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生長激素缺乏癥

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就診指南

• 相關(guān)癥狀： 生長激素缺乏癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？ 特發(fā)性生長激素缺乏癥患兒出生時(shí)身長、體重往往正常，數(shù)月后才開始生長發(fā)育延緩，但常不被發(fā)覺，多在2～3歲后和同齡兒童的差別愈見顯著，但生長并不完全停止，只是生長速度極為緩慢，一般每年不超過4～5cm。成年后身高一般不超過130cm。骨齡幼稚，骨骺久不融合，牙成熟遲緩。體態(tài)一般尚勻稱，成年后多仍保持童年體型和外貌，皮膚較細(xì)膩而干燥，有皺紋，皮下脂肪可略豐滿。 患者至青春期，性器官不發(fā)育，第二性征缺如。男性生殖器小，與幼兒相似，睪丸細(xì)小，多伴有隱睪癥，無胡須;女性表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，乳房不發(fā)育。單一生長激素缺乏者可出現(xiàn)性器官發(fā)育與第二性征，但往往明顯延遲。部分病人尚有TSH和(或)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏的表現(xiàn)，但多數(shù)僅在內(nèi)分泌激素檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。 智力發(fā)育一般正常，學(xué)習(xí)成績與同年齡者無差別，但年長后常因身材矮小而抑郁寡歡，不合群，有自卑感。 在診斷生長激素缺乏癥之前，對(duì)疑似病人應(yīng)先確定其是否是侏儒，一般1歲以內(nèi)不容易發(fā)現(xiàn)，除非病情嚴(yán)重，1歲以內(nèi)的生長障礙不特別明顯，嚴(yán)重者在6個(gè)月后出現(xiàn);患者需量出身高，然后與正常值相比，低于正常值的30%，即可確定;也可通過計(jì)算，公式為(1～12歲時(shí))：80+年齡(歲)×5低于數(shù)值的30%即可確定，低于20%應(yīng)加強(qiáng)觀察。尤其是體內(nèi)GH尚有少量分泌者，患兒的身長指標(biāo)雖矮，但離診斷所需的標(biāo)的30%仍有距離。 診斷生長激素缺乏癥除依靠臨床表現(xiàn)外，主要依靠GH缺乏的確定，以排除其他原因引起的侏儒。引起生長發(fā)育障礙的原因很多，其臨床表現(xiàn)有些與垂體性侏儒有很大差別，有些則是完全一樣。
• 發(fā)病部位： 全身
• 相關(guān)疾?。?/span> 生長激素缺乏癥可以并發(fā)哪些疾?。? 繼發(fā)性生長激素缺乏癥除上述表現(xiàn)外，可伴有原發(fā)病的各種癥狀。由下丘腦-垂體部位腫瘤引起者，可出現(xiàn)視力減退，視野缺損，后期可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，以及嗜睡、抽搐等。
• 多發(fā)檢查： 生長激素缺乏癥應(yīng)該做哪些檢查？ GH缺乏的確定。雖然微量測(cè)定技術(shù)已更新，由原來的放射免疫分析，改為現(xiàn)在的免疫放射分析，敏感性提高多個(gè)數(shù)量級(jí)，仍不能區(qū)分出血中正常的下限與垂體GH缺乏性侏儒癥的GH水平，這可能與正常人血中GH的基礎(chǔ)值很低有關(guān)。因而要確定GH水平的高低，需要在特定情況下檢查，并以多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)合判斷。常用的試驗(yàn)有： 1.入睡30～60min后抽血，在生理的GH高峰時(shí)檢測(cè)GH的濃度。 2.收集夜間9時(shí)到次晨7時(shí)的尿液，測(cè)定尿中排出的GH，也有一定的參考價(jià)值，并有可能區(qū)分出正常的下限;其實(shí)踐尚有限，需進(jìn)一步觀察總結(jié)。 3.精氨酸刺激試驗(yàn) 靜脈注射精氨酸，其方法是禁食一夜后，以0.5g/kg，最大20g，于30min內(nèi)滴注，試驗(yàn)前及試驗(yàn)后15，30，90，120min抽血測(cè)GH的濃度。正常人受此刺激，在30～90min內(nèi)出現(xiàn)GH分泌的增加峰。垂體GH缺乏性侏儒癥時(shí)無GH釋放高峰或高峰低平。 4.左旋多巴刺激試驗(yàn) 左旋多巴口服，體重15kg時(shí)服125mg，體重在15～35kg之間服250mg，體重大于35kg服500mg，服藥前后抽血，其臨床意義同精氨酸刺激試驗(yàn)。副反應(yīng)主要是惡心等胃腸道不適。 5.可樂定刺激試驗(yàn) 可樂定口服，0.10～0.15mg/m2，抽血及其臨床意義與精氨酸刺激試驗(yàn)類似。注意少數(shù)病人可出現(xiàn)低血壓與嗜睡。 6.胰島素低血糖試驗(yàn) 低血糖是人體嚴(yán)重的應(yīng)激情況，此時(shí)體內(nèi)GH會(huì)大量釋放。此試驗(yàn)有一定危險(xiǎn)性與不適。一般用人胰島素0.075～0.1U/kg，溶于生理鹽水中，于2min內(nèi)注射完，要求在此后20～40min內(nèi)血糖低于2.5mmol/L(45mg/dl)或?yàn)樵瓉淼?0%。低血糖峰后GH一般即出現(xiàn)增加峰，同時(shí)皮質(zhì)醇也升高。為防止低血糖昏迷與抽搐，應(yīng)開放靜脈滴注鹽水，備好葡萄糖注射液。 以上試驗(yàn)均有假陽性與假陰性，但以胰島素低血糖試驗(yàn)時(shí)最少。臨床上多以其他3個(gè)試驗(yàn)結(jié)合作出判斷，如結(jié)果仍模棱兩可，再加用低血糖刺激試驗(yàn)。其他還有胰升糖素、加壓素等試驗(yàn)，臨床上應(yīng)用較少。 包括下丘腦和垂體的CT或MRI檢查，以及骨齡測(cè)定。CT或MRI主要用于發(fā)現(xiàn)和排除下丘腦和垂體部位的器質(zhì)性病變。骨齡檢查對(duì)明確病情、幫助診斷、指導(dǎo)治療，均有很大幫助，一般12歲以內(nèi)拍腕骨，12～14歲拍肘關(guān)節(jié)，14～16歲拍肩關(guān)節(jié)，16～18歲拍膝關(guān)節(jié);由于垂體性侏儒的骨齡多延遲，攝X片部位可適當(dāng)選拍晚1個(gè)年齡段。
• 治療方法： 生長激素缺乏癥治療前的注意事項(xiàng) (一)治療 垂體性侏儒癥是生長激素缺乏性疾病，其病因如果是創(chuàng)傷恢復(fù)后、較小腫瘤的手術(shù)切除后，還有望能恢復(fù)生長激素的正常分泌。 1.絕大部分病人自身的生長激素分泌不能恢復(fù)，需外源性生長激素替代，方能達(dá)到恢復(fù)正常身高。所幸生長激素不是人體生存所必需的激素。治療達(dá)成人高度后，生長激素缺乏并不需要再繼續(xù)替代。 由于生長激素的物種特異性，動(dòng)物的生長激素不能為人體利用，只能用人的生長激素。20世紀(jì)80年代以前使用的，多是從丙酮粉干燥的人垂體中提取的生長激素，使用后10～15年，可能會(huì)引起神經(jīng)病變，主要為亞急性海綿狀腦病變(Creutzfeldt-Jacob病)，1985年以后被禁止使用。現(xiàn)代分子生物學(xué)飛速發(fā)展，在從人尸體的垂體提取的生長激素被禁用之前，已用基因工程將人的生長激素基因轉(zhuǎn)入大腸埃希桿菌的質(zhì)粒中，生產(chǎn)出人的生長激素，20世紀(jì)80年代初已得到臨床應(yīng)用并制成商品供應(yīng)市場(chǎng)。 人生長激素的使用方法與使用時(shí)機(jī)多主張?jiān)谏L活躍時(shí)，骨齡超過10歲以后治療的反應(yīng)較差，需要使用的劑量較大，但只要長骨骨骺未閉合，注射生長激素都有效;生長激素的效果，雖隨骨齡增大而較差，但臨床與動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果表明，其療效與劑量在一定程度上呈正相關(guān)。 推薦劑量為0.1U/kg(或2.5mg/m2)，每周3次肌內(nèi)注射或皮下注射。起始時(shí)骨齡增加，注射次數(shù)可增加到每周5次，劑量不變，或增加劑量。 療效：用上述劑量治療后，血中的生長激素水平可達(dá)40ng/ml，血中的生長激素相應(yīng)上升。應(yīng)用1年內(nèi)，生長速度明顯增加，生長呈追趕曲線型。一般第1年增長10～15cm，以后每年的生長速度遞減，部分病人可以無效。因而有人建議2年內(nèi)持續(xù)用藥，以達(dá)到生長激素治療的最佳效果，追上生長身高，2年后，如生長勢(shì)頭良好，繼續(xù)原治療;如明顯減慢，可考慮用間歇療法：用半個(gè)月到1個(gè)月停2～3個(gè)月，以維持生長激素有一定的血中濃度并恢復(fù)生長激素受體的敏感性，保持正常的生長勢(shì)頭，同時(shí)加用一些其他藥物，治療至生長停止。 影響療效的因素：抗體形成，一部分病人的抗體滴度較高，但停藥2～3個(gè)月后滴度下降，再用生長激素替代治療時(shí)療效恢復(fù)，但抗體滴度可再上升;這種病人須間歇治療，治療期一般為2～4周;營養(yǎng)不良時(shí)，用生長激素后，對(duì)營養(yǎng)的要求增加，并需保持平衡;用糖皮質(zhì)激素的病人有垂體性侏儒時(shí)，禁用糖皮質(zhì)激素，即使有生長激素抗體，也不主張用，因?yàn)橹委熡玫奶瞧べ|(zhì)激素遠(yuǎn)超出生理需要量。 20世紀(jì)80年代中后期，隨著用基因工程合成，GHRH已被使用于特發(fā)性垂體性侏儒癥。事實(shí)證明，大多數(shù)特發(fā)性垂體性侏儒癥均反應(yīng)良好。一般是在生長激素替代前用GHRH治療。用法有多種，有用GHRH1～40 10～20μg或GHRH1～29 8～10μg，于夜間每3h注射1次，效果良好;有用2次/d的，效果較前者差;還有用持續(xù)性脈沖泵治療的，所用劑量小，效果良好。只是經(jīng)驗(yàn)尚不多，治療掌握上也有一定難度。 人工合成的IGF-Ⅰ，即使用于Laron侏儒，療效也不如人們的期望，不如用GH替代治療療效。 2.除了上述替代治療外，用一些配合治療是必要的，如充足的營養(yǎng)、足夠的睡眠與運(yùn)動(dòng)。一些藥物不僅與生長激素有協(xié)同作用，自身還能促進(jìn)生長，只是單獨(dú)用時(shí)其副反應(yīng)及療效不理想而已。 (1)雄激素：可促進(jìn)生長激素的分泌，加速蛋白質(zhì)合成，與青春期的快速增長有關(guān)，但治療2～3年后，此作用減弱，且可促進(jìn)骨骺愈合，最終身高仍矮。使用時(shí)間要適當(dāng)把握，過早、過遲時(shí)效果均不好?，F(xiàn)在雄激素制劑較多，一般是選擇那些促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用強(qiáng)，而雄激素作用較弱的制劑，使用時(shí)應(yīng)注意用法與用量，并檢查肝功能。 (2)甲狀腺素：甲狀腺素有促進(jìn)細(xì)胞代謝與增長的作用，但它可促進(jìn)機(jī)體成熟，促使骨骺過早愈合，最終影響身高。由于生長激素的作用要在甲狀腺功能正常時(shí)才能發(fā)揮最大作用，所以用生長激素替代治療時(shí)可加用小劑量的甲狀腺素。 (3)人絨毛膜促性腺激素：主要用于經(jīng)過上述治療已不再長高者，以促進(jìn)青春期發(fā)育。 (4)其他：一些微量元素如鋅，以及中醫(yī)中藥。 (二)預(yù)后 1.若該病不能及時(shí)診斷和治療，將會(huì)導(dǎo)致成年后身材顯著矮小、心血管疾病發(fā)生率升高，而且有相當(dāng)多病例伴有性腺發(fā)育不良、中樞性甲狀腺功能低下、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏癥。因此，不能得到醫(yī)治的生長激素缺乏性侏儒癥(GHD)將會(huì)嚴(yán)重地影響今后的工作、學(xué)習(xí)、婚姻、心理和生活質(zhì)量等，如能得到早期治療，可以將身高達(dá)到正常人高度范圍內(nèi)。另外，對(duì)維持肌肉活力、改善心臟功能、延緩衰老、防治骨質(zhì)疏松、治療肥胖等也起著重要作用。 2.下丘腦-垂體部位腫瘤引起者，可出現(xiàn)視力減退，視野缺損，后期可出現(xiàn)顱內(nèi)壓力增高的表現(xiàn)，以及嗜唾、抽搐。
• 相關(guān)手術(shù)： 生長激素缺乏癥容易與哪些疾病混淆？ 1.非內(nèi)分泌因素引起的矮小癥 (1)體質(zhì)性矮小癥：不是疾病，有陽性家族史，出生時(shí)身高、體重正常，兒童期生長一直遲緩，青春發(fā)育延遲，青春發(fā)育期生長加速，一部分人不明顯，成人后身高正?；?yàn)檎５牡拖?。生長遲緩期內(nèi)，患兒無垂體性侏儒的面部表現(xiàn)，體型正常，骨齡正常或稍延遲，其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也正常。 (2)基因遺傳性侏儒癥：與家族、種族有關(guān)，無內(nèi)分泌功能紊亂，骨齡正常。 (3)胎兒期發(fā)育不良：低體重兒、早產(chǎn)兒于出生后，一部分病人一直以低百分位數(shù)生長，成人后仍很矮?；純好娌靠捎杏字伞⒛槇A，甚至也有細(xì)皺紋，體型正常、骨齡正?；蛏匝舆t，內(nèi)分泌功能正常。 各種嚴(yán)重的全身或器官慢性病，都可引起兒童及少年生長障礙。比較嚴(yán)重的有營養(yǎng)不良、吸收不良、慢性肝病、先天性心臟病、慢性腎臟病變、慢性肺病。在對(duì)侏儒癥行內(nèi)分泌檢查前，有關(guān)這些方面的問題就應(yīng)注意或檢查到。 (4)各種矮小綜合征：為先天或遺傳性疾病，如Turner綜合征、Noonan綜合征(假Turner綜合征)、Prader-Willi-Lalhert綜合征、Laurence-Moon-Biedle綜合征，以及常染色體異常引起的各種病癥，均可在兒童期乃至成人表現(xiàn)為身材矮小;除矮小外，尚有各自獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，較容易與生長激素缺乏癥相鑒別。 (5)骨與軟骨發(fā)育不全：患兒多有肢體畸形，容易區(qū)別。 2.其他內(nèi)分泌因素引起的矮小癥 (1)Laron侏儒：血中GH增多，但肝臟受體或受體后有缺陷，產(chǎn)生胰島素樣生長因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)減少;后者是出生后促進(jìn)生長的主要生長介素。該癥為常染色體隱性遺傳，其臨床表現(xiàn)與生長激素缺乏癥一致，診斷要依靠患兒表現(xiàn)的血中GH升高才能作出判斷;測(cè)定血中IGF-Ⅰ缺乏或明顯減少，再加GH升高，則可以確診。 (2)俾格米(Pygmies)侏儒：見于中非、中南亞及大西洋一帶俾格米族人群中，為常染色體隱性遺傳。血清中GH正常或增高，但I(xiàn)GF-Ⅰ減少，IGF-Ⅱ正常，外源性GH不能改善生長。 (3)分子結(jié)構(gòu)異常的GH分泌：罕見，血中有免疫活性的GH濃度升高，但其生物活性降低或缺乏。 (4)甲狀腺功能減退癥：在兒童表現(xiàn)為克汀病，智力發(fā)育障礙，體型異常。但有一部分患兒表現(xiàn)不典型，以生長發(fā)育障礙明顯，其他癥狀較輕，應(yīng)引起注意。 (5)糖皮質(zhì)激素過多癥：包括庫欣病、腎上腺腫瘤分泌過多的皮質(zhì)醇，以及長期用糖皮質(zhì)激素治療。原因是多方面的，主要可能是大量的糖皮質(zhì)激素抑制了GH分泌，抑制生長介素對(duì)軟骨生長的刺激作用，并造成負(fù)氮平衡，使蛋白質(zhì)合成障礙及骨質(zhì)脫鈣，這樣骨基質(zhì)形成遲緩，鈣鹽不能沉積，生長便被抑制。 (6)糖尿?。河啄昶谔悄虿】刂撇缓茫徊糠只純荷L發(fā)育障礙，原因可能是這部分患兒的內(nèi)生糖皮質(zhì)激素過多，加上胰島素不足，其蛋白質(zhì)合成等受到嚴(yán)重影響。有效地治療糖尿病可使生長恢復(fù)。若患兒有糖尿病、矮小癥與肝脾腫大，則稱為Mauric綜合征。 (7)尿崩癥：未控制好的患兒因攝食減少及內(nèi)環(huán)境和代謝紊亂，出現(xiàn)生長障礙。糾正后，大多數(shù)能恢復(fù)生長。
• 是否傳染： 否
• 預(yù)防： 生長激素缺乏癥應(yīng)該如何預(yù)防？ 1.GH缺乏癥有明顯的家族遺傳特點(diǎn)，可以做染色體檢查。 2.定期做好圍產(chǎn)期保健，避免圍生期病變史如：難產(chǎn)、宮內(nèi)窒息等，以免造成腦部受損。

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