者。單體7很少單獨(dú)出現(xiàn)，常合并其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見(jiàn)于兒童，可出現(xiàn)在FAB分型各亞型，大多數(shù)有肝脾腫大，貧血及不同程度白細(xì)胞和血小板減少，25%患者合并有單核細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞表面主要糖蛋白減少，粒、單核細(xì)胞趨化功能減弱，常易發(fā)生感染。單體7為一個(gè)預(yù)后不良指標(biāo)，部分患者可發(fā)展為急性白血病。

　　(3)11q-綜合征：第11號(hào)染色體長(zhǎng)臂丟失，大多伴有其他染色體畸變。大部分為環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RAS)型，有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多和鐵貯存增加。一部分為難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)型。臨床上RAS型患者20%有11q-。第11號(hào)染色體長(zhǎng)臂斷裂點(diǎn)部位報(bào)告不一，在q14～q23之間。q14斷裂點(diǎn)意義不明，但已知鐵蛋白H鏈基因在q13鄰近q14處。二者之間聯(lián)系尚待研究。

　　(4)5q-綜合征：5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失(5q-)是MDS常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常之一，可見(jiàn)于MDS的各個(gè)亞型。5q-有兩種情況：一種是單一5q-，即5q-是惟一的核型異常;另一種是復(fù)雜5q-，即除5q-外還同時(shí)有其他染色體異常改變。由于有單一5q-的RA和RARS有其特殊臨床表現(xiàn)和預(yù)后，故MDS的5q-綜合征是專指這種情況。

　　5q-綜合征主要發(fā)生于老年女性，外周血表現(xiàn)為大細(xì)胞貧血，白細(xì)胞數(shù)輕度減少或正常，血小板數(shù)正?；蛟龈?。骨髓中最突出的改變是巨核細(xì)胞發(fā)育異常，分葉減少的小巨核細(xì)胞明顯增多。紅系細(xì)胞發(fā)育異常的表現(xiàn)有時(shí)可不明顯，可有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞?；颊叱事耘R床過(guò)程，主要是頑固性貧血，出血和感染少見(jiàn)。一般抗貧血治療無(wú)效，但僅靠定期輸血可較長(zhǎng)時(shí)間存活，中位存活時(shí)間可達(dá)81個(gè)月，轉(zhuǎn)白率極低。

　　(5)鐵粒幼細(xì)胞性貧血(sideroblastic anemia,SA)：SA是一組異質(zhì)性疾病，其共同特征是由于不同原因引致幼紅細(xì)胞中亞鐵血紅素(heme)生物合成障礙，致使線粒體內(nèi)鐵負(fù)荷過(guò)多，形成繞細(xì)胞核排列的鐵粒，即環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。SA可分為三大類：①遺傳性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些藥物引起的可逆性SA。MDS的RARS屬于后天性SA。后天性SA中的一個(gè)主要亞型是原發(fā)性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia，IASA)。Kushner等曾就文獻(xiàn)中和自己的IASA病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：①幼紅細(xì)胞PAS染色陰性;②病程長(zhǎng)，中位活存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年;③患者的活存曲線與正常人群相同，而不呈惡性疾患模式;④轉(zhuǎn)白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA，F(xiàn)AB分型和WHO分型中都未做特別說(shuō)明。但已有作者提出RARS中有兩類情況，一類應(yīng)診斷為MDS，另一類仍應(yīng)診斷為SA。這兩類的鑒別點(diǎn)如表1所示。

骨髓的發(fā)育異常容易與哪些癥狀混淆？

　　骨髓的發(fā)育異常的鑒別診斷：

　　骨髓的發(fā)育異常應(yīng)與急性髓性白血病、骨髓纖維化、再生障礙性貧血、溶血性貧血、巨幼細(xì)胞貧血、及非造血系統(tǒng)腫瘤等疾病相鑒別。

　　1、急性髓性白血?。杭毙园籽∈且环N或多種造血干細(xì)胞及祖細(xì)胞惡變，失去正常的增殖、分化及成熟能力，無(wú)控制的持續(xù)增殖，逐步取代骨髓并經(jīng)血液侵潤(rùn)至全身組織及器官

　　2、骨髓纖維化：骨髓纖維化(Myelofibrosis，MF)簡(jiǎn)稱髓纖。是一種由于骨髓造血組織中膠原增生，其纖維組織嚴(yán)重地影響造血功能所引起的一種骨髓增生性疾病，原發(fā)性髓纖又稱“骨髓硬化癥”、“原因不明的髓樣化生”。本病具有不同程度的骨髓纖維組織增生，以及主要發(fā)生在脾、其次在肝和淋巴結(jié)內(nèi)的髓外造血，典型的臨床表現(xiàn)為幼粒.幼紅細(xì)胞性貧血，并有較多的淚滴狀紅細(xì)胞，骨髓穿刺常出現(xiàn)干抽，脾常明顯腫大，并具有不同程度的骨質(zhì)硬化。

　　3、再生障礙性貧血：再生障礙性貧血(aplastic anemia)簡(jiǎn)稱再障。系多種病因引起的造血障礙，導(dǎo)致紅骨髓總?cè)萘繙p少，代以脂肪髓，造血衰竭，以全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合癥。據(jù)國(guó)內(nèi)21省(市)自治區(qū)的調(diào)查，年發(fā)病率為0.74/10萬(wàn)人口，明顯低于白血病的發(fā)病率;慢性再障發(fā)病率為0.60/10萬(wàn)人口，急性再障為0.14/10萬(wàn)人口;各年齡組均可發(fā)病，但以青壯年多見(jiàn);男性發(fā)病率略高于女性。 一般表現(xiàn)為貧血、出血、感染、發(fā)熱(高燒或低燒)，并伴有走路乏力，頭暈等癥狀。

　　4、溶血性貧血：溶血性貧血(hemolytic anemia)系指紅細(xì)胞破壞加速，而骨髓造血功能代償不足時(shí)發(fā)生的一類貧血。如果骨髓能夠增加紅細(xì)胞生成，足以代償紅細(xì)胞的生存期縮短，則不會(huì)發(fā)生貧血，這種狀態(tài)稱為代償性溶血性疾病?！叭苎载氀保t細(xì)胞過(guò)度破壞所引起的貧血，但較少見(jiàn);常伴有黃疸，稱為“溶血性黃疸”。

骨髓的發(fā)育異常應(yīng)該如何預(yù)防？

　　MDS雖然有些病例發(fā)病原因不清，但很多病例是由于生物、化學(xué)或物理等因素引起的細(xì)胞克隆性增生。因此，應(yīng)采取預(yù)防措施，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到濫用藥物的危害性，使用化療藥要慎重;放射治療也應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證;在有關(guān)工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中接觸化學(xué)品等有害物質(zhì)(如苯、聚氯乙烯)時(shí)，應(yīng)作好勞動(dòng)保護(hù)，防止有害物質(zhì)污染周圍環(huán)境，以減少M(fèi)DS的發(fā)病。

　　(一)生活調(diào)理

　　非特異性的預(yù)防有增強(qiáng)體質(zhì)的作用，飲食起居的合理安排、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)如太極拳之類鍛煉、散步，可以自我調(diào)節(jié)身體的失衡。MDS與情緒密切相關(guān)，情緒樂(lè)觀、精神愉快對(duì)防病極有意義。

　　(二)飲食調(diào)理

　　飲食得宜，可以養(yǎng)生、延年益壽，且可防病。在疾病治療過(guò)程中或治療后，通過(guò)飲食調(diào)理可避免疾病的進(jìn)一步發(fā)展或復(fù)發(fā)，而有利于身體康復(fù)。

　　1.注意營(yíng)養(yǎng)合理調(diào)配飲食，對(duì)肉類、蛋類、新鮮蔬菜的攝取要全面，不要偏食。

　　2.忌口雞屬陽(yáng)，動(dòng)風(fēng)。MDS虛實(shí)夾雜，邪毒內(nèi)空，助火動(dòng)風(fēng)之品宜忌，特別是陰虛火旺，出血，痰濕交阻者尤要注意。

　　3.冬蟲夏草燉鴨，冬蟲夏草九，鴨75克，生姜3片，黃酒站，水200ml，適加鹽油調(diào)味，文火燉2小時(shí)，飲湯食肉。治療MDS，氣陰不足，神疲乏力，舌淡紅，脈細(xì)者。

　　(三)精神調(diào)理

　　肝氣郁結(jié)與MDS的發(fā)病關(guān)系密切，有資料提出MDS發(fā)病前有長(zhǎng)達(dá)半年以上的較嚴(yán)重的精神刺激。因此提倡虛懷若谷，胸襟開闊，提高修養(yǎng)，在疾病調(diào)治過(guò)程中亦非常關(guān)鍵。