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子宮內(nèi)膜增生

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就診指南

• 相關(guān)癥狀： 子宮內(nèi)膜增生有哪些表現(xiàn)及如何診斷？ 1.年齡 子宮內(nèi)膜增生可發(fā)生在任何年齡，青春期、生殖期、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期均可發(fā)生。這種年齡特點(diǎn)對(duì)于診斷及治療都有重要的參考意義。對(duì)于
• 發(fā)病部位： 盆腔
• 相關(guān)疾病： 子宮內(nèi)膜增生可以并發(fā)哪些疾??？ 感染、因出血不止而發(fā)生休克。
• 多發(fā)檢查： 子宮內(nèi)膜增生應(yīng)該做哪些檢查？ 宮腔鏡檢，利用宮腔鏡不但可以從宮內(nèi)膜的外觀看到內(nèi)膜情況，且可在直視下進(jìn)行刮宮術(shù)或負(fù)壓吸引，其檢查診斷更為細(xì)致全面。 1.X線或CT檢查 垂體蝶鞍及眼底視野的檢查，以便除外腦垂體瘤。 2.血清激素測(cè)定 B超檢查或腹腔鏡檢查，以了解有無(wú)多囊卵巢。 3.基礎(chǔ)體溫測(cè)定 可以了解有無(wú)排卵，即或體溫為雙相型也可根據(jù)體溫上升的弧度以及上升后維持時(shí)間的長(zhǎng)短了解黃體的功能是否健全。
• 治療方法： (一)治療 1.治療原則 子宮內(nèi)膜不典型增生的治療，首先要明確診斷，查清不典型增生的原因，是否有多囊卵巢，卵巢功能性腫瘤或其他內(nèi)分泌功能紊亂等，有上述任何情況者應(yīng)作針對(duì)性的治療，同時(shí)對(duì)子宮內(nèi)膜不典型增生即可開始對(duì)癥治療，采用藥物治療或手術(shù)治療，這兩種治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)年齡，內(nèi)膜增生的類型，對(duì)生育的要求等而有不同的處理方案。 (1)不同的年齡不同的考慮： ①年輕切盼生育者，要防止過分診斷，過分處理，內(nèi)膜增生這一組病變的過分診斷為腺癌以至過分處理并非罕見，診斷未能肯定即切除其子宮將是非常錯(cuò)誤的，在臨床實(shí)踐中，這種錯(cuò)誤卻不乏其例，如果病理醫(yī)師并不知道患者有生育要求，臨床醫(yī)師也未加強(qiáng)調(diào)，則誤診誤治的情況可能在所難免，所以，對(duì)于年輕未育婦女內(nèi)膜活檢的診斷，如發(fā)現(xiàn)有可疑，應(yīng)有多位專家會(huì)診，在盡可能的范圍內(nèi)，明確內(nèi)膜增生或內(nèi)膜腺癌的鑒別診斷。 ②圍絕經(jīng)或已絕經(jīng)婦女，要警惕子宮內(nèi)膜不典型增生有合并癌同時(shí)存在的可能性，應(yīng)多考慮子宮切除，注意不要過分保守，在沒有排除癌存在的可能時(shí)，不要僅作內(nèi)膜切割術(shù)而造成不良后果，因內(nèi)膜不典型增生而切除子宮時(shí)，應(yīng)在手術(shù)臺(tái)上將切下的子宮檢查是否有同時(shí)存在的癌，并注意有無(wú)癌肌層浸潤(rùn)的情況而選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)范圍。 (2)不同的內(nèi)膜增生的類型，有不同的處理原則： ①子宮內(nèi)膜單純?cè)錾皬?fù)雜增生： A.年輕患者：多為不排卵性功血，應(yīng)測(cè)基礎(chǔ)體溫，確為單相不排卵者，可采用促排卵治療。 B.生殖期：一般刮宮一次即可控制出血，如刮宮后仍有出血，應(yīng)行宮腔鏡檢及B超以除外黏膜下肌瘤或其他器質(zhì)性病變，生殖期也可能有不育并臨床表現(xiàn)為不排卵的多囊卵巢綜合征者，則按多囊卵巢綜合征治療。 C.絕經(jīng)過渡期：常屬不排卵功血，若刮宮止血后月經(jīng)稀發(fā)且血量多或流血時(shí)間長(zhǎng)，則每?jī)蓚€(gè)月周期性孕酮治療，共3個(gè)周期后隨診觀察。 D.絕經(jīng)后期：應(yīng)詢問是否用單純雌激素替代療法，刮宮后可暫停替代療法或加用孕激素。 ②內(nèi)膜不典型增生： A.絕經(jīng)過渡期或絕經(jīng)后期：子宮切除，既然年齡是內(nèi)膜增生惡變的主要高危因素，對(duì)于這一組年齡患者以切除子宮為宜。 B.年輕或生殖期盼生育者：藥物治療，不典型增生是潛在惡性的癌前病變，如果不治療，20%將發(fā)展癌，但癌發(fā)生在年輕患者較為少見，而且，對(duì)年輕及生殖期患者，藥物治療效果好，故可選擇藥物治療，以保留生育機(jī)能。 2.藥物治療 (1)促排卵藥物：促排卵藥物有舒經(jīng)酚及絨促性素，一般多用于子宮內(nèi)膜輕度不典型增生患者，氯米酚用量50～100mg，1次/d，周期第5～9天服用，必要時(shí)用藥期也可延長(zhǎng)2～3天。 (2)孕激素類藥物：孕激素類藥物可以抑制雌激素引起的子宮內(nèi)膜增生，其作用機(jī)制： ①通過下丘腦及垂體而抑制排卵及垂體促性腺激素的分泌，使血清E2水平下降相當(dāng)于早濾泡期。 ②減少子宮內(nèi)膜的雌激素核受體水平。 ③抑制子宮內(nèi)膜DNA合成。 ④增加雌二醇脫氫酶及異檸檬酸脫氫酶活性，從而增加雌二醇向雌酮等活性較弱的雌激素轉(zhuǎn)化。 常用的孕激素有黃體酮，己酸羥孕酮，甲羥孕酮(安宮黃體酮)和醋甲孕酮，用藥方法及用藥劑量根據(jù)內(nèi)膜不典型增生的程度不同而有區(qū)別，輕度不典型增生可以黃體酮30mg肌注，周期第18天或20天開始，共用藥5～7天，使內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期，以后徹退出血行經(jīng)時(shí)，使增生的內(nèi)膜脫落，中度或重度不典型增生者，不取周期性用藥方法，而連續(xù)性應(yīng)用，各作者所報(bào)道的激素用量不一致，甲羥孕酮(安宮黃體酮)劑量小者僅有10～30mg/d，劑量大者為200～800mg/d，醋甲孕酮40～160mg/d，己酸羥孕酮125mg/隔天1次，必須堅(jiān)持持續(xù)用藥，斷斷續(xù)續(xù)的間隔用藥將極大的影響效果。 (3)達(dá)那唑是一種乙炔基睪丸酮(ethinyl-testosterone)的衍生物，是治療內(nèi)膜異位癥的常用藥物，對(duì)子宮內(nèi)膜有較強(qiáng)的抗增殖作用，以200mg/d的劑量治療3個(gè)月，對(duì)子宮內(nèi)膜增生有明顯效果。 (4)棉酚是我國(guó)用來(lái)治療子宮內(nèi)膜增生性功能性子宮出血及子宮內(nèi)膜異位癥的有效藥物，其作用機(jī)制是抑制卵巢，而且對(duì)子宮內(nèi)膜也有特異的抑制作用，治療后，內(nèi)膜病理形態(tài)呈高度萎縮，超微結(jié)構(gòu)有明顯退性變，北京協(xié)和醫(yī)院用棉酚治療內(nèi)膜不典型增生已觀察到初步效果，有1例不典型增生，用舒經(jīng)酚后內(nèi)膜不典型增生有所好轉(zhuǎn)，但仍有反復(fù)，用棉酚治療8個(gè)月，內(nèi)膜萎縮，以后很快受孕，順產(chǎn)一男孩。 (5)GnRH促效劑先導(dǎo)致血液促性腺激素水平大幅度升高，繼之垂體中促性腺激素庫(kù)存衰竭，而抑制垂體，使雌二醇水平降至絕經(jīng)后水平，故也可用于子宮內(nèi)膜不典型增生。 以上諸藥，均以三個(gè)月為一療程，每完成一個(gè)療程即刮宮或取子宮內(nèi)膜作組織學(xué)檢查，根據(jù)對(duì)藥物的反應(yīng)，或停止治療，或?qū)λ幬锏膭┝孔昧吭鰷p，治療期限不一致，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月不等，平均9個(gè)月，其區(qū)別與發(fā)病的潛在病因的輕重有關(guān)，可根據(jù)定期內(nèi)膜活檢的結(jié)果指導(dǎo)藥物的劑量及用藥的期限。 3.藥物治療過程中的病情監(jiān)測(cè) 在藥物治療時(shí)，必須重視在治療過程中對(duì)內(nèi)膜不典型增生的監(jiān)測(cè)。 (1)病情的監(jiān)測(cè)可指導(dǎo)用藥方案：有些內(nèi)膜不典型增生的年輕患者，其不排卵或黃體不足等現(xiàn)象是由于下丘腦垂體卵巢軸中某些環(huán)節(jié)有所欠缺或不平衡，這種情況多延續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，北京協(xié)和醫(yī)院有些病例，病程長(zhǎng)達(dá)8年，10年及15年不等，經(jīng)過治療后，排卵功能及增生的內(nèi)膜，雖然會(huì)有所好轉(zhuǎn)，甚至有些不育的病例得以受孕生育，但停藥后，又復(fù)不正常，經(jīng)屢次刮宮，內(nèi)膜均有不典型增生表現(xiàn)，需要階段性或經(jīng)年累月的長(zhǎng)期不斷的治療，堅(jiān)持長(zhǎng)期藥物治療尚有預(yù)防癌變的作用，在這漫長(zhǎng)的過程中，藥物劑量及用藥期限的選擇，必須有所遵循，一般用藥3個(gè)月為一療程，每完成一個(gè)療程即刮宮或取子宮內(nèi)膜作組織學(xué)檢查，以監(jiān)測(cè)藥物反應(yīng)，作為用藥的根據(jù)，如果用藥效果好，內(nèi)膜腺體將表現(xiàn)分泌期或萎縮性改變，間質(zhì)細(xì)胞蛻膜樣變以及鱗狀上皮化生，內(nèi)膜既已轉(zhuǎn)化正常，即可停用孕激素類藥物，對(duì)于不育患者，立刻換用促排卵藥物增加受孕機(jī)會(huì)，如果內(nèi)膜對(duì)藥物反應(yīng)不好，需加大藥物劑量，繼續(xù)治療，忽略了對(duì)藥物反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，有可能治療過分或治療不足。 (2)病情的監(jiān)測(cè)可協(xié)助鑒別診斷內(nèi)膜不典型增生與高分化腺癌：子宮內(nèi)膜癌與內(nèi)膜不典型增生雖然在組織病理形態(tài)上各有其特點(diǎn)，但重度不典型增生與高分化腺癌的鑒別，單憑刮宮所取內(nèi)膜的病檢結(jié)果，有時(shí)很難做出正確判斷，而這兩種情況對(duì)藥物治療反應(yīng)會(huì)有所不同，可作為鑒別診斷的參考。 (3)病情的監(jiān)測(cè)可以及早發(fā)現(xiàn)頑固性病例并注意癌變：內(nèi)膜不典型增生的癌變率雖然僅僅10%～15%左右，但對(duì)于長(zhǎng)期不愈的頑固型病例，更應(yīng)提高警惕，及早發(fā)現(xiàn)及早處理。 4.藥物療效 Lindahl(1990)報(bào)道89例子宮內(nèi)膜增生，經(jīng)大劑量孕激素治療后，96.7%內(nèi)膜恢復(fù)正常，藥物治療內(nèi)膜不典型增生及高分化腺癌的病變消失率見表4，孕激素治療后內(nèi)膜病變的消失率以孕激素治療不典型增生的反應(yīng)較好，病變消失率可達(dá)70%～94%，高分化癌的反應(yīng)較差;但其病變消失率亦可達(dá)60%～75%。 5.孕激素治療后的妊娠 孕激素治療后，當(dāng)內(nèi)膜有好轉(zhuǎn)而停用孕激素后，應(yīng)及時(shí)考慮促排卵或其他醫(yī)療技術(shù)助孕，防止內(nèi)膜增生或高分化癌再度復(fù)發(fā)，據(jù)表4所示的6組病例，治療后均有受孕分娩的報(bào)道，Kimmig(1995)與Keike曾各報(bào)道以孕激素治療內(nèi)膜高分化癌后，行試管嬰兒或配子種植助孕而成功受孕，其中1例并為三胎分娩，Kurman組(1985)40歲以下患者經(jīng)治療后，25%有足月分娩，北京協(xié)和醫(yī)院治療后有8例妊娠，占保留子宮的30%，內(nèi)膜增生的嚴(yán)重程度對(duì)受孕率有一定的影響，復(fù)合增生者受孕成功率高，輕度不典型增生次之，中度不典型增生及重度不典型增生受孕率較低。 (二)預(yù)后 1.癌變率及癌變時(shí)間 子宮內(nèi)膜不典型增生與子宮內(nèi)膜癌在組織發(fā)生上有密切的關(guān)系，不典型增生可能是內(nèi)膜癌的癌前變化，但是，內(nèi)膜不典型增生發(fā)展為內(nèi)膜癌的幾率不容易確定，因?yàn)樵S多患者，特別是年齡已近絕經(jīng)或已絕經(jīng)的婦女，一經(jīng)診斷為內(nèi)膜不典型增生，即刻進(jìn)行子宮切除，無(wú)法觀察其自然發(fā)展規(guī)律，故很難得知有關(guān)內(nèi)膜不典型增生的真正確切的癌變率，Kurman(1985)分析170例子宮內(nèi)膜增生長(zhǎng)期隨診的結(jié)果，其中48例不典型增生者中，有23%于1～11年(平均4.1年)后發(fā)展為癌，北京協(xié)和醫(yī)院41例40歲以下的不典型增生者，癌變率為9.7%。 子宮內(nèi)膜不典型增生如果發(fā)展為癌，常常是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道的4例中，有3例超過了5年，最長(zhǎng)2例為10年及15年，最短的1例為3年半，其他各作者所報(bào)道的時(shí)間，也都在長(zhǎng)達(dá)8～15年者。 2.癌變的高危因素 子宮內(nèi)膜不典型增生的病例，經(jīng)過較長(zhǎng)時(shí)期的追隨觀察，僅僅少數(shù)病例發(fā)展為內(nèi)膜腺癌，但常常由于慎重安全起見而預(yù)防性地作子宮切除，為了避免這種過度治療，尋找一些可以預(yù)測(cè)癌變的因素是值得大家研究的問題，近年來(lái)，已有不少作者進(jìn)行了有關(guān)內(nèi)膜不典型增生發(fā)展為癌的高危因素的探討，以便作為選擇治療方案的參考。 (1)年齡：絕經(jīng)前或絕經(jīng)后的內(nèi)膜不典型增生患者的癌變率有較大的差別，前者3%，后者25%，所以年齡是一個(gè)癌變的重要高危因素。 (2)內(nèi)膜不典型增生的病理分級(jí)：不典型增生發(fā)展為腺癌與增生的分級(jí)有關(guān)，輕，中，重度不典型增生的癌變率分別為15%，24%，45%，北京協(xié)和醫(yī)院41例中，發(fā)展為腺癌的4例有3例為重度不典型增生。 (3)是否接受孕激素治療及對(duì)孕激素治療的反應(yīng)：如果內(nèi)膜對(duì)孕激素反應(yīng)不良，應(yīng)警惕發(fā)展為癌的可能，遇有對(duì)長(zhǎng)期較大量持續(xù)性孕酮治療反應(yīng)不好者，或雖有短暫反應(yīng)，但停藥即很快復(fù)發(fā)，要考慮癌變傾向，或甚至已發(fā)展為癌，協(xié)和醫(yī)院的發(fā)展為癌的4例也有類似的對(duì)孕激素反應(yīng)較差的情況，多未堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，也忽略了定期隨診，其中3例已停止治療3～9年。 (4)組織內(nèi)甾體激素受體及流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀所測(cè)得的DNA含量：不少作者對(duì)于子宮內(nèi)膜樣腺癌的甾體激素受體和DNA含量進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果都認(rèn)為它們的含量與預(yù)后之間存在著一定的相關(guān)關(guān)系，這兩個(gè)指標(biāo)是否對(duì)于預(yù)測(cè)內(nèi)膜不典型增生的癌變方面有參考價(jià)值，Lindahl(1987，1990)進(jìn)行了有關(guān)這方面的研究，初步結(jié)果發(fā)現(xiàn)DNA的核型分析有一定的意義，核型為異倍體者其癌變幾率多于二倍體患者。 (5)組織細(xì)胞的細(xì)胞核形態(tài)計(jì)量學(xué)測(cè)定：Ausems(1985)對(duì)高度不典型增生的內(nèi)膜組織進(jìn)行細(xì)胞核形態(tài)計(jì)量學(xué)研究，認(rèn)為其結(jié)果對(duì)于預(yù)測(cè)內(nèi)膜不典型增生的最后結(jié)局有參考意義。 3.復(fù)發(fā)率 子宮內(nèi)膜不典型增生患者經(jīng)保守治療內(nèi)膜可以轉(zhuǎn)化甚至妊娠，但仍有復(fù)發(fā)的可能，北京協(xié)和醫(yī)院治療后而妊娠的8例中6例分別在產(chǎn)后2～13年復(fù)發(fā)，占妊娠人數(shù)的75%，這種復(fù)發(fā)的傾向可能與機(jī)體內(nèi)的一些使雌激素長(zhǎng)期持續(xù)高水平的因素未能徹底糾正有關(guān)。 4.存活率 子宮內(nèi)膜不典型增生以促排卵藥物或孕激素積極治療，大多數(shù)內(nèi)膜反應(yīng)好，預(yù)后好，在嚴(yán)密隨診過程中，如發(fā)現(xiàn)少數(shù)療效不好者及時(shí)進(jìn)行子宮切除，尚可避免發(fā)展為癌，即或仍有一定的癌變率，但癌變時(shí)間間隔都比較長(zhǎng)，只要堅(jiān)持長(zhǎng)期定期隨診，萬(wàn)一有癌變，如及早發(fā)現(xiàn)及早手術(shù)，預(yù)后還是很好的，Kuman(1985)組48例內(nèi)膜不典型增生，隨診1～25年(平均11.4年)無(wú)一例死亡，北京協(xié)和醫(yī)院41例中有一例死亡，該病例為重度不典型增生，經(jīng)短期黃體酮治療效果不好，未堅(jiān)持再繼續(xù)治療，也未隨診，9年以后發(fā)展為浸潤(rùn)癌做子宮切除，手術(shù)后半年死于肺轉(zhuǎn)移，因此，子宮內(nèi)膜不典型增生雖然大多數(shù)預(yù)后很好，但仍有個(gè)別病例忽略隨診，經(jīng)較長(zhǎng)的時(shí)間間隔(8～10年)以后，仍有發(fā)展晚期癌而死亡的可能。
• 相關(guān)手術(shù)： 子宮內(nèi)膜增生容易與哪些疾病混淆？ 子宮內(nèi)膜不典型增生與其他兩類單純性增生、復(fù)雜性增生須予以鑒別。同時(shí)尚需注意與早期子宮內(nèi)膜腺癌相鑒別。 1.病理形態(tài)的鑒別 自從ISGP(國(guó)際婦科病理協(xié)會(huì))對(duì)內(nèi)膜增生的分類標(biāo)準(zhǔn)被廣泛采納后，原來(lái)內(nèi)膜增生與癌的診斷中存在的混亂現(xiàn)象有了不少改進(jìn)。但是，內(nèi)膜增生及其癌變被過分診斷的情況仍時(shí)有報(bào)道。雖然都是經(jīng)過病理專家診斷，原來(lái)診斷癌者，經(jīng)復(fù)核診斷，其中有一些病例并非癌，而是各種類型的增生性病變。不符合率少者8.8%，多者50%，多屬于過分診斷。不同專家閱片，其診斷結(jié)果互不相同，重復(fù)性差。甚至同一個(gè)人在不同的時(shí)間閱片，其結(jié)果也可能有出入，不符合率10%～50%(表2，3)。 從表2及表3的數(shù)字可以看出根據(jù)刮宮所取子宮內(nèi)膜診斷子宮內(nèi)膜增生或癌變確存在一定困難，故而婦科病理專家Silverberg(2000)指出子宮內(nèi)膜標(biāo)本增生性病變是外檢病理診斷中最常被過分診斷的一種病變。易于混淆診斷者多在以下幾點(diǎn)：①對(duì)于細(xì)胞異型性的診斷各作者所取標(biāo)準(zhǔn)不一致。②用以鑒別不典型增生與高分化腺癌的間質(zhì)浸潤(rùn)不易確定。③內(nèi)膜間質(zhì)肌纖維母細(xì)胞或平滑肌的化生易誤診為癌的肌層浸潤(rùn)。④息肉樣腺肌瘤(Polypoid adenomyoma)也易誤診為間質(zhì)浸潤(rùn)。 診斷的困難可通過不斷探索研究、對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的繼續(xù)完善、再加上分子生物學(xué)基因方面的發(fā)展，使診斷準(zhǔn)確性提高。作為臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)內(nèi)膜增生性病變?cè)\斷及鑒別診斷所面臨的困難要有足夠的認(rèn)識(shí)和重視，遇到診斷問題，應(yīng)與病理醫(yī)師密切配合，供給詳細(xì)的有關(guān)臨床資料，作為診斷的參考。必要時(shí)，與病理醫(yī)師協(xié)同商討診斷問題?，F(xiàn)在，有不少醫(yī)院已形成常規(guī)，即接受任何轉(zhuǎn)院會(huì)診治療的患者，其刮宮內(nèi)膜的診斷必須經(jīng)過復(fù)核審定，以避免誤診，特別要防止過分診斷，過分處理。 2.臨床特點(diǎn)的鑒別 當(dāng)組織學(xué)鑒別診斷遇到困難時(shí)，可結(jié)合臨床特點(diǎn)綜合考慮。根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院的臨床資料與病理材料相結(jié)合的分析，對(duì)于子宮內(nèi)膜不典型增生與內(nèi)膜腺癌的鑒別，以下兩點(diǎn)有參考價(jià)值。 (1)年齡：年齡有重要的鑒別意義。內(nèi)膜腺癌患者中年齡小于40歲者非常少見。挪威癌瘤登記中心收集的1566例子宮內(nèi)膜樣癌中，平均年齡62歲(36～91歲)，其中0.6%
• 是否傳染： 否
• 預(yù)防： 因具有癌變傾向,故應(yīng)在治療后做好隨訪以便早期發(fā)現(xiàn)及時(shí)治療。

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