反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎概述
1916年，HansReiter報(bào)告在普魯士軍隊(duì)中，患關(guān)節(jié)炎、非淋球菌尿道炎、結(jié)合膜炎3癥的病例，后來稱為瑞特綜合征。1969年，Ahvonen提出反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(reactivearthritis)的概念。目前西歐學(xué)者認(rèn)為反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎是不全型Reiter綜合征。即僅有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的Reiter綜合征。1981年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的定義是伴隨尿道炎、宮頸炎之后、持續(xù)1個(gè)月以上的關(guān)節(jié)炎。1982年Goldkmithlong報(bào)告小兒上呼吸道鏈球菌感染后發(fā)生的一過性關(guān)節(jié)炎。目前稱為鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(poststreptococcalreactivearthritis，PSRA)[1，3]。
本文簡(jiǎn)要介紹反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的目前概念及其研究的進(jìn)展。
1概念
?? 根據(jù)Ahvonen的建議，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的定義是微生物感染后引起的無菌性關(guān)節(jié)炎。目前在歐美國家還包括不全型Reiter綜合征[1，2]。
2病因
?? 根據(jù)目前的報(bào)告，可以說絕大多數(shù)微生物感染后，均可引起反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，主要分為三大類型[1，5]：①非淋病性尿道炎后發(fā)病型：主要為衣原體;②細(xì)菌性腹瀉后發(fā)病型：主要為沙門菌、志賀菌、耶爾森菌、彎曲菌、弧菌;③鏈球菌感染后發(fā)病型：主要為鏈球菌;扁桃體炎(扁桃體隱窩膿腫)引起的還包括其他許多細(xì)菌。?ゴ送饣褂兄г?體、包柔螺旋體、布魯桿菌、Bedsonia病毒、肺炎衣原體等[1-4，8]??。
3發(fā)病機(jī)制
3.1關(guān)節(jié)內(nèi)存在微生物或其成分[9]：目前的研究已經(jīng)證實(shí)反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病人的滑膜組織、滑膜液及其沉淀物中存在致病微生物，如衣原體，及其他菌體成分如DNA或其他抗原部分。目前，用電鏡可以看到滑膜組織中的整個(gè)衣原體結(jié)構(gòu)、衣原體RNA。后者強(qiáng)烈提示衣原體在最近是活的，因RNA酶會(huì)破壞舊的RNA。Schumacher[3]在原位雜交的研究中，發(fā)現(xiàn)最多的衣原體RNA存在于滑膜組織的深部血管周圍細(xì)胞。Granlors等采用對(duì)病因性沙門菌脂質(zhì)多糖特異性的單克隆抗體，研究了9例沙門菌腸炎后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病人的滑膜細(xì)胞，結(jié)果9例均為陽性，說明這些病人的關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞中存在沙門菌脂質(zhì)多糖抗原。Kuo等[10]采用免疫細(xì)胞學(xué)和PCR擴(kuò)增方法，證實(shí)衣原體存在于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑中，并認(rèn)為肺炎衣原體可能與動(dòng)脈粥樣硬化過程有關(guān)。3.2關(guān)節(jié)中微生物或其成分來源和途徑：目前的研究表明感染*的微生物及其成分到達(dá)關(guān)節(jié)可能有下列途徑：①血液傳播[3]：多年的研究表明，關(guān)節(jié)的作用就像網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的一部分，并且是循環(huán)中的感染因子或其他顆粒定居的最初部分。靜脈注射顆粒，最初是從血管漏出的，而不是初始的吞噬作用支持這一點(diǎn)。Whittum?睭udson等在豚鼠的研究中初步證明病原體幾乎普遍地?cái)U(kuò)散到關(guān)節(jié)。②細(xì)胞攜帶[3]：一些研究結(jié)果證明可能是通過細(xì)胞攜帶到關(guān)節(jié)。目前認(rèn)為衣原體被白細(xì)胞(主要為巨噬細(xì)胞)吞噬后攜帶到關(guān)節(jié)的。Granlors等[4]的研究證明：在外周血管和滑膜細(xì)胞內(nèi)證實(shí)存在脂質(zhì)多糖和細(xì)菌結(jié)構(gòu)，可能是在細(xì)胞內(nèi)被運(yùn)輸?shù)疥P(guān)節(jié)。3.3HLA?睟27在反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎中的作用[3，11??13]：HLA?睟27陽性患者反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎較為常見，曾稱為與HLA?睟27有關(guān)的關(guān)節(jié)炎。Keat報(bào)道腸源性感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病例HLA?睟27陽性率達(dá)72%～84%。HLA?睟27與骶髂關(guān)節(jié)炎有關(guān)，與其他關(guān)節(jié)炎關(guān)系不密切。在衣原體相關(guān)性關(guān)節(jié)炎中，骶髂關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率為33%;在1組HLA?睟27陽性病人，骶髂關(guān)節(jié)炎增加到54%。HLA?睟27在反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的病理過程中的作用至今尚未完全清楚：①有關(guān)報(bào)告認(rèn)為可能HLA?睟27影響吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的處理;②HLA?睟27與耶爾森菌和志賀菌蛋白有類似的氨基酸序列，并因?yàn)檫@一分子學(xué)的模擬能產(chǎn)生血清交叉反應(yīng)，交叉反應(yīng)可能導(dǎo)致耐受和病原體的持續(xù)存在;③改變與細(xì)胞之間的相互作用。最近在體外的研究證明，部分傷寒沙門菌侵入培養(yǎng)的細(xì)胞內(nèi)數(shù)天后，在轉(zhuǎn)染了HLA?睟27的細(xì)胞內(nèi)仍有大量的菌體存在，與轉(zhuǎn)染HLA?睞2的細(xì)胞形成鮮明的對(duì)比，這說明即使不經(jīng)免疫反應(yīng)，HLA?睟27就可改變細(xì)胞和細(xì)胞的相互作用[3]。④最近報(bào)告鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎與HLA?睟27相關(guān)性不明顯，但可能與HLA?睟39及與B27顯示交叉反應(yīng)的HLA有關(guān)[1，3]。綜上所述，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制可能是病原體感染，然后通過血液和細(xì)胞途徑，活動(dòng)度低的(即培養(yǎng)陰性)病原體或其菌體成分被運(yùn)輸?shù)疥P(guān)節(jié)，在HLA?睟27或與其有交叉反應(yīng)的其他HLA(如HLA?睟39)存在下，發(fā)生交叉反應(yīng)，形成對(duì)病原體和HLA的免疫復(fù)合物，從而引起關(guān)節(jié)炎癥。??Granfors等研究了沙門菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，證實(shí)在滑膜液細(xì)胞中，存在沙門菌脂多糖，認(rèn)為在滑膜中存在細(xì)菌脂多糖是反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制的一個(gè)重要因素[12，14，15]。
4臨床表現(xiàn)
?? 報(bào)道感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生率在1%～20%以上，變化大的原因部分用HLA?睟27來解釋。臨床可表現(xiàn)為下列發(fā)病型。?ス亟詒硐種饕?是外周關(guān)節(jié)炎，下肢多，非對(duì)稱性、寡關(guān)節(jié)炎;關(guān)節(jié)周圍皮膚腫脹、蒼白、溫度升高，關(guān)節(jié)痛，并伴發(fā)熱。骶髂關(guān)節(jié)痛及其局部壓痛是本病的特點(diǎn)[1，2，16]。4.1非淋球菌性尿道炎后發(fā)病型：此型男性明顯多于女性，在日本為5∶1，尿道炎癥狀可輕可重，有些病例甚至可無尿道炎癥狀;常在尿道炎后1～3周發(fā)生反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，此型常因再感染而復(fù)發(fā)。骶髂關(guān)節(jié)炎發(fā)生率33%，HLA?睟27陽性者可達(dá)54%[1??3]。4.2細(xì)菌性腹瀉后發(fā)病型：此型男女比例相等。常在腸炎后1～3周發(fā)生反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，最初至少有80%可完全康復(fù);但一些沙門菌感染后關(guān)節(jié)炎也可變成慢性或反復(fù)發(fā)作，耶爾森菌和志賀菌感染后5～10年，約20%病人可發(fā)生骶髂關(guān)節(jié)炎[1??3]。4.3鏈球菌感染后發(fā)病型：年齡20～50歲，有反復(fù)發(fā)作的扁桃體炎和關(guān)節(jié)炎，其經(jīng)過可為2周～20年，可見肌腱附著部位痛(enthesopathy)，多數(shù)有兩側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)炎，常呈多發(fā)性關(guān)節(jié)痛，在發(fā)病1周時(shí)，因行走困難而強(qiáng)迫臥床，以前常診斷為成人Still病[1-3，16，17]。
5臨床檢查
5.1一般紅細(xì)胞沉降率增快：ASO(或ASK)陽性，抗核抗體可呈陽性，類風(fēng)濕因子陰性，有些病例咽拭子培養(yǎng)?？梢婃溓蚓L(zhǎng)，多數(shù)病例尿蛋白在1g/d以下[1，2]。5.2關(guān)節(jié)液培養(yǎng)陰性：但其沉淀物或滑膜可檢出活動(dòng)度極低的衣原體或它的菌體成分DNA或其抗原。衣原體抗體滴度升高，急性期便或其他排泄物衣原體培養(yǎng)陽性[1，2]。5.3HLA檢查：HLA?睟27常呈陽性，其次為B39，以及與B27有交叉反應(yīng)的B61、B7、B22、B40、B60等[1，2]。5.4X線檢查：早期骨皮質(zhì)糜爛，可見骨膜的骨新生;長(zhǎng)期患者，跟腱、足底部腱膜鈣化，非對(duì)稱性骶髂關(guān)節(jié)炎，以及關(guān)節(jié)破壞，關(guān)節(jié)腔狹窄;MRI顯示;在皮質(zhì)下骨可見炎癥性改變，易發(fā)生在小關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)[1，2]。
6診斷
?? 第三次國際反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①典型的外周關(guān)節(jié)炎：下肢多，非對(duì)稱性，寡關(guān)節(jié)炎;②感染病史不明確時(shí)，檢查結(jié)果能證明既往有感染，具有以上1和2項(xiàng)病例可診斷反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，除去明確的骶髂關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎、結(jié)晶誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎、萊姆病、鏈球菌引起的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。備考：反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎(Reiter綜合征)的診斷HLA檢查：HLA??27陽性不是必要的;而且Reiter綜合征的臨床癥狀(結(jié)膜炎、虹膜炎、皮疹、非感染性尿道炎、心臟病變、神經(jīng)病變)和典型的骶髂關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀(炎癥性腰痛、臀部痛)跟腱炎、虹膜炎的存在不是必要的，但存在這些癥狀時(shí)必須記載。?サ諶?次國際反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎會(huì)議提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)是把鏈球菌感染后關(guān)節(jié)炎除外的;但最近在小林茂人[1]的報(bào)告中，把鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎合并在一起，并提出一個(gè)參考診斷方法;扁桃體刺激試驗(yàn)。即按壓扁桃體，在24h內(nèi)出現(xiàn)CRP升高，白細(xì)胞增多，體溫升高，關(guān)節(jié)炎惡化。此種病人扁桃體切除3周內(nèi)，關(guān)節(jié)炎好轉(zhuǎn)。??Schumacher[3]認(rèn)為，某些反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎病人，無明顯感染證據(jù)，無胃腸道癥狀;但存在骶髂關(guān)節(jié)炎。后者可能提示存在反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。
7鑒別診斷
?? 首先是在關(guān)節(jié)炎，如血清類風(fēng)濕因子陰性關(guān)節(jié)炎、早期風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成人Still病的鑒別診斷時(shí)，要考慮到本病。主要需與下列疾病鑒別。
?シ縭?性關(guān)節(jié)炎：①多數(shù)研究者認(rèn)為在發(fā)達(dá)國家，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎已消失;②風(fēng)濕熱病人D8/17抗體90%以上陽性，而反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎陰性;反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎多數(shù)病人HLA?睟27及其與B27有交叉反應(yīng)的HLA陽性;③風(fēng)濕熱病人常發(fā)生心臟炎，而反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎卻少見[1，11]。
?? 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：類風(fēng)濕因子陽性;而反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎陰性[1，11]。
?? 強(qiáng)直性脊柱炎：目前認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎均可引起強(qiáng)直性脊柱炎，尤其HLA?睟27陽性的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎易發(fā)生強(qiáng)直性脊柱炎，因此，若強(qiáng)直性脊柱炎由類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致，則類風(fēng)濕因子陽性;而由反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎所致，則類風(fēng)濕因子陰性[1，3，11]。
?? 痛風(fēng)：此病關(guān)節(jié)中可見結(jié)晶體，而反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎可發(fā)現(xiàn)活動(dòng)度極低的衣原體或細(xì)菌成分[??1，3]。?ゴ送猓?需與風(fēng)濕病如紅斑狼瘡等的關(guān)節(jié)病鑒別。在反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎中，尚需區(qū)別Reiter綜合征的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎與鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。后者扁桃體按壓試驗(yàn)陽性，扁桃體切除可治愈;咽拭子培養(yǎng)常有鏈球菌生長(zhǎng)[1，3]。
8治療
?? 抗生素：細(xì)菌性腹瀉后發(fā)病型反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎抗生素治療無明顯效果;非淋球菌性尿道炎型若為衣原體感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，用賴甲四環(huán)素或四環(huán)素治療1～3個(gè)月有益，但效果不恒定;鏈球菌感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎用抗生素治療有效;扁桃體切除可基本治愈。Lewis用耶爾森菌和淋球菌靜脈感染鼠，研究了Ciprofloxacin的療效，結(jié)果提示若在感染的第3天給藥是可以治愈的，甚至發(fā)展為輕度關(guān)節(jié)炎后，用此藥早期治療也有效，但用于早期治療臨床病人尚須進(jìn)一步研究[1，3，13，18]。
?? 非甾體抗炎藥：足量的非甾體抗炎藥治療是有益的，尤其在細(xì)菌性腹瀉后發(fā)病型有效，可能是與此類藥物抑制前列腺素E2，增加腫瘤壞死因子(TNF)和白細(xì)胞介素??6(IL??6)的水平有關(guān)[1，11，13，18]。?テぶ世喙檀跡呵康乃閃?最大劑量40mg/d有效，可能與降低細(xì)胞激素水平有關(guān)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇也有暫時(shí)的效果[2，3]。
?? 柳氮磺吡啶：用此藥治療有效，包括對(duì)脊柱關(guān)節(jié)炎和髂部損傷也有效果，對(duì)HIV相關(guān)性反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎效果良好[2，3]。
?? 免疫抑制劑：甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治療此病有一定的效果。?ヒ桓黽蚨痰謀ǖ撈岬潔?啉酮對(duì)5例急性生殖泌尿道炎癥后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎有效[3]。9預(yù)后??Reiter綜合征的反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎短者數(shù)月癥狀可自行緩解;關(guān)節(jié)炎、脊柱炎反復(fù)發(fā)作，病程可長(zhǎng)達(dá)10余年，少數(shù)病人可發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直?？刹l(fā)主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全，心臟傳導(dǎo)阻滯和IgA腎病等;鏈球菌感染后關(guān)節(jié)炎常不發(fā)生關(guān)節(jié)破壞，反復(fù)感染可引起關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作;但抗生素治療有效，多數(shù)病例扁桃體切除可治愈[1，3]。